依達(dá)拉奉在急性腦梗死患者rt-PA靜脈溶栓后出血性轉(zhuǎn)化中的作用

許春梅 樊蓉 張麗

[摘要] 目的 探討依達(dá)拉奉在急性腦梗死患者重組組織型纖溶酶原激活劑（rt-PA）靜脈溶栓后出血性轉(zhuǎn)化（HT）中的作用。 方法 選取2017年1月～2018年12月涼山彝族自治州第二人民醫(yī)院行rt-PA溶栓治療的急性腦梗死患者98例，根據(jù)治療方式的不同分為對(duì)照組（50例）和研究組（48例），對(duì)照組予以rt-PA靜脈溶栓及常規(guī)治療，研究組在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合依達(dá)拉奉，比較兩組患者血清指標(biāo)[基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）、血漿膠質(zhì)纖維酸性蛋白（GFAP）、血漿細(xì)胞纖維連接蛋白（c-Fn）]、美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評(píng)分及Barthel指數(shù)，記錄兩組患者治療期間不良反應(yīng)情況。 結(jié)果 兩組患者治療后第1、3天MMP-9、GFAP、c-Fn水平高于治療前，治療后第7、14天各指標(biāo)水平低于治療前，且治療時(shí)間越長(zhǎng)，各指標(biāo)水平越低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。研究組治療后第3、7、14天MMP-9、GFAP、c-Fn水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。此外，兩組患者各指標(biāo)交互作用差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。治療后第14天，兩組患者NIHSS評(píng)分低于治療前，且研究組低于對(duì)照組;Barthel指數(shù)高于治療前，且研究組高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。研究組HT總發(fā)生率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。 結(jié)論 依達(dá)拉奉可減少HT發(fā)生，改善患者生活自理能力，減輕神經(jīng)功能損害，用藥安全性較好，可能與其下調(diào)MMP-9、GFAP、c-Fn等因子水平有關(guān)。

[關(guān)鍵詞] 依達(dá)拉奉;急性腦梗死;重組組織型纖溶酶原激活劑靜脈溶栓;出血性轉(zhuǎn)化

[中圖分類號(hào)] R743.3? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-7210（2020）06（b）-0079-05

Effect of Edaravone in the hemorrhagic transformation after intravenous thrombolysis with rt-PA in patients with acute cerebral infarction

XU Chunmei1? ?FAN Rong2? ?ZHANG Li3

1.Department of Neurology， the Second People′s Hospital of Liangshan Yi Autonomous Prefecture， Sichuan Province， Xichang? ?615000， China; 2.Department of Obstetrics and Gynecology， the 63790 Military Hospital of the People′s Liberation Army of China， Sichuan Province， Xichang? ?615000， China; 3.Department of Pediatrics， Children′s Hospital of Chongqing Medical University， Chongqing? ?401122， China

[Abstract] Objective To investigate the effect of Edaravone in the hemorrhagic transformation （HT） after intravenous thrombolysis with recombinant tissue plasminogen activator （rt-PA） in patients with acute cerebral infarction. Methods From January 2017 to December 2018， a total of 98 patients with acute cerebral infarction who were treated with rt-PA thrombolysis in the Second People′s Hospital of Liangshan Yi Autonomous Prefecture were selected and divided into control group （50 cases） and study group （48 cases） according to different treatment methods. The control group was treated with rt-PA intravenous thrombolysis and routine treatment. The study group was combined with Edaravone on the basis of the control group. The serum indexes （Matrix metalloproteinase-9 [MMP-9]， plasma glial fibrillary acidic protein [GFAP]， plasma cellular fibronectin [c-Fn]）， national institutes of health stroke scale （NIHSS） score and Barthel index of two groups were compared. Adverse reactions during treatment between the two groups were recorded. Results The levels of MMP-9， GFAP and c-Fn in the two groups on days 1 and 3 were higher than those before treatment， and the index levels on days 7 and 14 were lower than before treatment， while the time after treatment was longer， the index levels were lower， and the differences were statistically significant （P < 0.05）. The levels of MMP-9， GFAP， and c-Fn on the 3rd， 7th， and 14th days of treatment in the study group were lower than those in the control group， and the differences were statistically significant （P < 0.05）. In addition， the difference in the interaction of the indicators of the two groups was statistically significant （P < 0.05）. On the 14th day of treatment， the NIHSS score of the two groups were lower than before treatment， and the study group was lower than the control group; the Barthel index were higher than before treatment， and the study group was higher than the control group， the differences were statistically significant （P < 0.05）. The total incidence of HT in the study group was lower than that in the control group， and the difference was statistically significant （P < 0.05）. The incidence of adverse reactions between the two groups was not statistically significant （P > 0.05）. Conclusion Edaravone can reduce the incidence of HT， improve the ability of self-care， reduce the damage of nerve function， and the safety of medication is better， which may be related to the down-regulation of MMP-9， GFAP， c-Fn and other factors.

[Key words] Edaravone; Acute cerebral infarction; Recombinant tissue plasminogen activator intravenous thrombolysis; Hemorrhagic transformation

急性腦梗死是臨床常見的腦部血管性疾病，主要是由于大腦血液供應(yīng)障礙引起腦組織缺血、缺氧，使局部腦組織壞死，最終出現(xiàn)相應(yīng)的神經(jīng)功能障礙[1]。急性腦梗死是目前致殘率、致死率最高的疾病，早期有效治療可影響患者預(yù)后。重組組織型纖溶酶原激活劑（rt-PA）靜脈溶栓是目前公認(rèn)的有效的治療方法，但無(wú)論何種溶栓治療方法均具有出血性轉(zhuǎn)化（HT）的可能[2]。據(jù)以往報(bào)道統(tǒng)計(jì)[3]，rt-PA溶栓發(fā)生HT的概率是未溶栓患者的10倍。一旦rt-PA溶栓后出現(xiàn)HT，可導(dǎo)致患者病情迅速惡化甚至死亡。因此，在rt-PA溶栓治療過(guò)程中如何盡量避免HT發(fā)生已成為臨床的研究熱點(diǎn)。依達(dá)拉奉是一種腦保護(hù)劑，腦梗死急性期患者給予依達(dá)拉奉，可有效增加梗死部位的局部腦血流量，減輕腦梗死疾病進(jìn)展[4]?，F(xiàn)臨床有關(guān)依達(dá)拉奉應(yīng)用于急性腦梗死患者rt-PA靜脈溶栓后HT中作用的相關(guān)報(bào)道尚不多見，就此展開分析，以期為減少rt-PA溶栓發(fā)生HT風(fēng)險(xiǎn)提供數(shù)據(jù)支持。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2017年1月～2018年12月涼山彝族自治州第二人民醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱“我院”）收治的行rt-PA溶栓治療的急性腦梗死患者98例的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①急性腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2014》[5];②美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評(píng)分[6]為4～25分;③發(fā)病時(shí)間<4.5 h;④具備rt-PA溶栓治療適應(yīng)證;⑤顱腦CT檢查排除顱內(nèi)出血、腫瘤。排除標(biāo)準(zhǔn)：①近3個(gè)月內(nèi)發(fā)生腦梗死、腦外傷、內(nèi)臟出血及外科大型手術(shù)史;②既往有顱內(nèi)腫瘤、腦血管畸形史;③合并凝血功能障礙;④血糖<2.7 mmol/L或>22.2 mmol/L;⑤伴有嚴(yán)重高血壓疾病;⑥不能配合檢查或治療，臨床數(shù)椐不完整。根據(jù)不同治療方式分為對(duì)照組（50例）和研究組（48例），對(duì)照組男31例，女19例;年齡23～69歲，平均（42.86±5.68）歲;體重指數(shù)20.8～27.3 kg/m2，平均（24.96±1.53）kg/m2;發(fā)病至溶栓時(shí)間1～4 h，平均（2.53±0.92）h;空腹血糖（6.63±0.87）mmol/L;收縮壓（126.83±12.83）mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），舒張壓（90.36±3.57）mmHg;高血壓病8例，高血脂10例，糖尿病7例，冠心病6例，吸煙16例，酗酒14例。研究組男27例，女21例;年齡25～76歲，平均（43.92±6.62）歲;體重指數(shù)21.3～26.8 kg/m2，平均（25.17±1.43）kg/m2;發(fā)病至溶栓時(shí)間1～5 h，平均（2.74±0.87）h;空腹血糖（6.57±0.71）mmol/L;收縮壓（122.51±8.64）mmHg，舒張壓（88.61±3.24）mmHg;高血壓病9例，高血脂11例，糖尿病7例，冠心病7例，吸煙17例，酗酒15例。兩組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），具有可比性。本研究已獲取我院醫(yī)學(xué)倫理學(xué)委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法

兩組患者給予rt-PA溶栓治療，根據(jù)0.9 mg/（kg·d）計(jì)算患者總劑量，具體如下：阿替普酶（Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG;注冊(cè)證號(hào)：S20160054;規(guī)格：20 mg/支），每日總量≤90 mg，先用10%劑量靜脈推注，剩余的90%阿替普酶劑量則用微量泵持續(xù)滴注，溶栓1 d后予降低顱內(nèi)壓、補(bǔ)充電解質(zhì)等基礎(chǔ)治療。觀察組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加用依達(dá)拉奉注射液（Terumo Corporation，Kofu Factory;注冊(cè)證號(hào)：H20180 045;規(guī)格：100 mL：30 mg），30 mg/次，2次/d，靜脈點(diǎn)滴。均連續(xù)治療14 d。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 血清指標(biāo)? 于治療前，治療后第1、3、7、14天采集4 mL清晨空腹靜脈血，置于無(wú)菌EDTA試管中，經(jīng)4200 r/min離心18 min，離心半徑12 cm，分離血漿、血清，分別保存于冰箱（-30℃）中待測(cè)。采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)血清基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）、血漿膠質(zhì)纖維酸性蛋白（GFAP）、血漿細(xì)胞纖維連接蛋白（c-Fn），試劑盒均購(gòu)自上?；鈱?shí)業(yè)有限公司（生產(chǎn)批號(hào)：20161102、20161214、20170103）。

1.3.2 NIHSS評(píng)分及Barthel指數(shù)? 于治療前、治療后第14天采用NIHSS評(píng)分[6]及Barthel指數(shù)[7]對(duì)患者神經(jīng)功能及日常生活能力進(jìn)行頻分，其中NIHSS評(píng)分總分42分，分?jǐn)?shù)越高，神經(jīng)損傷越嚴(yán)重。Barthel指數(shù)總分為100分，分?jǐn)?shù)越高，日常生活能力越高。

1.3.3 HT診斷? 入院時(shí)首次頭顱CT未見急性顱內(nèi)出血，溶栓治療14 d內(nèi)復(fù)查頭顱CT可見HT。根據(jù)歐洲合作組急性腦卒中研究Ⅱ標(biāo)準(zhǔn)，將HT患者的頭顱CT表現(xiàn)分為出血性梗死（HI）、腦實(shí)質(zhì)血腫（PH），其中HI進(jìn)一步細(xì)分為HIⅠ型和HIⅡ型，PH進(jìn)一步細(xì)分為PHⅠ型和PHⅡ型。HIⅠ型：沿梗死灶邊緣的小點(diǎn)狀出血;HIⅡ型：梗死灶內(nèi)多個(gè)融合的點(diǎn)片狀出血;PHⅠ型：出血灶≤30%，且有輕微占位效應(yīng);PHⅡ型：出血灶>30%，且有明顯占位效應(yīng)。

1.3.4 安全性評(píng)價(jià)? 記錄不良反應(yīng)情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 25.0軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)或方差分析。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)或百分比表示，采用χ2檢驗(yàn)。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者血清指標(biāo)比較

研究組治療后第3、7、14天MMP-9、GFAP、c-Fn水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。兩組患者治療后第1、3天MMP-9、GFAP、c-Fn水平高于治療前，治療后第7、14天各指標(biāo)水平低于治療前，且治療時(shí)間越長(zhǎng)，各指標(biāo)水平越低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。此外，兩組患者各指標(biāo)交互作用差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。見表1。

2.2 兩組患者NIHSS評(píng)分及Barthel指數(shù)比較

治療前兩組患者NIHSS評(píng)分、Barthel指數(shù)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。治療后第14天，兩組患者NIHSS評(píng)分低于治療前，且研究組低于對(duì)照組;Barthel指數(shù)高于治療前，且研究組高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。見表2。

2.3 兩組患者各類型HT總發(fā)生率比較

研究組HT總發(fā)生率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。見表3。

2.4 兩組患者安全性比較

治療期間，對(duì)照組出現(xiàn)皮膚黏膜出血1例，鼻出血1例，皮膚瘙癢2例，頭痛1例，嗜睡、乏力1例，胃腸道不適1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為14.00%;研究組出現(xiàn)皮膚黏膜出血2例，鼻出血1例，皮膚瘙癢2例，頭痛1例，嗜睡、乏力1例，胃腸道不適1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為16.00%。兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.129，P = 0.719）。

3 討論

HT是急性腦梗死的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，可直接導(dǎo)致病情急劇惡化和死亡率增加。HT是指患者缺血組織內(nèi)出現(xiàn)繼發(fā)性多灶性出血，病情較輕者為點(diǎn)狀及片狀出血，病情較重者可融合實(shí)質(zhì)血腫，引起占位效應(yīng)，加重患者病情[8-9]。rt-PA溶栓治療特點(diǎn)是方便快捷，效果確切，同時(shí)易于患者接受及臨床普及。rt-PA是第二代溶栓治療藥物的代表，可通過(guò)激活纖溶酶原而溶解腦內(nèi)凝血塊，然而由于rt-PA作用有效時(shí)間僅有5 min，血管再閉塞率較高，因此溶栓治療時(shí)需持續(xù)用藥。但長(zhǎng)期、大劑量的rt-PA無(wú)形中增加了HT發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[10-11]。近期研究顯示[12]，HT不論是癥狀性還是無(wú)癥狀性，都會(huì)不同程度的影響患者預(yù)后。依達(dá)拉奉是一種新型腦保護(hù)劑，血腦屏障的通透率達(dá)60%，可有效清除自由基[13]。

本研究結(jié)果顯示，研究組HT總發(fā)生率低于對(duì)照組，且NIHSS評(píng)分低于對(duì)照組、Barthel指數(shù)高于對(duì)照組，可見rt-PA溶栓后給予依達(dá)拉奉，能夠減少遲發(fā)性腦細(xì)胞死亡，降低HT發(fā)生率，改善神經(jīng)功能，提高患者生活自理能力。既往動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)[14]，依達(dá)拉奉聯(lián)合rt-PA溶栓治療起到協(xié)同作用，可減輕繼發(fā)性損傷。而張莉峰等[15]臨床試驗(yàn)證實(shí)，rt-PA溶栓治療后予以依達(dá)拉奉，改善患者神經(jīng)功能，降低HT總發(fā)生率，與本研究結(jié)果基本一致。分析原因，依達(dá)拉奉主要通過(guò)以下幾個(gè)藥理作用發(fā)揮治療效果：可及時(shí)有效地清除氧自由基，抑制機(jī)體脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng);可抑制次黃嘌呤氧化酶、黃嘌呤氧化酶的活性，抑制炎癥介質(zhì)的釋放;可降低鈣超載并抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡;具有親脂性高和相對(duì)分子量小的特點(diǎn)。因此，能透過(guò)機(jī)體血腦屏障發(fā)揮作用，有效調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞中一氧化氮合酶的表達(dá)水平，降低小膠質(zhì)細(xì)胞的神經(jīng)毒性及遷移率較高的蛋白水平，抑制腦缺血后引起的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，有效防止神經(jīng)和血管功能損傷[16-18]。目前研究顯示[19-21]，rt-PA溶栓后HT發(fā)生機(jī)制與血腦屏障的破壞密切相關(guān)。腦缺血溶栓后再灌注損傷可產(chǎn)生大量抗原刺激免疫系統(tǒng)，誘發(fā)“瀑布式”炎性反應(yīng)，分泌很多具有廣泛生物學(xué)功能的多效因子。其中MMP-9在血腦屏障中發(fā)揮重要作用，MMP-9在正常腦組織中無(wú)表達(dá)或少量表達(dá)，而在應(yīng)激狀態(tài)下表達(dá)及活性增加。膠質(zhì)纖維酸性蛋白（GFAP）是腦內(nèi)星形膠質(zhì)細(xì)胞的標(biāo)志蛋白，正常生理?xiàng)l件下，可對(duì)神經(jīng)元起到支持、營(yíng)養(yǎng)、保護(hù)等作用，而在病理狀態(tài)下，星形膠質(zhì)細(xì)胞活化，從正常態(tài)轉(zhuǎn)變至反應(yīng)態(tài)，標(biāo)志性蛋白GFAP水平相應(yīng)升高;c-Fn是基底膜的一種組成成分，腦梗死發(fā)生后，基底膜遭受破壞，基底膜糖蛋白大量降解，導(dǎo)致c-Fn釋放入血。本研究中，研究組治療后第3、7、14天MMP-9、GFAP、c-Fn水平均低于對(duì)照組，可見rt-PA溶栓治療后予以依達(dá)拉奉，能夠下調(diào)MMP-9、GFAP、c-Fn等因子水平。推測(cè)可能與依達(dá)拉奉可通過(guò)清除氧自由基，減少炎癥瀑布反應(yīng)擴(kuò)大，保護(hù)血腦屏障功能免受破壞，阻止腦細(xì)胞凋亡有關(guān)[22-26]。另外，兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），提示依達(dá)拉奉用藥安全性較好。

綜上所述，依達(dá)拉奉可減少HT發(fā)生率，并改善患者生活自理能力，減輕神經(jīng)功能損害，用藥安全性較好，這可能與其下調(diào)MMP-9、GFAP、c-Fn等因子水平有關(guān)。

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（收稿日期：2020-01-22? 本文編輯：王曉曄）