GJB2基因突變致聾患者人工耳蝸植入后療效的Meta分析*

徐麗 關(guān)兵 張俊中 王瑩 郭思荃

全球每1 000名兒童中大約有1～6名出生時(shí)便患有嚴(yán)重的感音神經(jīng)性聽(tīng)力損失[1]，其中大約有50%～60%為遺傳性聾，而在遺傳性聾中，常染色體隱性非綜合征型聾占80%[2,3]。迄今為止，已有150多個(gè)基因被報(bào)道與非綜合征型聽(tīng)力損失有關(guān)[4]。GJB2基因位于染色體13q11位點(diǎn)，編碼蛋白連接蛋白26，已被證實(shí)是導(dǎo)致大部分非綜合征型聾的主要致病基因[5]。人工耳蝸植入術(shù)是重度和極重度聾患者聽(tīng)覺(jué)補(bǔ)償?shù)挠行Х椒?，但目前?duì)GJB2基因突變致聾與非GJB2基因突變致聾患者人工耳蝸植入后的療效比較總體結(jié)果是不確定和有爭(zhēng)議的[6～8]。因此，本研究通過(guò)檢索GJB2基因突變致聾患者人工耳蝸植入效果評(píng)估的相關(guān)文獻(xiàn)，采用Meta分析對(duì)GJB2基因突變致聾患者與非GJB2基因突變致聾患者人工耳蝸植入后的療效進(jìn)行全面系統(tǒng)的評(píng)價(jià)。

1 資料與方法

1.1文獻(xiàn)檢索策略 通過(guò)計(jì)算機(jī)檢索2000年6月～2019年6月Pubmed、Web of science、 Embase、Cochrane Library、CNKI、維普、中國(guó)知網(wǎng)及萬(wàn)方等數(shù)據(jù)庫(kù)上發(fā)表的GJB2基因突變患兒人工耳蝸植入效果評(píng)估的研究報(bào)道，檢索詞為 “GJB2基因突變”、“人工耳蝸植入”、“GJB2 gene mutation”、“Cochlear implantation”，末次檢索時(shí)間為2019年8月29日。

1.2文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究對(duì)象為經(jīng)臨床確診的GJB2基因突變致聾患者，且必須是病例對(duì)照研究；②采用嬰幼兒有意義聽(tīng)覺(jué)整合量表(the infant-toddle meaningful auditory integration scale，IT-MAIS)、言語(yǔ)可懂度分級(jí)(speech intelligibility rating，SIR)、聽(tīng)覺(jué)行為分級(jí)(categories of auditory performance，CAP)等指標(biāo)進(jìn)行療效評(píng)估；③存在多個(gè)期刊重復(fù)報(bào)道時(shí)，選用最新且樣本量最大的文獻(xiàn)；④文獻(xiàn)需提供詳細(xì)的評(píng)價(jià)GJB2基因突變組與對(duì)照組術(shù)后療效的原始數(shù)據(jù)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①非論著文獻(xiàn)，如綜述、評(píng)論等；②無(wú)對(duì)照組、未進(jìn)行術(shù)后療效評(píng)估的文獻(xiàn)；③非中文、英文發(fā)表的文獻(xiàn)；④文獻(xiàn)質(zhì)量差、重復(fù)報(bào)告、未提供原始數(shù)據(jù)、評(píng)價(jià)指標(biāo)不一致導(dǎo)致數(shù)據(jù)不可取的文獻(xiàn)。

1.3文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 本研究所納入的是病例對(duì)照的文獻(xiàn)，因此采用Newcastle-Ottawa Scale(NOS量表)[9]從研究對(duì)象選擇、組間可比性、暴露因素的測(cè)量3個(gè)方面對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)；若得分≥5分，表示納入文獻(xiàn)質(zhì)量較高，可被納入Meta分析；若得分<5分，則表示納入文獻(xiàn)質(zhì)量差，應(yīng)被剔除。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用RevMan5.3統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)原始研究數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析。用MD和95%CI來(lái)評(píng)價(jià)GJB2基因突變組與對(duì)照組中IT-MAIS、SIR、CAP各項(xiàng)評(píng)分；采用卡方檢驗(yàn)對(duì)各研究的異質(zhì)性進(jìn)行評(píng)估，若無(wú)異質(zhì)性(I2<50%且P>0.05)，采用固定效應(yīng)模型；若存在異質(zhì)性(I2>50%或P<0.05)，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型；對(duì)異質(zhì)性來(lái)源進(jìn)行敏感性分析，并采用倒漏斗圖評(píng)價(jià)文獻(xiàn)潛在的發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1文獻(xiàn)檢索結(jié)果 通過(guò)數(shù)據(jù)庫(kù)檢索關(guān)鍵詞后初得到文獻(xiàn)323篇，剔除重復(fù)文獻(xiàn)及其他不符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)后得到23篇文獻(xiàn)；再經(jīng)仔細(xì)閱讀全文，剔除未提供詳細(xì)原始數(shù)據(jù)或評(píng)價(jià)指標(biāo)不一致的文獻(xiàn)，最終納入12篇文獻(xiàn)[10～21]，其中中文4篇，英文8篇，納入研究的基本特征及質(zhì)量評(píng)分見(jiàn)表1。12篇文獻(xiàn)中8篇文獻(xiàn)對(duì)GJB2基因突變組和對(duì)照組的IT-MAIS評(píng)分進(jìn)行比較，5篇文獻(xiàn)對(duì)GJB2基因突變組和對(duì)照組的SIR評(píng)分進(jìn)行比較，7篇文獻(xiàn)對(duì)GJB2基因突變組和對(duì)照組的CAP評(píng)分進(jìn)行比較。

表1 12篇納入文獻(xiàn)的GJB2陽(yáng)性和陰性例數(shù)、療效評(píng)價(jià)指標(biāo)及文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)分

2.2文獻(xiàn)異質(zhì)性檢驗(yàn) 對(duì)各研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，GJB2基因突變組與對(duì)照組中IT-MAIS、SIR、CAP評(píng)分的對(duì)比研究均采用隨機(jī)效應(yīng)模型(異質(zhì)性檢驗(yàn)I2>50%且P值均<0.05)。

2.3GJB2基因突變組與對(duì)照組聽(tīng)覺(jué)康復(fù)效果IT-MAIS評(píng)分比較 GJB2基因突變組患者108例，對(duì)照組患者168例，合并MD為2.95，95%CI為-0.10～6.01，合并效應(yīng)量的檢驗(yàn)結(jié)果Z=1.90，P=0.06，GJB2基因突變組與對(duì)照組IT-MAIS得分無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，表明GJB2基因突變組與對(duì)照組術(shù)后聽(tīng)覺(jué)康復(fù)效果基本一致(圖1)。

2.4GJB2基因突變組與對(duì)照組言語(yǔ)能力SIR評(píng)分比較 GJB2基因突變組患者102例，對(duì)照組患者154例，合并MD為0.16，95%CI為-0.24～0.57，合并效應(yīng)量的檢驗(yàn)結(jié)果Z=0.80，P=0.42，GJB2基因突變組與對(duì)照組SIR得分無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，表明GJB2基因突變組與對(duì)照組術(shù)后言語(yǔ)能力基本一致(圖2)。

圖1 GJB2突變組與對(duì)照組聽(tīng)覺(jué)康復(fù)效果IT-MAIS對(duì)比的森林圖

圖2 GJB2突變組與對(duì)照組言語(yǔ)能力SIR對(duì)比的森林圖

2.5GJB2基因突變組與對(duì)照組聽(tīng)覺(jué)能力CAP得分的比較 GJB2基因突變組患者161例，對(duì)照組患者250例，合并MD為0.24，95%CI為-0.08～0.56，合并效應(yīng)量的檢驗(yàn)結(jié)果Z=1.47，P=0.14，GJB2基因突變組與對(duì)照組CAP得分無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，表明GJB2基因突變組與對(duì)照組術(shù)后聽(tīng)覺(jué)能力基本一致(圖3)。

2.6敏感性分析 采用改變效應(yīng)模型、去除比重最高及最低項(xiàng)3種方法對(duì)上述Meta分析的結(jié)果進(jìn)行敏感性分析(表2)。再重新進(jìn)行Meta分析后，由于P值較穩(wěn)定且均大于0.05，所以上述Meta分析的結(jié)論并未發(fā)生改變，提示Meta分析穩(wěn)定性較好，結(jié)論較為可靠。

表2 Meta分析結(jié)果各項(xiàng)指標(biāo)的敏感性分析

圖4 納入文獻(xiàn)潛在發(fā)表偏倚評(píng)估的倒漏斗圖(IT-MAIS)

圖5 納入文獻(xiàn)潛在發(fā)表偏倚評(píng)估的倒漏斗圖(SIR)

圖6 納入文獻(xiàn)潛在發(fā)表偏倚評(píng)估的倒漏斗圖(CAP)

2.7發(fā)表偏倚的評(píng)估 采用倒漏斗圖對(duì)上述Meta分析納入文獻(xiàn)的潛在發(fā)表偏倚進(jìn)行評(píng)估，漏斗圖兩側(cè)圖形不完全對(duì)稱(chēng)，說(shuō)明入選文獻(xiàn)可能存在潛在的發(fā)表偏倚，可能是由于語(yǔ)言限制，納入的文獻(xiàn)并不全，且部分文獻(xiàn)未提供詳細(xì)數(shù)據(jù)導(dǎo)致(圖4～6)。

圖3 GJB2突變組與對(duì)照組聽(tīng)覺(jué)能力CAP對(duì)比的森林圖

3 討論

GJB2基因突變?cè)谥袊?guó)的常染色體隱性非綜合征型聽(tīng)力損失患者中最為常見(jiàn)。Dai等[22]報(bào)道，在中國(guó)感音神經(jīng)性聾人群中GJB2突變的攜帶率為4%～30.4%。雖然越來(lái)越多的研究證明GJB2基因突變致聾患者人工耳蝸植入后療效較非GJB2基因突變患者好，但仍然存在爭(zhēng)議[6,18]，故本研究對(duì)GJB2基因突變患者人工耳蝸植入后療效進(jìn)行Meta分析，分別分析IT-MAIS、SIR、CAP三個(gè)量表評(píng)估GJB2基因突變致聾和非GJB2基因突變致聾兩組患者術(shù)后的聽(tīng)覺(jué)和言語(yǔ)能力；結(jié)果顯示：GJB2基因突變組IT-MAIS、SIR、CAP三個(gè)量表的得分與對(duì)照組均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，表明GJB2基因突變患者與非GJB2基因突變患者人工耳蝸植入后的療效無(wú)差異。該結(jié)果與蔡超嬋[19]、劉軍[13]、陳杰[20]等的研究結(jié)果一致。文中采用倒漏斗圖對(duì)Meta分析納入的文獻(xiàn)進(jìn)行發(fā)表偏倚的評(píng)估可見(jiàn)，漏斗圖的兩側(cè)圖形并不完全對(duì)稱(chēng)，說(shuō)明納入的文獻(xiàn)之間存在發(fā)表偏倚，這可能是由于語(yǔ)言較局限，只納入了中英文文獻(xiàn)，部分文獻(xiàn)并未提供全部原始數(shù)據(jù)導(dǎo)致；上述結(jié)論進(jìn)行敏感性分析，即分別通過(guò)改變效應(yīng)模型、去除最高比重及最低比重項(xiàng)后，GJB2基因突變組與對(duì)照組的Meta分析結(jié)論并未改變，提示Meta分析穩(wěn)定性好，結(jié)論較可靠。

本研究也存在一定的局限性，由于本研究納入的相關(guān)文獻(xiàn)均為病例對(duì)照研究，容易受到多種偏倚的影響；由于語(yǔ)言局限性，只納入了中文和英文的文獻(xiàn)，而在納入的文獻(xiàn)中有的文獻(xiàn)并沒(méi)有提供全部相關(guān)指標(biāo)的原始數(shù)據(jù)，有的指標(biāo)也只有部分文獻(xiàn)提及；部分文獻(xiàn)其術(shù)后隨訪時(shí)間不一致，患兒接受人工耳蝸植入手術(shù)的年齡也不完全一致，因此還需要進(jìn)行更多的高質(zhì)量病例對(duì)照研究來(lái)證實(shí)上述結(jié)論，以期為進(jìn)一步明確GJB2基因突變致聾患者人工耳蝸植入術(shù)后的療效提供更加可靠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

綜上所述，人工耳蝸植入術(shù)可作為GJB2基因突變致聾患者的有效治療手段，術(shù)后聽(tīng)覺(jué)與言語(yǔ)康復(fù)效果滿(mǎn)意，但未來(lái)仍需要進(jìn)行更大樣本量的病例對(duì)照研究，更加明確人工耳蝸植入術(shù)改善GJB2基因突變致聾患者術(shù)后聽(tīng)覺(jué)及言語(yǔ)能力的有效性。