凝血指標(biāo)及腫瘤標(biāo)志物與不同分期惡性腫瘤合并靜脈血栓栓塞癥的關(guān)系

何麗麗 曹?chē)?guó)磊 羅琴

[摘要] 目的 探討凝血指標(biāo)及部分腫瘤標(biāo)志物與不同分期惡性腫瘤合并靜脈血栓栓塞癥（VTE）之間的關(guān)系。方法 選取2013年5月～2017年1月新疆醫(yī)科大學(xué)第三臨床醫(yī)學(xué)院收治的惡性腫瘤合并VTE患者233例作為研究對(duì)象。依據(jù)惡性腫瘤TNM分期標(biāo)準(zhǔn)，將其分為Ⅰ組（17例）、Ⅱ組（17例）、Ⅲ組（54例）、Ⅳ組（145例）。比較四組D-二聚體（D-D）、凝血酶原時(shí)間（PT）、活化部分凝血酶原時(shí)間（APTT）、纖維蛋白原（Fbg）、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）及糖類(lèi)抗原19-9（CA19-9）、CA125、癌胚抗原（CEA）水平。 結(jié)果 Ⅲ組D-D值高于Ⅰ～Ⅱ組（P < 0.05）;Ⅳ組D-D值高于Ⅰ～Ⅲ組（P < 0.05）;四組PT、APTT、Fbg、INR水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。Ⅲ組CA19-9水平高于Ⅱ組（P < 0.05）;Ⅳ組CA19-9、CA125水平高于Ⅰ～Ⅲ組（P < 0.05）;Ⅲ～Ⅳ組CEA水平高于Ⅰ～Ⅱ組（P < 0.05）。 結(jié)論 分期較晚的患者更應(yīng)密切關(guān)注D-D及CA19-9、CA125、CEA水平，也可適當(dāng)提高檢測(cè)頻率，以監(jiān)測(cè)其血栓狀態(tài)。

[關(guān)鍵詞] 惡性腫瘤;靜脈血栓栓塞癥;D-二聚體;腫瘤標(biāo)志物

[中圖分類(lèi)號(hào)] R543.6? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-7210（2020）06（b）-0117-04

Relationship between coagulation parameters and tumor markers and venous thromboembolism in different stages of malignant tumors

HE Lili? ?CAO Guolei? ?LUO Qin▲

Department of Integrated Internal Medicine， the Third Clinical Medical College， Xinjiang Medical University， Xinjiang Uygur Autonomous Region， Urumqi? ?830011， China

[Abstract] Objective To explore the relationship between coagulation parameters and tumor markers and venous thromboembolism （VTE） in different stages of malignant tumors. Methods A total of 233 patients with malignant tumors complicated with VTE who admitted to the Third Clinical Medical College of Xinjiang Medical University from May 2013 to January 2017 were selected as research objects. According to the malignant tumor TNM staging criteria， they were divided into group Ⅰ （17 cases）， group Ⅱ （17 cases）， group Ⅲ （54 cases）， group Ⅳ （145 cases）. D-dimer （D-D）， prothrombin time （PT）， activated partial prothrombin time （APTT）， fibrinogen （Fbg）， international normalized ration （INR） and Glycan 19-9 （CA19-9）， CA125， Carcinoembryonic Antigen （CEA） were compared between four groups. Results D-D value in group Ⅲ was higher than that in groupⅠ-Ⅱ （P < 0.05）; D-D value in group Ⅳ was higher than that in group Ⅰ-Ⅲ （P < 0.05）; and there were no significant differences in PT， APTT， Fbg， INR levels between four groups （P > 0.05）. CA19-9 levels in group Ⅲ were higher than those in group Ⅱ （P < 0.05）; CA19-9， CA125 levels in group Ⅳ were higher than those in group Ⅰ-Ⅲ （P < 0.05）; CEA levels in group Ⅲ-Ⅳ were higher than those in group Ⅰ-Ⅱ （P < 0.05）. Conclusion Patients with late stage should pay more attention to D-D and CA19-9， CA125 and CEA levels， and the detection frequency can be appropriately increased to monitor their thrombus status.

[Key words] Malignant tumor; Venous thromboembolism; D-dimer; Tumor marker

靜脈血栓栓塞（VTE）包括深靜脈血栓形成（deep venous thrombosis，DVT）和肺栓塞（pulmonary embolism，PE），是惡性腫瘤患者的一種常見(jiàn)并發(fā)癥，是除惡性腫瘤本身以外導(dǎo)致癌癥患者死亡的第二位重要因素[1]。癌癥患者通常處于高凝狀態(tài)或血栓形成狀態(tài)，因?yàn)樗鼈兺ǔＴ谖枃[三要素（血流淤滯、內(nèi)皮受損或血管壁受損、高凝）的每個(gè)成分中都表現(xiàn)出異常，從而導(dǎo)致血栓形成。D-二聚體（D-D）作為最有效的VTE預(yù)測(cè)因子[2]，與惡性腫瘤患者血栓風(fēng)險(xiǎn)分層及VTE風(fēng)險(xiǎn)概率密切相關(guān)[3]。作為與腫瘤發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)的腫瘤標(biāo)志物，也有少數(shù)研究者發(fā)現(xiàn)腫瘤標(biāo)志物與VTE有密切關(guān)聯(lián)[4-6]。本研究通過(guò)對(duì)惡性腫瘤合并VTE患者的臨床信息進(jìn)行回顧性分析，比較不同分期患者凝血指標(biāo)如D-D、凝血酶原時(shí)間（PT）、活化部分凝血酶原時(shí)間（APTT）、纖維蛋白原（Fbg）、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR），腫瘤標(biāo)志物糖類(lèi)抗原（CA）19-9、CA125、癌胚抗原（CEA）的差異，探討其與不同分期惡性腫瘤合并VTE的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2013年5月～2017年1月新疆醫(yī)科大學(xué)第三臨床醫(yī)學(xué)院收治的惡性腫瘤合并VTE患者233例作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)組織學(xué)及細(xì)胞學(xué)檢驗(yàn)明確診斷為惡性腫瘤。（2）符合VTE診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]，①存在發(fā)生VTE的危險(xiǎn)因素;②有不明原因的呼吸困難、胸部疼痛、休克等臨床癥狀;③行D-D檢測(cè)并結(jié)合動(dòng)脈血?dú)夥治?、胸片、X線(xiàn)等相關(guān)檢查;④螺旋CT、肺動(dòng)脈造影、核素肺V/Q顯像等任一項(xiàng)為陽(yáng)性。排除標(biāo)準(zhǔn)：既往有血栓栓塞癥病史者。

惡性腫瘤TNM分期標(biāo)準(zhǔn)參照美國(guó)癌癥分期聯(lián)合委員會(huì)（AJCC）2007版指南[8]，將其分為Ⅰ組（17例）、Ⅱ組（17例）、Ⅲ組（54例）、Ⅳ組（145例）。四組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），具有可比性。見(jiàn)表1。

1.2 方法

凝血指標(biāo)檢測(cè)方法：采取受試者外周靜脈血2 mL，枸櫞酸鈉抗凝并離心，分離血清后使用全自動(dòng)血凝分析儀（美國(guó)貝克曼庫(kù)爾特公司，型號(hào)：ACL7000）檢測(cè)。腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)方法：采取受試者外周靜脈血2 mL，枸櫞酸鈉抗凝并離心，分離血清后，使用全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光微粒子免疫分析儀（美國(guó)雅培公司，型號(hào)：i2000SR）檢測(cè)。比較四組患者的臨床資料包括凝血指標(biāo)D-D、PT、APTT、Fbg、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR），腫瘤標(biāo)志物CA19-9、CA125、CEA。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析，兩組間比較采用LSD-t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料用例數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 四組凝血指標(biāo)比較

四組D-D值比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）;Ⅲ組D-D值高于Ⅰ～Ⅱ組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）;Ⅳ組D-D值高于Ⅰ～Ⅲ組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）;四組PT、APTT、Fbg、INR水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。見(jiàn)表2。

2.2 四組部分腫瘤標(biāo)志物水平比較

四組CA19-9、CA125、CEA水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。Ⅲ組CA19-9水平高于Ⅱ組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）;Ⅳ組CA19-9、CA125水平高于Ⅰ～Ⅲ組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）;Ⅲ～Ⅳ組CEA水平高于Ⅰ～Ⅱ組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。見(jiàn)表2。

2.3 血栓治療及出院轉(zhuǎn)歸情況

176例（75.5%）患者采用肝素抗凝治療及口服抗凝藥物治療，13例（5.6%）溶栓治療，44例（18.9%）患者確診VTE后拒絕抗栓治療。接受治療的患者中134例（57.5%）經(jīng)下肢血管B超或肺動(dòng)脈造影復(fù)查提示好轉(zhuǎn)后行下一步抗腫瘤治療;2例患者抗凝治療后因出血死亡，15例患者于發(fā)現(xiàn)血栓3個(gè)月內(nèi)因病情進(jìn)展死亡;未行任何治療出院的44例患者中，9例因病情進(jìn)展死亡。非抗栓治療病死率（4/99，20.5%）高于抗栓治療（17/189，9.0%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。此外遠(yuǎn)期預(yù)后尚待進(jìn)一步研究。

3 討論

惡性腫瘤患者并發(fā)VTE機(jī)制復(fù)雜，危險(xiǎn)因素眾多，高齡、腺癌、低分化、分期晚、合并感染[9-10]的患者VTE風(fēng)險(xiǎn)更高。而在癌癥患者中，許多生物標(biāo)志物與VTE的發(fā)生有關(guān)，包括反映激活凝血系統(tǒng)的生物標(biāo)志物，例如D-D或sP-選擇素，或能增加炎癥潛能的標(biāo)志物，例如C反應(yīng)蛋白、白細(xì)胞和血小板計(jì)數(shù)（PLT）或血紅蛋白水平。D-D和sP-選擇素已被證明是預(yù)測(cè)VTE風(fēng)險(xiǎn)的可靠生物標(biāo)志物，因?yàn)檫@些生物標(biāo)志物在最新的VTE風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)中仍保持獨(dú)立相關(guān)性[11]。其中D-D作為最常用也是最有效的生物標(biāo)志物，在預(yù)測(cè)癌癥患者的VTE中發(fā)揮重要作用。本研究結(jié)果顯示，Ⅲ組D-D值高于Ⅰ～Ⅱ組，Ⅳ組D-D值高于Ⅰ～Ⅲ組（P < 0.05），與王麗麗等[12]研究結(jié)果一致。提示晚期惡性腫瘤患者血液高凝狀態(tài)較早期患者更為明顯，進(jìn)一步說(shuō)明分期越晚，VTE風(fēng)險(xiǎn)越高。而PT、APTT、Fbg、INR水平在不同分期的惡性腫瘤合并VTE患者中無(wú)明顯差異。10.73%患者D-D陰性但發(fā)生VTE，該部分患者可能因血管中形成腫瘤細(xì)胞栓塞，未損傷血管內(nèi)皮，致使D-D正常，但腫瘤細(xì)胞栓塞仍可導(dǎo)致組織缺氧，造成嚴(yán)重不良后果。因此，D-D陰性不能完全排除VTE的存在，需聯(lián)合其他指標(biāo)進(jìn)行判斷。

D-D不僅在VTE的預(yù)測(cè)及診斷扮演重要角色，在VTE治療期間的監(jiān)測(cè)同樣意義重大。其可為長(zhǎng)期抗凝治療且為低出血風(fēng)險(xiǎn)的患者提供良好的抗凝監(jiān)測(cè)。多因素分析證實(shí)[13]，在低?；颊咧校挲g>65歲停止抗凝治療后，D-D水平異常會(huì)增加VTE復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，并且在不明原因的DVT患者中，初次VTE診斷時(shí)測(cè)得的D-D含量低（1.5 μg/mL），與復(fù)發(fā)率低有關(guān)，只有很高的D-D水平（>7.0 μg/mL）與血栓高復(fù)發(fā)相關(guān)，提示D-D水平可能將有助于血栓形成的危險(xiǎn)分層。Johnsen等[14]發(fā)現(xiàn)，在患者發(fā)生VTE的前3個(gè)月，抗凝治療的出血事件風(fēng)險(xiǎn)增高，并且D-D水平>8.3 μg/mL時(shí)最高，這個(gè)發(fā)現(xiàn)可能對(duì)抗凝過(guò)程中VTE的管理大有益處。D-D將來(lái)可能用作血栓復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)及出血時(shí)間的預(yù)測(cè)性生物標(biāo)志物，以指導(dǎo)有關(guān)口服抗凝藥物的持續(xù)時(shí)間，尤其是與臨床預(yù)測(cè)指標(biāo)結(jié)合使用時(shí)。因D-D的動(dòng)態(tài)變化仍是未知的，其反映血液是否處于高凝狀態(tài)，但炎癥及組織損傷都會(huì)導(dǎo)致血液的高凝狀態(tài)，故仍需進(jìn)行大量臨床數(shù)據(jù)研究。

對(duì)于惡性腫瘤患者，除檢測(cè)D-D水平外，最常檢測(cè)的就是腫瘤標(biāo)志物。研究顯示[6]，合并VTE患者較未合并VTE患者腫瘤標(biāo)志物水平明顯升高，其中CA19-9、CA125、CEA與VTE風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，并且其聯(lián)合檢測(cè)對(duì)于原發(fā)性VTE患者進(jìn)行惡性腫瘤的篩查亦具有重要意義[15]，腫瘤標(biāo)志物數(shù)值與惡性腫瘤分期呈正相關(guān)[16]。本研究結(jié)果顯示，晚期惡性腫瘤合并VTE患者CA19-9、CA125、CEA水平明顯高于早期患者，提示合并VTE的惡性腫瘤患者腫瘤標(biāo)志物仍具有此特點(diǎn)，但腫瘤標(biāo)志物對(duì)于VTE的預(yù)測(cè)作用尚未得到證實(shí)，需進(jìn)一步研究。

目前已發(fā)布兩種風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型以進(jìn)行識(shí)別高風(fēng)險(xiǎn)的VTE癌癥患者。一種風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型由Khorana等[17]開(kāi)發(fā)。通過(guò)5個(gè)臨床和實(shí)驗(yàn)室參數(shù)計(jì)算VTE風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估分?jǐn)?shù)，包括癌癥部位、PLT、血紅蛋白水平和/或使用紅細(xì)胞生成，白細(xì)胞計(jì)數(shù)和體重指數(shù)。另一個(gè)擴(kuò)展的風(fēng)險(xiǎn)模型是維也納VTE風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估評(píng)分，由Ay等[18]開(kāi)發(fā)，納入了與Khorana相同的參數(shù)，但腫瘤標(biāo)志物尚未進(jìn)入VTE風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型中，與VTE風(fēng)險(xiǎn)分層關(guān)系尚需進(jìn)一步臨床研究。有學(xué)者研究顯示[4]，CEA會(huì)增加肺癌患者發(fā)生PE的風(fēng)險(xiǎn)，其水平升高可能與非小細(xì)胞肺癌組織學(xué)，癌癥侵襲性或晚期階段相關(guān)。進(jìn)一步明確腫瘤標(biāo)志物與不同類(lèi)型腫瘤合并VTE的關(guān)系尚需開(kāi)展進(jìn)一步研究。

診療水平的提高延長(zhǎng)了腫瘤患者的生存時(shí)間，但VTE風(fēng)險(xiǎn)也隨之升高，血漿D-D水平作為臨床最常用的用于診斷血栓性疾病的凝血指標(biāo)，能夠準(zhǔn)確預(yù)測(cè)VTE風(fēng)險(xiǎn)[2，19]，且分期越晚，其水平越高。而CA19-9、CA125、CEA不僅與惡性腫瘤診斷及預(yù)后密切相關(guān)，在不同分期的惡性腫瘤合并VTE患者中同樣有明顯差異[20]。對(duì)于分期較晚的患者更應(yīng)密切關(guān)注D-D及CA19-9、CA125、CEA水平，也可適當(dāng)提高檢測(cè)頻率，以監(jiān)測(cè)其血栓狀態(tài)，而是否可將上述腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測(cè)做為VTE風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估指標(biāo)尚待進(jìn)一步研究。

[參考文獻(xiàn)]

[1]? Khorana AA. The NCCN clinical practice guidelines on venous thromboembolic disease：strategies for improving VTE prophylaxis in hospitalized cancer patients [J]. Oncologist，2007，12（11）：1361-1370.

[2]? Pabinger I，Thaler J，Ay C. Biomarkers for prediction of venous thromboembolism in cancer [J]. Blood，2013，122（12）：2011-2018.

[3]? 門(mén)劍龍，鐘殿勝，任靜.血栓標(biāo)志物評(píng)估惡性腫瘤患者靜脈血栓風(fēng)險(xiǎn)[J].中華腫瘤雜志，2015，37（4）：283-289.

[4]? Zhang Y，Yang Y，Chen W，et al. Prevalence and associations of VTE in patients with newly diagnosed lung cancer [J]. Chest，2014，146（3）：650-658

[5]? Saadeh FA，Norris L，O′Toole S，et al. Venous thromboembolism in ovarian cancer：incidence，risk factors and impact on survival [J]. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol，2013，170（1）：214-218.

[6]? Awkar N，Amireh S，Rai S，et al. Association between level of tumor markers and development of VTE in patients with pancreatic，colorectal and ovarian ca：retrospective case-control study in two community hospitals [J]. Pathol Oncol Res，2018，24（2）：283-287.

[7]? 方芳，林云才.老年肺癌合并靜脈血栓栓塞癥的因素及生存情況[J].中國(guó)老年學(xué)雜志，2016，36（17）：4253-4254.

[8]? Edge SB，Compton CC. The American joint committee on cancer：the 7th edition of the AJCC cancer staging manual and the future of TNM [J]. Ann Surg Oncol，2010，17（6）：1471-1474.

[9]? Li Q，Xue Y，Peng Y，et al. Analysis of risk factors for deep venous thrombosis in patients with gynecological malignant tumor：A clinical study [J]. Pak J Med Sci，2019，35（1）：195-199.

[10]? 秦霞，田利，李惠玲，等.內(nèi)科住院病人發(fā)生靜脈血栓栓塞癥危險(xiǎn)因素的Meta分析[J].現(xiàn)代預(yù)防醫(yī)學(xué)，2018，45（4）：753-756.

[11]? Ahlbrecht J，Dickmann B，Ay C，et al. Tumor grade is associated with venous thromboembolism in patients with cancer：results from the Vienna Cancer and Thrombosis Study [J]. J Clin Oncol，2012，30（31）：3870-3875.

[12]? 王麗麗，劉峰，張燕捷，等.血漿D-二聚體水平與惡性腫瘤患者發(fā)生靜脈血栓的相關(guān)性[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)，2018，26（9）：1427-1431.

[13]? Iorio A，Kearon C，F(xiàn)ilippucci E，et al. Risk of recurrence after a first episode of symptomatic venous thromboembolism provoked by a transient risk factor：a systematic review[J]. Arch Int Med，2010，170（19）：1710-1716.

[14]? Johnsen HS，Hindberg K，Bj？覬ri E，et al. D-Dimer Measured at Diagnosis of Venous Thromboembolism is Associated with Risk of Major Bleeding [J]. TH Open，2019，3（1）：e77-e84.

[15]? 葉煒，陳躍鑫，李鳴，等.不明原因靜脈血栓栓塞癥患者進(jìn)行血清腫瘤標(biāo)志物篩查的臨床意義[J].中華醫(yī)學(xué)雜志，2014，94（15）：1143-1146.

[16]? Li F，Li S，Wei L，et al. The correlation between pre-operative serum tumor markers and lymph node metastasis in gastric cancer patients undergoing curative treatment [J]. Biomarkers，2013，18（7）：632-637.

[17]? Khorana AA，Kuderer NM，Culakova E，et al. Development and validation of a predictive model for chemotherapy-associated thrombosis [J]. Blood，2008，111（10）：4902-4907.

[18]? Ay C，Dunkler D，Marosi C，et al. Prediction of venous thromboembolism in cancer patients [J]. Blood，2010，116（24）：5377-5382.

[19]? 李金玲，代俊利，姜峰，等.肺癌合并靜脈血栓栓塞癥37例臨床調(diào)查分析[J].重慶醫(yī)學(xué)，2015，44（34）：4790-4792，4795.

[20]? 閔翼，許雄偉.婦科腫瘤患者抗凝藥物預(yù)防靜脈血栓栓塞的現(xiàn)況特點(diǎn)及合理性分析[J].中國(guó)醫(yī)藥科學(xué)，2019，9（7）：57-60.

（收稿日期：2019-11-21? 本文編輯：劉明玉）