lncRNA在非小細(xì)胞肺癌中的研究

陳曉嬈 楊志雄 蘇文媚

摘要： 肺癌是全球最常見的惡性腫瘤之一，發(fā)病率和死亡率均位居第一。長(zhǎng)鏈非編碼RNA（lncRNA）是一種至少長(zhǎng)200 nt且沒有蛋白質(zhì)編碼作用的RNA，可以發(fā)揮多種生物學(xué)功能。研究表明，多種lncRNA能夠促進(jìn)或抑制非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的發(fā)生和進(jìn)展，并且能影響其療效如放療、化療及靶向治療，lncRNA在NSCLC中的作用機(jī)制有助于NSCLC的惡性程度診斷、療效預(yù)測(cè)及預(yù)后，并且有望成為新的腫瘤標(biāo)志物。本文現(xiàn)就lncRNA在NSCLC中的作用及其對(duì)NSCLC治療的影響及治療靶點(diǎn)的意義進(jìn)行總結(jié)。

關(guān)鍵詞：長(zhǎng)鏈非編碼RNA;非小細(xì)胞肺癌;耐藥;放射敏感性

Abstract：Lung cancer is one of the most common malignant tumors in the world， with morbidity and mortality ranking first. Long-chain non-coding RNA （lncRNA） is an RNA that is at least 200 nt long and has no protein-coding effect， and can perform various biological functions. Studies have shown that a variety of lncRNA can promote or inhibit the occurrence and progression of non-small cell lung cancer （NSCLC）， and can affect its efficacy such as radiotherapy， chemotherapy and targeted therapy. The mechanism of lncRNA in NSCLC contributes to the malignant degree of NSCLC Diagnosis， efficacy prediction and prognosis， and is expected to become a new tumor marker. This article summarizes the role of lncRNA in NSCLC for now， its impact on NSCLC treatment， and the significance of therapeutic targets.

Key words：Long-chain noncoding RNA;Non-small cell lung cancer;Drug resistance;Radiosensitivity

肺癌（lung cancer）是世界上發(fā)病率及死亡率最高的惡性腫瘤[1]，且我國(guó)肺癌的發(fā)病和死亡也居惡性腫瘤首位[2]。約80%的肺癌是非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC），包括腺癌（adenocarcinoma，AD）和鱗狀細(xì)胞癌（squamous cell carcinoma，SCC）是與癌癥相關(guān)死亡的主要原因[3]。盡管NSCLC的化療及分子靶向治療取得了進(jìn)展，但由于治療方法有限及腫瘤轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)，NSCLC的5年生存率仍低于20%[4]。近年來有研究表明，lncRNAs能影響NSCLC治療的療效，部分lncRNAs能調(diào)節(jié)藥物的耐藥性及放療敏感性，因此lncRNAs可能為肺癌的預(yù)后和療效提供了一個(gè)潛在的治療靶點(diǎn)。

1 lncRNA

長(zhǎng)鏈非編碼RNA（long non-coding RNA，lncRNA）是一種新型的非編碼RNA（lncRNA），具有200多個(gè)核苷酸，沒有或僅有少量的蛋白質(zhì)編碼潛力，lncRNA的失調(diào)可能是導(dǎo)致腫瘤產(chǎn)生的關(guān)鍵點(diǎn)之一，其是腫瘤抑制因子或癌基因表達(dá)的調(diào)節(jié)因子，與一系列生物學(xué)活動(dòng)有關(guān)，包括編碼蛋白質(zhì)基因上游啟動(dòng)子區(qū)、干擾下游基因的表達(dá)、介導(dǎo)染色質(zhì)重構(gòu)及組蛋白修飾、與轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合、與特定蛋白質(zhì)結(jié)合及作為小分子RNA的前體分子等[5]。lncRNAs 形成后可直接以 RNA 的形式在表觀遺傳學(xué)、轉(zhuǎn)錄及轉(zhuǎn)錄后等多種層面調(diào)控基因的表達(dá)[6]。lncRNA是一種能調(diào)節(jié)腫瘤進(jìn)展的RNA[7]。目前已發(fā)現(xiàn)多種lncRNA與NSCLC存在密切關(guān)系，lncRNAs可能為肺癌的診斷及治療提供了一個(gè)潛在的方法。

2 lncRNA與NSCLC的關(guān)系

2.1 lncRNA對(duì)NSCLC的促進(jìn)作用? lncRNA HOXA-AS2（HOXA-AS2）參與人類惡性腫瘤的許多關(guān)鍵過程。Li Y 等[8]和Zheng FX等[9]研究發(fā)現(xiàn)，與鄰近組織中的表達(dá)水平比較，NSCLC標(biāo)本中HOXA-AS2表達(dá)更高，HOXA-AS2敲除可抑制NSCLC細(xì)胞的侵襲和遷移，HOXA-AS2的過表達(dá)獲得相反的結(jié)果。此外，IGF2的mRNA和蛋白質(zhì)表達(dá)通過HOXA-AS2敲低被下調(diào)，NSCLC組織中IGF2的表達(dá)與HOXA-AS2的表達(dá)呈正相關(guān)，說明HOXA-AS2可以通過上調(diào)IGF2來增強(qiáng)NSCLC細(xì)胞的遷移和侵襲能力[9]。另有研究顯示[8]，HOXA-AS2的高表達(dá)與腫瘤體積較大、TNM分期晚期及患者已有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移有關(guān)，HOXA-AS2呈高表達(dá)的患者其OS，DFS和RFS的存活率均降低。此外，LncRNA MAFG-AS1過表達(dá)促進(jìn)了并增強(qiáng)了NSCLC的上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）[10]。因此，促進(jìn)性的lncRNA可能為NSCLC的預(yù)后提供可預(yù)測(cè)的 靶點(diǎn)。

2.2 lncRNA對(duì)NSCLC的抑制作用? 近年來研究發(fā)現(xiàn)lncRNAs對(duì)NSCLC起抑制作用。Zhao M等[11]發(fā)現(xiàn)lncRNA GMDS-AS1在肺腺癌（lung adenocarcinoma，LUAD）組織和細(xì)胞中的表達(dá)明顯降低。GMDS-AS1上調(diào)可顯著抑制LUAD細(xì)胞的增殖并促進(jìn)細(xì)胞凋亡，說明GMDS-AS1作為腫瘤抑制基因影響LUAD的發(fā)生。另外，Wang Z等[12]發(fā)現(xiàn)與癌旁組織相比，lncRNA00261（LINC00261）在NSCLC標(biāo)本表達(dá)明顯下調(diào)，不僅與非小細(xì)胞肺癌患者的無病生存率更好相關(guān)，而且能抑制NSCLC細(xì)胞在體內(nèi)的生長(zhǎng)，這些數(shù)據(jù)表明LINC00261在NSCLC中起腫瘤抑制作用。除此之外，有研究發(fā)現(xiàn)[13]，lincRNAMIR22HG是一種潛在調(diào)節(jié)肺腺癌的腫瘤抑制因子，能抑制肺腺癌細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲。由此可見，抑制性的lncRNAs可能為肺癌的治療提供了一個(gè)潛在的方法，但應(yīng)用于臨床仍需要進(jìn)一步研究。

3 lncRNA與藥物耐藥性

3.1 lncRNA與順鉑耐藥? 鉑類藥物聯(lián)合化療是晚期非小細(xì)胞肺癌術(shù)后的標(biāo)準(zhǔn)輔助治療策略，但順鉑耐藥是化療失敗的主要原因。因此，研究非小細(xì)胞肺癌順鉑耐藥的分子機(jī)制對(duì)改善患者預(yù)后具有重要意義。Cai Y等[14]發(fā)現(xiàn)NSCLC耐藥細(xì)胞及耐藥組織中l(wèi)ncRNA NNT-AS1的表達(dá)高于親本細(xì)胞及癌旁組織，干擾lncRNA NNT-AS1的表達(dá)可增加耐藥細(xì)胞中DDP的IC50值，并且可以抑制耐藥細(xì)胞的增殖，促進(jìn)其凋亡和細(xì)胞周期阻滯，說明LncRNA NNT-AS1能促進(jìn)NSCLC細(xì)胞的順鉑耐藥性。另外，Lin S等[15]發(fā)現(xiàn)LncRNA-HOXA-AS3通過與NSCLC細(xì)胞中的HOXA3相互作用而產(chǎn)生順鉑耐藥;Zhao X等[16]發(fā)現(xiàn)LncRNA-HOXA11-AS通過調(diào)節(jié)miR-454-3p/Stat3促進(jìn)人LUAD細(xì)胞對(duì)順鉑的耐藥性。近年來，已有研究證明LncRNAs與順鉑耐藥的關(guān)系，但確切的機(jī)制尚未明確。因此，lncRNAs為開發(fā)NSCLC化療靶點(diǎn)的潛在預(yù)測(cè)因子提供了機(jī)會(huì)。

3.2 lncRNA與EGFR TKI耐藥? EGFR-TKIs（吉非替尼、厄洛替尼、?？颂婺幔┑陌l(fā)展是目前治療含有EGFR激活突變的非小細(xì)胞肺癌的希望;但抗EGFR藥物的耐藥性仍然大大限制了抗EGFR藥物的有效性。NSCLC EGFR-TKIs耐藥中l(wèi)ncRNAs的表達(dá)模式和潛在的功能也仍然是未知的。Ma G等[17]發(fā)現(xiàn)在耐吉非替尼的NSCLC組織和細(xì)胞中，lncRNA 00460（LINC00460）的表達(dá)增高，并且與晚期腫瘤分期和臨床不良預(yù)后密切相關(guān)。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明LINC00460促進(jìn)了吉非替尼的化療耐藥性、促進(jìn)NSCLC的侵襲和的腫瘤生長(zhǎng)，說明LINC0046可促進(jìn)非小細(xì)胞肺癌吉非替尼耐藥。Wang Z等[18]發(fā)現(xiàn)在獲得性吉非替尼耐藥的肺腺癌患者和肺腺癌細(xì)胞株中SNHG5表達(dá)顯著下調(diào)，體內(nèi)、體外實(shí)驗(yàn)中SNHG5高表達(dá)可使細(xì)胞吉非替尼治療敏感，說明SNHG5可能是獲得性吉非替尼耐藥的預(yù)測(cè)生物標(biāo)志物。近期有研究表明，lncRNAs可能通過外泌體轉(zhuǎn)移方式影響療效[19]。Lei Y等[20]發(fā)現(xiàn)lncRNAH19在吉非替尼耐藥細(xì)胞中的表達(dá)增加，而細(xì)胞外lncRNAH19通過包裝到外泌體中，促進(jìn)了NSCLC細(xì)胞對(duì)吉非替尼的耐藥性。lncRNAH19的上調(diào)通過摻入外泌體促進(jìn)了NSCLC細(xì)胞的吉非替尼耐藥性。因此，外泌體中的lncRNAH19可能成為NSCLC患者的有希望的治療靶標(biāo)。目前，已發(fā)現(xiàn)部分lncRNAs與NSCLC EGFR-TKIs耐藥存在關(guān)聯(lián)，因此，lncRNAs為開發(fā)NSCLC靶向治療療效潛在預(yù)測(cè)因子提供了機(jī)會(huì)。

4 lncRNA與放療敏感性

高能放療和胸部放療是目前晚期NSCLC患者非手術(shù)治療的主要手段。然而，由于NSCLC的獲得性耐藥，放療的療效有限。因此，尋找新的治療靶點(diǎn)來降低NSCLC患者的放療抗性有助于改善患者的預(yù)后。目前已有研究表明，lncRNAs可以調(diào)節(jié)NSCLC的放射敏感性。

4.1 lncRNA 增加NSCLC放療敏感性? Wu D等[21]研究發(fā)現(xiàn)在NSCLC組織中l(wèi)ncRNAPVT1的表達(dá)與NSCLC患者的不良預(yù)后相關(guān)，經(jīng)射線照射后，NSCLC細(xì)胞中PVT1和miR-195的表達(dá)呈負(fù)相關(guān)，PVT1敲低或miR-195過表達(dá)可通過抑制增殖和誘導(dǎo)凋亡增強(qiáng)NSCLC在體外的放射敏感性，因此得出lncRNAPVT1基因敲除通過抑制miR-195增強(qiáng)NSCLC細(xì)胞的放射敏感性。另外，Chen L等[22]發(fā)現(xiàn)lncRNA GAS5對(duì)NSCLC具有放射增敏作用;LINC00483被證實(shí)能增強(qiáng)了肺腺癌的放療敏感性[23]。

4.2 lncRNA 增強(qiáng)NSCLC的放射抵抗性? 有研究表明部分lncRNAs可以增強(qiáng)NSCLC的放射抵抗性。Liu AM等[24]發(fā)現(xiàn)在對(duì)放射抵抗的NSCLC患者獲得的組織中l(wèi)ncRNAFAM201A明顯上調(diào)。研究顯示，非小細(xì)胞肺癌中FAM201A表達(dá)的增加與抗輻射性和低生存率密切相關(guān)。FAM201A的沉默在體內(nèi)外均能抑制非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞的增殖和凋亡，F(xiàn)AM201A基因敲除后放射敏感性增強(qiáng)。因此，lncRNAFAM201A表達(dá)能增強(qiáng)NSCLC中的放射抵抗。另外，lncRNA SBF2-AS1[25]均被證實(shí)能促進(jìn)NSCLC增殖，遷移和侵襲，同時(shí)增強(qiáng)放療抵抗。

目前l(fā)ncRNAs調(diào)節(jié)NSCLC放射敏感性的方向尚未完全明確，仍需進(jìn)一步研究探索從而更好的應(yīng)用于臨床，但是lncRNAs可能作為增加NSCLC患者放射治療敏感性的潛在治療靶點(diǎn)。

5總結(jié)

lncRNAs在NSCLC癌組織中的異常表達(dá)與肺癌的發(fā)生發(fā)展有密切關(guān)系，不僅可以作為癌基因或抑癌基因來影響NSCLC的發(fā)生發(fā)展，通過多種機(jī)制調(diào)控肺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)發(fā)育、侵襲和遷移，而且還能影響NSCLC治療藥物的耐藥及放療敏感性等。目前l(fā)ncRNAs參與的分子信號(hào)機(jī)制闡釋得尚不充分，相信隨著研究的不斷深入、新技術(shù)的產(chǎn)生、數(shù)據(jù)庫(kù)的完備以及l(fā)ncRNAs在腫瘤中作用機(jī)制研究的不斷深入，lncRNA為NSCLC的診斷及治療提供更有效的靶點(diǎn)及提供新思路、新方法。

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收稿日期：2020-02-26;修回日期：2020-03-11

編輯/肖婷婷