阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征患者血漿IL-10、VEGF水平變化及臨床意義

尚靜 懷德 殷敏 張希龍 程雷 徐敏 解成蘭

[摘要] 目的 探討阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（OSAHS）患者血漿白細(xì)胞介素-10（IL-10）、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）水平變化及臨床意義。 方法 選取2016年3月～2019年3月徐州醫(yī)科大學(xué)附屬淮安醫(yī)院（以下簡稱“我院”）收治的OSAHS患者219例，所有OSAHS患者均行多導(dǎo)睡眠診斷分析系統(tǒng)（PSG）監(jiān)測，根據(jù)每小時(shí)睡眠呼吸暫停次數(shù)（AHI）將其分為輕度OSAHS組（AHI：5～15次/h，n = 69）、中度OSAHS組（AHI：16～30次/h，n = 73）、重度OSAHS組（AHI：>30次/h，n = 77）。同期隨機(jī)選取在我院行健康體檢的志愿者60名為對(duì)照組。比較各組研究對(duì)象PSG監(jiān)測指標(biāo);比較各組研究對(duì)象血漿IL-10、VEGF水平;采用多元逐步回歸分析VEGF、IL-10與一般資料、PSG監(jiān)測指標(biāo)的相關(guān)性。 結(jié)果 OSAHS輕、中、重三組的AHI、氧飽和指數(shù)（ODI）、血氧飽和度（SaO2）≤90%占比均高于對(duì)照組，且呈依次升高趨勢(shì)（P < 0.05）;OSAHS輕、中、重三組的最低動(dòng)脈血氧飽和度（LSaO2）低于對(duì)照組，且呈依次下降趨勢(shì)（P < 0.05）。OSAHS輕、中、重三組的VEGF高于對(duì)照組，且呈依次升高趨勢(shì)（P < 0.05）;OSAHS輕、中、重三組的IL-10低于對(duì)照組，且呈依次下降趨勢(shì)（P < 0.05）。多元逐步回歸分析結(jié)果顯示，VEGF與LSaO2呈負(fù)相關(guān)（r = -0.386，P < 0.05），與Epworth嗜睡量表-評(píng)分呈正相關(guān)（r = 0.427，P < 0.01）;IL-10與LSaO2呈正相關(guān)（r = 0.461，P < 0.01），與年齡、AHI呈負(fù)相關(guān)（r = -0.402、-0.452，P < 0.01或P < 0.05）。結(jié)論 OSAHS患者中血漿IL-10、VEGF均呈現(xiàn)異常表達(dá)，可導(dǎo)致血管異常增生，炎性反應(yīng)激活，加快OSAHS患者的病情進(jìn)展。

[關(guān)鍵詞] 白細(xì)胞介素-10;血管內(nèi)皮生長因子;阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征;病情

[中圖分類號(hào)] R56? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-7210（2020）06（b）-0129-05

Changes of plasma IL-10 and VEGF levels in patients with obstructive sleep apnea hypopnea syndrome and their clinical significance

SHANG Jing1? ?HUAI De1? ?YING Min2? ?ZHANG Xilong3? ?CHENG Lei2? ?XU Min4? ?XIE Chenglan5

1.Department of Otolaryngology， Huai′an Hospital Affiliated to Xuzhou Medical University， Huai′an Second People′s Hospital， Jiangsu Province， Huai′an? ?223002， China; 2.Department of Otolaryngology， the First Affiliated Hospital of Nanjing Medical University， Jiangsu Province， Nanjing? ?210029， China; 3.Department of Respiratory and Critical Care Medicine， the First Affiliated Hospital of Nanjing Medical University， Jiangsu Province， Nanjing? ?210029， China; 4.Department of Imaging， Huai′an Second People′s Hospital， Huai′an Hospital Affiliated to Xuzhou Medical University， Jiangsu Province， Huai′an? ?223002， China; 5.Department of Anesthesiology， Huai′an Hospital Affiliated to Xuzhou Medical University， Huai′an Second People′s Hospital， Jiangsu Province， Huai′an? ?223002， China

[Abstract] Objective To investigate the changes and clinical significance of plasma interleukin-10 （IL-10） and vascular endothelial growth factor （VEGF） in patients with obstructive sleep apnea hypopnea syndrome （OSAHS）. Methods From March 2016 to March 2019， 219 patients with OSAHS admitted to Huai′an Hospital Affiliated to Xuzhou Medical University （hereinafter referred to as “our hospital”） were selected. All OSAHS patients were monitored by polysomnography diagnostic analysis system （PSG）. According to the number of sleep apnea per hour （AHI）， they were divided into light OSAHS group （AHI： 5-15 times/h， n = 69）， moderate OSAHS group （AHI： 16-30 times/h， n = 73）， severe OSAHS group （AHI： >30 times/h， n = 77）. During the same period， 60 volunteers who underwent physical examination in our hospital were randomly selected as the control group. PSG monitoring indexes of each group were compared， plasma IL-10 and VEGF levels in each group were compared， the correlation of VEGF and IL-10 with general data and PSG monitoring indicators were analyzed by multiple stepwise regression. Results The proportion of AHI， oxygen saturation index （ODI） and blood oxygen saturation （SaO2） ≤90% in the light， medium and heavy OSAHS groups were higher than those in the control group， and increased in turn （P < 0.05）. The lowest SaO2 （LSaO2） of the OSAHS light， medium and heavy groups were lower than those of the control group and showed a downward trend in turn （P < 0.05）. VEGF in the light， medium and heavy OSAHS groups were higher than those in the control group， and showed an ascending trend （P < 0.05）， IL-10 in light， medium and heavy OSAHS groups were lower than those in the control group and showed a decreasing trend （P < 0.05）. The results of multiple stepstep regression analysis showed that VEGF was negatively correlated with LSaO2 （r = -0.386， P < 0.05）， positive correlation with Epworth sleepiness scale - score （r = 0.427， P < 0.01）; IL-10 was positively correlated with LSaO2 （r = 0.461， P < 0.01）， it was negatively correlated with age and AHI （r = -0.402， -0.452， P < 0.05 or P < 0.01）. Conclusion Abnormal expression of plasma IL-10 and VEGF in OSAHS patients can lead to vascular dysplasia， inflammatory response activation， and accelerate the disease progression of OSAHS patients.

[Key words] Interleukin-10; Vascular endothelial growth factor; Obstructive sleep apnea hypopnea syndrome; Condition

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（OSAHS）是指人在睡眠狀態(tài)時(shí)全部或部分上氣道頻繁發(fā)生堵塞，口鼻氣流停止超過10 s以上的一類睡眠呼吸性疾病，通常發(fā)生在中年以上人群，臨床主要表現(xiàn)為頭暈乏力、嗜睡、呼吸暫停、頭痛、睡眠行為異常等癥狀[1-2]。該病癥可擾亂患者睡眠時(shí)的正常通氣狀態(tài)，既往研究證實(shí)OSAHS是心血管疾病的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素[3]。目前臨床有關(guān)OSAHS的具體發(fā)病機(jī)制尚不十分明確，其主要生理病理性改變?yōu)榈脱跹Y[4]。反復(fù)缺氧可以活化血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）基因的轉(zhuǎn)錄和增強(qiáng)VEGF mRNA的穩(wěn)定性，進(jìn)而促進(jìn)VEGF表達(dá)，促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞的分裂增生和增加血管通透性[5]。此外，缺氧還可引起機(jī)體免疫系統(tǒng)功能活性改變，激活體內(nèi)的炎性因子，使白細(xì)胞介素-10（IL-10）生成增多，最終引起呼吸肌張力減弱及收縮功能降低[6]。本研究通過探討血漿IL-10、VEGF水平與OSAHS患者病情的關(guān)系，以期為OSAHS相關(guān)心血管疾病的發(fā)生機(jī)制提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年3月～2019年3月徐州醫(yī)科大學(xué)附屬淮安醫(yī)院（以下簡稱“我院”）收治的OSAHS患者219例，本研究獲得我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征診治指南（2011年修訂版）》[7]中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn);②呼吸暫停定義為口鼻氣流均停止>10 s，低通氣定義為睡眠過程中呼吸氣流強(qiáng)度較基礎(chǔ)水平降低>50%同時(shí)伴有動(dòng)脈血氧飽和度（SaO2）下降>4%，每小時(shí)睡眠呼吸暫停次數(shù)（AHI）≥5次/h;③積極配合并完成各項(xiàng)指標(biāo)檢測者;④研究對(duì)象及家屬均知情同意并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往接受過懸雍垂顎咽成形術(shù)、口腔矯正器、呼吸機(jī)等治療者;②伴有惡性腫瘤、腦卒中、過敏性疾病、嚴(yán)重高脂血癥、糖尿病、血液系統(tǒng)疾病、肺部疾病、急慢性感染等;③伴有心肝腎等重要臟器功能不全者。所有OSAHS患者均行多導(dǎo)睡眠診斷分析系統(tǒng)（PSG）監(jiān)測，根據(jù)AHI將其分為輕度OSAHS組（AHI：5～15次/h，n = 69）、中度OSAHS組（AHI：16～30次/h，n = 73）、重度OSAHS組（AHI：> 30次/h，n = 77）。同期隨機(jī)選取我院60名健康體檢者為對(duì)照組。各組研究對(duì)象性別、年齡、體重指數(shù)（BMI）、冠心病史、高血壓病史比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），具有可比性。見表1。

1.2 方法

1.2.1 PSG監(jiān)測? 于患者入院第2天入睡前，健康體檢者于體檢當(dāng)日入睡前佩戴PSG監(jiān)測系統(tǒng)（美國Neurotronics公司生產(chǎn)），監(jiān)測前1 d禁服酒、茶、咖啡等興奮物以及各類鎮(zhèn)靜藥物，睡眠呼吸監(jiān)測時(shí)間持續(xù)一整晚且不少于7 h，記錄所有研究對(duì)象的AHI、最低動(dòng)脈血氧飽和度（LSaO2）、氧飽和指數(shù)（ODI）、SaO2≤90%占比例數(shù)。

1.2.2 血清指標(biāo)檢測? 于PSG監(jiān)測次日清晨，采集所有研究對(duì)象清晨空腹靜脈血4 mL，采用肝素鈉抗凝，經(jīng)2000 r/min離心15 min，離心半徑12 cm，分離上層血漿，置于-30℃冰箱中待檢。采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測VEGF、IL-10水平，嚴(yán)格遵守試劑盒（上海晶都生物技術(shù)有限公司，生產(chǎn)批號(hào)：20160122）說明書進(jìn)行。

1.3 觀察指標(biāo)

比較各組研究對(duì)象PSG監(jiān)測指標(biāo);比較各組研究對(duì)象血漿IL-10、VEGF水平;采用多元逐步回歸分析VEGF、IL-10與一般資料、PSG監(jiān)測指標(biāo)的相關(guān)性。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，多組獨(dú)立樣本的比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。采用多元逐步回歸分析VEGF、IL-10與一般資料、PSG監(jiān)測指標(biāo)的相關(guān)性，結(jié)果以回歸系數(shù)b表示。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組研究對(duì)象PSG監(jiān)測指標(biāo)比較

各組研究對(duì)象的AHI、LSaO2、ODI、SaO2≤90%占比整體比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）;OSAHS輕、中、重三組的AHI、ODI、SaO2≤90%占比均高于對(duì)照組，且呈依次升高趨勢(shì)（P < 0.05）; OSAHS輕、中、重三組的LSaO2低于對(duì)照組，且呈依次下降趨勢(shì)（P < 0.05）。見表2。

2.2 各組研究對(duì)象血漿IL-10、VEGF水平比較

各組研究對(duì)象IL-10、VEGF整體比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）;OSAHS輕、中、重三組的VEGF高于對(duì)照組，且呈依次升高趨勢(shì)（P < 0.05）;OSAHS輕、中、重三組的IL-10低于對(duì)照組，且呈依次下降趨勢(shì)（P < 0.05）。見表2。

2.3 VEGF、IL-10與一般資料、PSG監(jiān)測指標(biāo)的多元逐步回歸分析

將VEGF與年齡、BMI、ESS、AHI、LSaO2、ODI、SaO2 ≤90%占比進(jìn)行多元逐步回歸分析，得逐步回歸方程：Y1 = 1028.219-7.293X1+9.672X2（Y1：VEGF，X1：LSaO2，X2：ESS），R2=0.452（F = 26.938，P = 0.000）;由方程可知，VEGF與LSaO2呈負(fù)相關(guān)（r = -0.386，P = 0.013），與ESS評(píng)分呈正相關(guān)（r = 0.427，P = 0.006），而與年齡、BMI、AHI、ODI、SaO2≤90%無相關(guān)性（r = 0.186、0.168、0.119、0.042、0.134，P = 0.364、0.352、0.336、0.826、0.376）;將IL-10與年齡、BMI、ESS、AHI、LSaO2、ODI、SaO2≤90%占比進(jìn)行多元逐步回歸分析，得逐步回歸方程：Y2 = 0.652+0.264X1-0.159X3-0.108X4（Y2：IL-10，X3：年齡，X4：AHI），R2=0.673（F = 42.186，P = 0.000）;由方程可知，IL-10與LSaO2呈正相關(guān)（r = 0.461，P = 0.000），與年齡、AHI呈負(fù)相關(guān)（r = -0.402、-0.452，P = 0.012、0.000），而與BMI、ESS、ODI、SaO2≤90%無相關(guān)性（r = 0.158、0.096、0.158、0.154，P = 0.076、0.625、0.354、0.359）。

3 討論

據(jù)以往調(diào)查顯示，我國OSAHS的患病人數(shù)呈逐年上升趨勢(shì)，且該病多發(fā)于老年患者[8-11]。OSAHS作為一種具有潛在危害的疾病，可導(dǎo)致患者產(chǎn)生低氧血癥、刺激性氧化應(yīng)激、炎性反應(yīng)，引起脂肪代謝異常、內(nèi)皮功能損傷以及動(dòng)脈粥樣硬化，最終導(dǎo)致心血管疾病的發(fā)生[12-13]。因此，深刻認(rèn)識(shí)到該病的危險(xiǎn)性，并對(duì)其作出準(zhǔn)確的診斷，對(duì)于改善患者預(yù)后具有積極的臨床意義。PSG檢查被認(rèn)為是OSAHS診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，本研究中的PSG相關(guān)監(jiān)測指標(biāo)呈現(xiàn)規(guī)律性升高或下降，與OSAHS病情嚴(yán)重程度結(jié)果基本一致。但由于該監(jiān)測需要特殊的實(shí)驗(yàn)環(huán)境，且對(duì)頭部要粘貼電極，影響患者正常的睡眠。此外，PSG監(jiān)測設(shè)備較貴，很多基層醫(yī)院尚無此條件實(shí)施PSG監(jiān)測，給OSAHS的診斷帶來諸多不便[14-15]。所以本研究探討可以為臨床更為普遍使用的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。

既往研究顯示，炎癥介質(zhì)的大量釋放在OSAHS所致的一系列生理病理變化過程中發(fā)揮重要作用，是OSAHS引起各系統(tǒng)紊亂的主要原因之一[16]。現(xiàn)臨床的報(bào)道多集中于分析OSAHS與IL-6、IL-8等前炎性因子的關(guān)系，但有關(guān)OSAHS對(duì)IL-10等抗炎因子的影響尚不多見。本研究中OSAHS患者的IL-10水平明顯低于對(duì)照組，且隨著病情嚴(yán)重程度的增加，其水平呈下降趨勢(shì)?？梢奍L-10在OSAHS的病情進(jìn)展中發(fā)揮重要作用。OSAHS患者夜間反復(fù)的呼吸暫停引發(fā)低氧，造成的氧化應(yīng)激可引發(fā)機(jī)體系統(tǒng)性炎癥。IL-10主要由Th2輔助性細(xì)胞分泌，可通過抑制促炎因子IL-6、IL-8、腫瘤壞死因子-α的生成、抑制巨噬細(xì)胞的提呈抗原作用、抑制中性粒細(xì)胞聚集等來抑制機(jī)體炎性反應(yīng)[17-18]。相關(guān)細(xì)胞實(shí)驗(yàn)亦顯示[19]，低氧對(duì)IL-10的調(diào)控可能通過JAK/STAT3通路信號(hào)傳導(dǎo)。OSAHS患者中IL-10的缺失可使機(jī)體對(duì)病原體抵抗力增強(qiáng)，也導(dǎo)致免疫反應(yīng)的紊亂和多種免疫介導(dǎo)的疾病，加重機(jī)體組織損傷。

VEGF又稱血管通透因子，可促進(jìn)內(nèi)皮增殖分化、促進(jìn)新生血管產(chǎn)生以及提高微血管，進(jìn)而誘發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化，甚至引發(fā)斑塊的發(fā)生。其在正常人和動(dòng)物中一般表達(dá)水平較低，在病理情況下可出現(xiàn)過量表達(dá)，其合成及活性發(fā)揮受到多水平、多因素的調(diào)節(jié)，如癌基因、缺氧、細(xì)胞間質(zhì)成分等，其中缺氧是最主要的調(diào)控因素[20-22]。OSAHS是被公認(rèn)的一種與睡眠相關(guān)性的缺氧性疾病，當(dāng)OSAHS患者處于缺氧狀態(tài)時(shí)，細(xì)胞可合成缺氧誘導(dǎo)因子，該缺氧誘導(dǎo)因子可通過激活正常的缺氧感受基因，進(jìn)而使VEGF的表達(dá)上調(diào)。本研究中OSAHS患者的VEGF表達(dá)上調(diào)，且隨著病情嚴(yán)重程度的增加，水平呈升高趨勢(shì)?？梢奦EGF在OSAHS的病情進(jìn)展中發(fā)揮重要作用。OSAHS病情越重，缺氧程度越重。缺氧激活缺氧誘導(dǎo)因子，提高VEGF mRNA轉(zhuǎn)錄水平，促進(jìn)血管生成，引起血管內(nèi)皮功能紊亂，OSAHS長期慢性間歇低氧的存在有助于動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展，促進(jìn)心血管疾病的發(fā)生與進(jìn)展[23-25]。

本研究結(jié)果還顯示，VEGF與LSaO2呈負(fù)相關(guān)，與ESS評(píng)分呈正相關(guān);IL-10與LSaO2呈正相關(guān)，與年齡、AHI呈負(fù)相關(guān)?？梢姡瑱z測IL-10、VEGF有助于預(yù)測OSAHS的嚴(yán)重程度。

綜上所述，OSAHS患者中血漿IL-10、VEGF均呈現(xiàn)異常表達(dá)，可導(dǎo)致異常血管增生，炎性反應(yīng)激活，加快OSAHS患者的病情進(jìn)展。臨床可考慮通過監(jiān)測上述指標(biāo)對(duì)OSAHS患者進(jìn)行防治。

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（收稿日期：2019-06-12? 本文編輯：封? ?華）