骨化三醇對(duì)早期糖尿病腎病患者相關(guān)炎性因子的影響

蔡凱鵬，謝偉基

（1.汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院，廣東 汕頭 515041；2.汕頭市中醫(yī)醫(yī)院，廣東 汕頭 515000，3.汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院，廣東 汕頭 515000）

近年來(lái)，我國(guó)糖尿病的發(fā)病率不斷上升，糖尿病患者血糖控制不佳引發(fā)的相關(guān)并發(fā)癥也隨之增多[1]。糖尿病腎病就是常見(jiàn)的糖尿病微血管并發(fā)癥，也是造成終末期腎病的主要原因之一。糖尿病腎病的發(fā)生機(jī)制目前尚未完全明確，臨床多認(rèn)為是高血糖水平損傷腎臟血管細(xì)胞，增加腎臟過(guò)濾血液的負(fù)荷，使得腎小球硬化、小管間質(zhì)纖維化，從而發(fā)生腎小球?yàn)V過(guò)功能障礙、蛋白尿等癥狀，隨著腎小球病變的逐漸加劇，最終導(dǎo)致慢性腎功能衰竭[2-3]。目前對(duì)于糖尿病腎病尚沒(méi)有特異性的治療藥物，主要通過(guò)降糖、降壓、調(diào)節(jié)血脂異常等治療措施延緩糖尿病腎病的進(jìn)展。但是臨床控制效果不夠理想，仍有不少患者最終發(fā)展成為慢性腎功能衰竭。因此尋求新的治療途徑以便有效干預(yù)糖尿病腎病的發(fā)展成為當(dāng)今臨床關(guān)注的焦點(diǎn)[4]。研究顯示，免疫系統(tǒng)激活和炎癥在糖尿病腎病的發(fā)病機(jī)制中起著關(guān)鍵作用[5]。本研究通過(guò)應(yīng)用骨化三醇膠丸（主要成分是維生素D的活性代謝產(chǎn)物1，25-二羥維生素D3）對(duì)早期糖尿病腎病患者進(jìn)行干預(yù)，觀察骨化三醇膠丸對(duì)早期糖尿病腎病患者相關(guān)炎性因子表達(dá)的影響。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2017年7月—2019年6月汕頭市中醫(yī)醫(yī)院收治的98例早期糖尿病腎病患者，其中男性52例，女性46例，年齡42～73歲，平均年齡（59.0±4.8）歲，體重指數(shù)19.2～26.0 kg/m2，平均體重指數(shù)（23.5±2.0）kg/m2，糖尿病病程3.5～18年，平均病程（6.8±2.0）年。按隨機(jī)數(shù)字表法將其分成觀察組和對(duì)照組，每組49例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)臨床診斷符合早期糖尿病腎病的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)[6]；（2）尿蛋白＞300 mg/d，血肌酐＜265.2 mol/L；（3）年齡≥18歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并有嚴(yán)重心腦血管疾病者；（2）合并其他急、慢性炎癥疾病者；（3）合并肺、肝或其他腎??；（4）近期使用腎毒性藥物或免疫抑制劑。本研究經(jīng)汕頭市中醫(yī)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均簽署知情同意書(shū)。

1.2 藥物治療及檢測(cè)指標(biāo)

對(duì)照組患者給予糖尿病和糖尿病腎病的常規(guī)治療，包括控制飲食、服用降糖藥物、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制藥和血管緊張素受體阻滯藥等。觀察組患者則在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上給予骨化三醇膠丸（上海羅氏制藥有限公司，規(guī)格0.25 μg/粒）0.25 μg，口服，1次/d。兩組療程均為24周。檢測(cè)兩組患者治療前后白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、腫瘤壞死因子-α （tumor necrosis factor-α，TGF-α）、超敏C反應(yīng)蛋白（hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP）、空腹血糖、餐后2 h血糖以及24 h尿蛋白定量的水平。血糖及尿蛋白定量均采用日本日立7600全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)，其中血糖通過(guò)葡萄糖氧化酶法檢測(cè)，24 h尿蛋白定量通過(guò)免疫比濁法檢測(cè)。TGF-α、IL-6、hs-CRP均采用瑞士羅氏E601電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀，其中TGF-α采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)測(cè)定，IL-6采用電化學(xué)發(fā)光法測(cè)定，hs-CRP采用免疫透射比濁法測(cè)定。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以±s表示，組間比較用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)或百分率表示，組間比較用χ2檢驗(yàn)；以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料比較

兩組患者的一般資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者一般資料比較

2.2 兩組患者治療前后炎癥因子水平

治療前，兩組患者的炎癥因子水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者IL-6、TGF-α、hs-CRP水平均低于同組治療前，觀察組IL-6、TGF-α、hs-CRP水平均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組患者治療前后炎癥因子水平變化 （±s）

表2 兩組患者治療前后炎癥因子水平變化 （±s）

1）與同組治療前相比，P＜0.05；2）與對(duì)照組治療后比較，P＜0.05。

組別對(duì)照組（n=49）觀察組（n=49）IL-6/（ng/L）治療前20.39±1.94 20.41±1.88治療后18.42±1.751）16.20±1.531） 2）TGF-α/（ng/L）治療前23.14±2.32 22.81±2.24治療后21.05±1.981）16.94±1.851）2）hs-CRP/（mg/L）治療前8.97±0.84 9.02±0.87治療后8.02±0.741）6.37±0.531）2）

2.3 兩組患者治療前后疾病相關(guān)指標(biāo)變化

治療前，兩組患者的空腹血糖、餐后2 h血糖以及24 h尿蛋白定量比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者空腹血糖、餐后2 h血糖以及24 h尿蛋白定量均低于同組治療前，觀察組24 h尿蛋白定量低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組患者治療前后疾病相關(guān)指標(biāo)變化 （±s）

表3 兩組患者治療前后疾病相關(guān)指標(biāo)變化 （±s）

1）與同組治療前相比，P＜0.05；2）與對(duì)照組治療后比較，P＜0.05。

組別對(duì)照組（n=49）觀察組（n=49）空腹血糖/（mmol/L）治療前7.62±0.95 6.65±0.92治療后6.45±0.891）6.23±0.831）餐后2 h血糖/（mmol/L）治療前9.68±1.13 9.69±1.15治療后8.37±1.041）8.12±0.971）24 h尿蛋白定量/mg治療前311.75±13.84 310.43±13.89治療后280.41±10.691）214.58±8.651）2）

3 討論

糖尿病腎病是糖尿病的主要長(zhǎng)期并發(fā)癥之一，免疫系統(tǒng)的激活和炎癥反應(yīng)是糖尿病腎病的重要發(fā)病機(jī)制，其中腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)在糖尿病腎病的發(fā)生過(guò)程中承擔(dān)著重要角色，而IL-6、TGF-α、hs-CRP等炎癥因子是腎素血管緊張素Ⅱ的下游效應(yīng)子，能加重機(jī)體的炎癥反應(yīng)，促使炎癥浸潤(rùn)，加速纖維化，加快腎臟損傷，促進(jìn)糖尿病腎病的發(fā)生和發(fā)展[7-8]。Smotkin-Tangorra等[9]報(bào)道，血清中維生素D含量與胰島素抵抗程度、糖尿病發(fā)展進(jìn)程呈負(fù)相關(guān)。維生素D屬于脂溶性類(lèi)固醇衍生物，是機(jī)體調(diào)節(jié)鈣磷代謝和骨代謝的重要物質(zhì)，同時(shí)對(duì)于腎素的分泌也有抑制作用。1，25-二羥維生素D3是維生素D的生物活性形式，是臨床上評(píng)估體內(nèi)維生素D水平的主要指標(biāo)[10]。1，25-二羥維生素D3的缺乏會(huì)使血管緊張素系統(tǒng)激活，從而促進(jìn)糖尿病腎病的發(fā)生和發(fā)展[11]。糖尿病腎病患者往往處于維生素D缺乏的狀態(tài)，1，25-二羥維生素D3水平較低[12]。1，25-二羥維生素D3水平與糖尿病腎病患者腎臟損傷呈負(fù)相關(guān)，1，25-二羥維生素D3水平越低，腎臟損傷越嚴(yán)重[13]。有文獻(xiàn)[14]報(bào)道糖尿病腎病患者1，25-二羥維生素D3缺乏，炎癥因子水平高，補(bǔ)充骨化三醇膠丸可改善糖尿病腎病患者炎癥狀態(tài)，減少尿蛋白的產(chǎn)生。本研究發(fā)現(xiàn)觀察組患者經(jīng)骨化三醇膠丸治療后，IL-6、TGF-α、hs-CRP、24 h尿蛋白定量水平均低于對(duì)照組（P＜0.05），與黃健等[15]的研究基本一致?？赡苁怯捎?，25-二羥維生素D3具有調(diào)節(jié)T細(xì)胞增生及細(xì)胞因子分泌、影響T細(xì)胞的凋亡、調(diào)節(jié)抗原呈遞細(xì)胞等多種免疫調(diào)節(jié)作用，能增強(qiáng)免疫功能，從而發(fā)揮抗炎癥反應(yīng)的作用。另外1，25-二羥維生素D3對(duì)于血管緊張素系統(tǒng)具有抑制作用，可能通過(guò)某種途徑減少腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)中下游信號(hào)的級(jí)聯(lián)效應(yīng)，從而減輕腎素血管緊張素Ⅱ的下游效應(yīng)子中IL-6、TGF-α、hs-CRP等各種炎癥因子的合成，減輕炎癥反應(yīng)[16]。本研究納入樣本量有限，對(duì)于活性維生素D3降低糖尿病腎病患者炎癥反應(yīng)的具體作用機(jī)制也尚未明確，因此還需要繼續(xù)深入研究證實(shí)。

綜上所述，早期糖尿病腎病患者給予骨化三醇膠丸治療，能改善炎癥反應(yīng)，降低炎性因子水平，更好地控制患者病情。