2型糖尿病患者皮下脂肪面積與空腹C肽水平的相關(guān)性研究

劉思默　柯靜　安雅欣　趙冬

[摘要] 目的 探討2型糖尿病患者空腹C肽水平與皮下脂肪面積變化的特點及相關(guān)性。 方法 納入2017年10月～2019年11月首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京潞河醫(yī)院內(nèi)分泌代謝與免疫性疾病中心住院的1461例2型糖尿病患者，根據(jù)皮下脂肪面積將其分為三組，即T1組<173.5 cm2，173.5 cm2≤T2組<223.5 cm2，T3組≥223.5 cm2。T1組506例，T2組482例，T3組473例。比較三組間身高、體重、腰圍、空腹C肽水平等各臨床指標(biāo)。采用相關(guān)分析分析空腹C肽水平與體脂及代謝指標(biāo)的相關(guān)性，并運用多元回歸模型分析空腹C肽水平的獨立影響因素。 結(jié)果 三組性別、糖化血紅蛋白、空腹血糖、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇水平以及估算的腎小球濾過率指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）。與T2組比較，T3組患者的年齡偏小，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05），而T1組和T2組年齡比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）。與T1組比較，T2組和T3組體重指數(shù)、腰圍、內(nèi)臟脂肪面積、舒張壓、尿酸指標(biāo)升高，且T3組高于T2組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05或P < 0.01）。三組間空腹C肽水平比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）。相關(guān)性分析提示皮下脂肪面積與空腹C肽水平呈正相關(guān)（r = 0.35，P < 0.01），校正年齡和糖尿病病程后，二者仍呈正相關(guān)（r = 0.34，P < 0.01）。在多元線性回歸分析中，校正年齡、性別、內(nèi)臟脂肪面積、糖化血紅蛋白等其他混雜因素后，皮下脂肪面積與空腹C肽水平仍呈獨立正相關(guān)（B = 0.00，β = 0.16，P < 0.01）。 結(jié)論 在2型糖尿病患者中，隨著皮下脂肪面積的增加，空腹C肽水平升高，二者呈獨立正相關(guān)。

[關(guān)鍵詞] 2型糖尿病;肥胖;皮下脂肪面積;空腹C肽水平

[中圖分類號] R587? ? ? ? ? [文獻標(biāo)識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-7210（2020）06（c）-0076-06

[Abstract] Objective To explore the characteristics and correlation between subcutaneous fat area and fasting C peptide level in patients with type 2 diabetes mellitus. Methods A total of 1461 patients with type 2 diabetes mellitus who admitted to the Center for Endocrine Metabolism and Immune Diseases， Beijing Luhe Hospital， Capital Medical University from October 2017 to November 2019 were included. They were divided into three groups according to subcutaneous fat area， namely T1 group < 173.5 cm2， 173.5 cm2 ≤T2 group < 223.5 cm2， and T3 group ≥ 223.5 cm2. There were 506 cases in T1 group， 482 cases in T2 group and 473 cases in T3 group. The clinical indicators of height， weight， waist circumference and fasting C peptide level and other related indices were compared among three groups. Correlation analysis was used to analyze the correlation between fasting C peptide level and body fat， metabolic index， and multiple regression model was used to analyze the independent influencing factors of fasting C peptide level. Results There were no statistically significant differences between three groups in the levels of gender， glycosylated hemoglobin， fasting blood glucose， total cholesterol， low density lipoprotein cholesterin and the indicator of estimated glomerular filtration rate （P > 0.05）. Compared with T2 group， the age of T3 group was younger， with statistically significant difference （P < 0.05）， while the age of T1 group and T2 group was not statistically significant difference （P > 0.05）. Compared with T1 group， the indicators of body mass index， waist circumference， visceral fat area， diastolic blood pressure and uric acid were increased in T2 group and T3 group， while T3 group was higher than T2 group， the differences were statistically significant （P < 0.05 or P < 0.01）. Comparison of fasting C peptide levels between the three groups showed statistically significant differences （P < 0.05）. Correlation analysis showed that subcutaneous fat area were positively related with fasting C peptide level （r = 0.35， P < 0.01），and the two were still positively correlated after correction of age and diabetes course （r = 0.34， P < 0.01）. In multiple linear regression analysis， there was an independent positive correlation between subcutaneous fat area and fasting C-peptide level after correction for other confounding factors such as age， gender， visceral fat area， and glycosylated hemoglobin （B = 0.00， β = 0.16， P < 0.01）. Conclusion In patients with type 2 diabetes， fasting C peptide level increased with the increase of subcutaneous fat area， and the two show an independent positive correlation.

[Key words] Type 2 diabetes mellitus; Obesity; Subcutaneous fat area; Fasting C peptide level

近年來糖尿病的發(fā)病率逐年增長，而肥胖目前被認(rèn)為在2型糖尿病的發(fā)生發(fā)展中扮演著重要的角色，甚至可能是2型糖尿病的早期階段[1]。近年來脂肪在代謝疾病中的作用也越來越引起人們的關(guān)注?；谥镜慕馄蕦W(xué)和生物學(xué)功能不同，脂肪組織被進一步分為內(nèi)臟脂肪和皮下脂肪，目前的研究提示內(nèi)臟脂肪與糖脂代謝紊亂及心血管風(fēng)險增加相關(guān)[2]，推測可能的機制涉及內(nèi)臟脂肪對局部組織的壓迫、分泌脂肪因子參與體液調(diào)節(jié)等。而與內(nèi)臟脂肪相對應(yīng)的皮下脂肪較少受到關(guān)注，皮下脂肪組織可能通過分泌保護性脂肪因子從而在糖脂代謝過程中可能發(fā)揮著一定的保護效應(yīng)[3]。本研究旨在探索2型糖尿病患者中空腹C肽水平與皮下脂肪面積變化的特點及相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2017年10月～2019年11月首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京潞河醫(yī)院（以下簡稱“我院”）內(nèi)分泌代謝與免疫性疾病中心住院的2型糖尿病患者1461例，2型糖尿病診斷參照1999年世界衛(wèi)生組織的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，如下：①具有典型癥狀，空腹血糖≥7.0 mmol/L或隨機血糖≥11.1 mmol/L;②空腹血糖≥7.0 mmol/L，重復(fù)1次仍達(dá)到上述值者;③空腹血糖≥7.0 mmol/L或糖耐量實驗2 h≥11.1 mmol/L。排除標(biāo)準(zhǔn)：糖尿病急性并發(fā)癥包括糖尿病酮癥酸中毒及高血糖高滲狀態(tài)等、肝腎疾病病史、妊娠及哺乳期女性及其他內(nèi)分泌疾病病史，近3個月有服用激素類藥物病史。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，所有受試者均簽署知情同意書。按照皮下脂肪水平三分位數(shù)間距將1461例2糖尿病患者分為3組，即T1組<173.5 cm2，173.5 cm2≤T2組 <223.5 cm2，T3組≥223.5 cm2。

1.2 方法

入組患者由經(jīng)過培訓(xùn)的人員用統(tǒng)一測量工具測定身高、體重、腰圍、收縮壓、舒張壓、皮下和內(nèi)臟脂肪面積。具體測量方法如下：

1.2.1 具體測量方法? ①身高：受試者脫鞋后測量身高（精確至0.1 cm）;體重：受試者身穿輕薄內(nèi)衣、脫鞋后保持直立測量體重（精確至0.1 kg）;體重指數(shù)（BMI）=體重/身高2（kg/m2）;②腰圍：患者穿單衣雙手下垂站立，兩腳分開，與肩同寬，用皮尺測量髂嵴上緣和第12肋下緣連線的中點水平線。

1.2.2收縮壓和舒張壓具體測量方法? 患者在安靜環(huán)境下休息5～10 min，用水銀血壓計測2次血壓，間隔1～2 min，然后取2次測量的平均值。

1.2.3皮下和內(nèi)臟脂肪面積? 采用雙重生物電阻抗分析的方法測量內(nèi)臟脂肪和皮下脂肪（內(nèi)臟脂肪測量裝置DUALSCAN HDS-2000，歐姆龍，日本）。

1.3 觀察指標(biāo)

采集被檢者空腹血，樣本離心后檢測血糖、血脂、尿酸、空腹C肽、糖化血紅蛋白（HbA1c）、血肌酐（Scr）、尿素氮。估算的腎小球濾過率（eGFR）采用CKD-EPI公式，Scr≤62 μmol/L的女性，eGFR[mL/（min·1.73 m2）]=144×（Scr/62）-0.329×0.993年齡，Scr>62 μmol/L的女性，eGFR[mL/（min·1.73 m2）]=144×（Scr/62）-1.209×0.993年齡，Scr≤80 μmol/L的男性，eGFR[mL/（min·1.73 m2）]=141×（Scr/62）-0.411×0.993年齡，Scr>80 μmol/L的男性，eGFR[mL/（min·1.73 m2）]=141×（Scr/62）-1.209×0.993年齡。HbA1c采用反向離子交換層析方法和HA-8180儀器（愛克萊，日本），C肽采用cobas601儀器（羅氏，瑞士），血糖、血脂、尿酸、Scr和尿素氮等生化指標(biāo)采用貝克曼庫爾特AU5800生化分析儀（貝克曼，美國）。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用R軟件（3.5.2版本，網(wǎng)址https：//www.r-project.org/）進行統(tǒng)計分析，符合正態(tài)分布的計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用單因素方差分析檢驗，不符合正態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）[M（Q）]表示，采用非參數(shù)檢驗。計數(shù)資料采用百分率表示，組間比較采用χ2檢驗。相關(guān)分析采用Pearson相關(guān)分析方法，采用標(biāo)準(zhǔn)最小二乘法的多元線性回歸分析空腹C肽水平的影響因素。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 不同皮下脂肪面積組間各指標(biāo)比較

2.1.1 不同皮下脂肪面積組間患者的臨床資料比較? 三組性別、HbA1c、空腹血糖、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平以及eGFR指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）。與T2組比較，T3組患者的年齡偏小，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05），而T1組和T2組年齡比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）。與T1組比較，T2組和T3組BMI、腰圍、內(nèi)臟脂肪面積、舒張壓、尿酸指標(biāo)升高，且T3組高于T2組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05或P < 0.01）。見表1。

2.1.2 不同皮下脂肪面積的2型糖尿病患者的空腹C肽水平比較? 在本研究中，空腹C肽水平的范圍為0～5.76 ng/mL。與T1組（1.69±0.88）比較，T2組（2.18±0.98）和T3組（2.54±1.08）患者的空腹C肽水平逐漸升高，其中T3組升高最為明顯，差異有高度統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.01）。在矯正年齡和糖尿病病程后，T2組（2.17±0.04）和T3組（2.55±0.04）患者的空腹C肽水平高于T1組（1.68±0.04），且T3組高于T2組，差異有高度統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.01）。

2.2 空腹C肽水平與皮下脂肪面積的相關(guān)性分析

2.2.1 體脂及代謝參數(shù)與空腹C肽水平的相關(guān)性? 相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病患者的空腹C肽水平與年齡、糖尿病病程、HbA1c及eGFR呈負(fù)相關(guān)（r < 0，P < 0.05），與BMI、腰圍、內(nèi)臟脂肪面積、皮下脂肪面積、收縮壓、舒張壓、三酰甘油及尿酸呈正相關(guān)（r > 0，P < 0.01）。在校正年齡和糖尿病病程后，皮下脂肪面積仍與空腹C肽水平呈明顯正相關(guān)（r = 0.34，P < 0.01）。見表2。

2.2.2 性別亞組中皮下脂肪面積與空腹C肽水平的相關(guān)性? 在不同的性別中，進一步分析皮下脂肪面積與空腹C肽水平的相關(guān)性，結(jié)果顯示，在男性中，皮下脂肪面積和空腹C肽水平呈明顯正相關(guān)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（r = 0.38，P < 0.01）;在女性中，皮下脂肪面積和空腹C肽水平也呈明顯正相關(guān)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（r = 0.33，P < 0.01）。見圖1。

2.2.3 空腹C肽水平的多元線性回歸分析? 以空腹C肽水平為因變量進一步進行多元線性回歸分析，結(jié)果顯示，空腹C肽水平與年齡、性別、HbA1c、總膽固醇、eGFR呈獨立負(fù)相關(guān);空腹C肽水平與內(nèi)臟脂肪面積、三酰甘油、LDL-C、尿酸呈獨立正相關(guān)。在校正年齡、性別、內(nèi)臟脂肪面積、HbA1c等其他混雜因素后，皮下脂肪面積與空腹C肽水平仍呈獨立正相關(guān)（B = 0.00，β = 0.16，P < 0.01）。見表3。

3 討論

近年來脂肪和代謝性疾病成為學(xué)界的研究熱點。脂肪組織目前已被認(rèn)為是體內(nèi)的內(nèi)分泌組織之一，脂肪細(xì)胞可通過自分泌、旁分泌和內(nèi)分泌形式釋放大量肽類激素和活性脂肪因子如瘦素、脂聯(lián)素、抵抗素、白細(xì)胞介素等脂肪因子參與體內(nèi)糖脂代謝及炎性反應(yīng)。目前基于解剖學(xué)和生物學(xué)功能的不同，脂肪組織被進一步劃分為皮下脂肪組織和內(nèi)臟脂肪組織，其中內(nèi)臟脂肪組織相關(guān)的研究更是受到大家的廣泛關(guān)注。在肥胖患者中的研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)臟脂肪組織和心血管代謝危險因素顯著相關(guān)，尤其是在肥胖的女性中[5]。一項包括1347名參與者的橫斷面研究顯示，內(nèi)臟脂肪組織與胰島素抵抗和胰島β細(xì)胞功能具有明顯的相關(guān)性，其中可能與脂聯(lián)素水平偏低有關(guān)[6]。在2型糖尿病合并周圍神經(jīng)病變患者中的研究提示，內(nèi)臟脂肪與基礎(chǔ)代謝率呈明顯正相關(guān)，相關(guān)性可達(dá)到0.332[7]。皮下脂肪相較于內(nèi)臟脂肪組織，在解剖學(xué)分布、脂肪因子分泌及生物學(xué)功能等方面均有所區(qū)別[8]。有研究顯示，在代謝綜合征患者中，皮下脂肪組織功能處于失調(diào)狀態(tài);細(xì)胞生物學(xué)研究發(fā)現(xiàn)代謝綜合征患者的皮下脂肪組織中巨噬細(xì)胞數(shù)量增加，而且結(jié)構(gòu)有所區(qū)別[9]。此外，有研究顯示，在肥胖患者中，皮下脂肪組織分泌脂聯(lián)素受損，潛在機制可能涉及皮下脂肪組織對內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激更敏感，然后導(dǎo)致脂解增加和脂聯(lián)素分泌減低[10]。以上這些研究均提示皮下脂肪組織與心血管疾病及代謝存在一定的聯(lián)系。

C肽是與胰島素同源的由31個氨基酸組成的小分子多肽，目前在臨床上被廣泛應(yīng)用于評估胰島β細(xì)胞的分泌功能[11]。此外，目前的研究證明循環(huán)C肽具有潛在的生物學(xué)活性。Luppi等[12]的研究發(fā)現(xiàn)，C肽可能以旁分泌方式作用于胰島β細(xì)胞，通過抗氧化機制保護胰島β細(xì)胞，抑制細(xì)胞凋亡，促進其存活。Cardellini等[13]對268例明確診斷為動脈粥樣硬化的患者進行了長期隨訪，平均隨訪周期為56個月，結(jié)果發(fā)現(xiàn)循環(huán)C肽水平與心血管死亡率呈正相關(guān)。另有meta分析研究發(fā)現(xiàn)，C肽在改善糖尿病腎病及其他糖尿病微血管并發(fā)癥等方面可能也有一定的作用[14-15]。此外，在1型糖尿病患者中的研究發(fā)現(xiàn)，C肽可能作用于成骨細(xì)胞，通過激活ERK1/2通路、調(diào)節(jié)膠原合成等促進骨形成，抑制骨量丟失[16]。在既往的研究中，C肽曾經(jīng)作為一種輔助用藥和胰島素一起用于糖尿病的臨床試驗治療[17-18]，雖然研究結(jié)果目前仍存在一定的爭議，但C肽作為潛在的治療靶點，其研究具有一定的理論意義和實際價值。上述研究均證實皮下脂肪組織和C肽在心血管和代謝等方面具有一定的作用，那么皮下脂肪面積與C肽是否存在一定的聯(lián)系呢？本研究發(fā)現(xiàn)，隨著皮下脂肪面積的增加，空腹C肽水平也逐漸升高。隨后，本研究分析了多項體脂及代謝指標(biāo)與空腹C肽水平的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)皮下脂肪面積與空腹C肽水平呈明顯正相關(guān)，在矯正年齡、性別、病程等混雜因素后，這種相關(guān)性仍然存在，提示二者呈獨立正相關(guān)。在性別亞組中，皮下脂肪面積和空腹C肽水平均呈正相關(guān)，提示性別并不影響皮下脂肪和空腹C肽水平相關(guān)性。

皮下脂肪組織可分泌多種脂肪因子，通過內(nèi)分泌、旁分泌等方式發(fā)揮其生物學(xué)作用。有研究將皮下脂肪組織及內(nèi)臟脂肪組織同時體外培養(yǎng)72 h后分別測定脂肪細(xì)胞血漿酶原激活物1（PAI-1）的mRNA表達(dá)及培養(yǎng)基中PAI-1的含量，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在肥胖患者中，內(nèi)臟脂肪和皮下脂肪組織的PAI-1的合成與分泌均高于正常人，但以內(nèi)臟脂肪組織的增加為主[19]。另由研究顯示，成纖維細(xì)胞生長因可通過介導(dǎo)皮下脂肪組織的擴張，促進脂聯(lián)素的分泌，增加M2型巨噬細(xì)胞極化，進而改善肥胖小鼠的胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)[20-21]。雖然內(nèi)臟脂肪組織和皮下脂肪組織與空腹C肽均呈現(xiàn)出相關(guān)性，但在校正內(nèi)臟脂肪面積等因素后，2型糖尿病患者的皮下脂肪組織面積和空腹C肽水平仍呈獨立正相關(guān)，這些結(jié)果提示內(nèi)臟脂肪和皮下脂肪對C肽的影響可能是通過不同的機制實現(xiàn)的，但尚需進一步的研究明確。本研究在2型糖尿病患者中探討了皮下脂肪面積與空腹C肽的相關(guān)性，但尚存在一些不足之處，比如本研究均為2型糖尿病患者，缺乏正常人群的數(shù)據(jù)支持，此外，由于降糖藥物種類及組合多樣，對脂肪面積的影響比較復(fù)雜，分析較困難，因此，有待前瞻性隊列研究進一步證實。

綜上所述，在2型糖尿病患者中，隨著皮下脂肪面積的增加，空腹C肽水平升高，二者呈獨立正相關(guān)。

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（收稿日期：2020-03-05? 本文編輯：顧家毓）