抗γ 氨基丁酸B 型受體腦炎6例臨床特點分析

李奕，辛子凱，范佳，惠海霞，卜暉，何俊瑛，張文琳

自身免疫性腦炎泛指一大類由于免疫系統(tǒng)針對CNS抗原產(chǎn)生反應而造成損傷的疾病，主要表現(xiàn)為精神障礙，癲癇和不自主運動[1]。與其相關(guān)的自身抗體主要包括抗NMDA受體抗體、抗AMPA受體抗體、抗GABA B 型(GABAB)受體抗體、抗LGI1抗體及Caspr2抗體，不同抗體介導的自身免疫性腦炎的臨床特征有所差異[1-2]。隨著對其認識的增強以及診斷方法的提高及普及，越來越多的病例得到報道，本文回顧性分析6例抗GABAB受體腦炎患者的臨床特點及診治，并結(jié)合文獻學習，以提高臨床醫(yī)師對本病的認識。

1 臨床資料

1.1 一般資料 依據(jù)《中國自身免疫性腦炎診治專家共識》[3]中自身免疫性腦炎診斷標準共收集抗GABAB受體腦炎患者6例，其中為4例男性，2例女性，年齡為32～74歲(中位數(shù)64歲)。既往1例患者因子宮肌瘤行子宮切除術(shù)，1例既往腦梗死、冠心病病史，余患者均體健，所有患者均否認腫瘤病史并且發(fā)病前均無感染史。6例患者均為急性或亞急性起病。癥狀出現(xiàn)到診斷的時間為8～65 d,中位數(shù)22 d。

1.2 臨床表現(xiàn) 見表1。6例患者均以耐藥性癲癇為首發(fā)癥狀，表現(xiàn)為全面性發(fā)作，其中4例出現(xiàn)持續(xù)性的意識狀態(tài)改變；4例出現(xiàn)間斷的精神行為異常，表現(xiàn)為運動、言語增多、情緒激動、驚恐發(fā)作、幻視。3例出現(xiàn)高級智能下降，表現(xiàn)為定向力障礙，記憶力及計算力下降。

1.3 輔助檢查 見表1。視頻EEG檢查： 3例患者出現(xiàn)癲癇樣異常放電，2例出現(xiàn)彌漫性慢波，1例未見異常。頭顱MRI：2例顯示邊緣葉異常信號，3例顯示腦葉散在缺血變性灶，2例未見明顯異常(圖1)。胸部CT：5例未見明顯占位性病變，1例可見右上肺前葉占位，后經(jīng)支氣管鏡及病理檢查證實為小細胞肺癌，1例發(fā)現(xiàn)縱隔腫大淋巴結(jié)。實驗室檢查：3例血鈉降低； 3例行自身抗體檢查，其中 2例出現(xiàn)抗核抗體陽性(1∶320)，1例出現(xiàn)TPOAb及TgAb陽性(分別為176 IU/ml，168 IU/ml)；6例血液腫瘤標志物均無異常增高。CSF檢查：2例顱內(nèi)壓力升高(>180 mmH2O)(1 mmH2O=0.0098 kPa)，范圍120～300(中位數(shù)155)mmH2O；3例CSF細胞數(shù)增多(>15×106/L),范圍5～28(中位數(shù)18)×106/L；4例CSF蛋白增高(>0.32 g/L),范圍 0.1～0.97(中位數(shù)0.44)g/L。5例進行CSF細胞學檢查，其中3例示淋巴細胞增多，1例示激活淋巴細胞、漿細胞陽性，1例未見明顯異常。6例均進行了自身免疫性腦炎相關(guān)抗體檢測，送檢時間為6～60(中位數(shù)17.5)d。6例CSF+血液抗GABAB受體抗體均陽性，1例患者伴隨CSF抗HU抗體陽性。6例中2例在病情變化加重(主要表現(xiàn)為意識障礙加重伴癲癇再發(fā))時再次進行抗GABAB受體抗體檢測，其中1例抗體滴度減低，1例較前增高。結(jié)果見表1。

表1 6例抗GABAB受體腦炎的臨床資料病例性別年齡(歲)臨床表現(xiàn)發(fā)病至診斷時間(d)EEG檢查頭顱MRI1男65癲癇、意識障礙、高級智能下降9彌漫性慢波雙側(cè)額葉缺血變性灶2女47癲癇、精神行為異常,高級智能下降25未見明顯異常左額及頂葉缺血變性灶3女32癲癇、精神行為異常,高級智能下降28癲癇樣異常放電雙側(cè)海馬異常信號4男64癲癇、意識障礙、精神行為異常17彌漫性慢波未見明顯異常5男66癲癇、意識障礙8彌漫性慢波未見明顯異常6男74癲癇、意識障礙、精神行為異常65癲癇樣異常放電左側(cè)海馬腫脹伴異常信號病例腫瘤自身抗體CSF白細胞(×106/L)CSF蛋白(g/L)自身免疫性腦炎相關(guān)抗體(首次)自身免疫性腦炎相關(guān)抗體(復查)1未發(fā)現(xiàn)TPOAb(+),TgAb(+)240.42血液 1∶320,CSF 1∶320血液1∶320,CSF1∶1002未發(fā)現(xiàn)抗核抗體(+)280.46血液 1∶320,CSF1∶320未復查3未發(fā)現(xiàn)未完善250.1血液 1∶100,CSF 1∶100未復查4小細胞肺癌未完善120.3血液 1∶32,CSF 1∶100血液 1∶100,CSF 1∶3205未發(fā)現(xiàn)未完善50.9血液 1∶320,CSF 1∶320未復查6可疑(胸部CT示左肺上葉磨玻璃陰影,縱隔及左肺門腫大淋巴結(jié))抗核抗體(+)50.97血液1∶100,CSF 1∶100未復查病例副腫瘤相關(guān)抗體免疫治療抗癲癇治療預后1陰性丙種球蛋白+糖皮質(zhì)激素左乙拉西坦+丙戊酸鈉遺留記憶力下降2陰性丙種球蛋白+糖皮質(zhì)激素奧卡西平+丙戊酸鈉+左乙拉西坦死亡(生存期8個月)3陰性丙種球蛋白+糖皮質(zhì)激素左乙拉西坦,丙戊酸鈉遺留記憶力下降4陰性丙種球蛋白左乙拉西坦+丙戊酸鈉失訪5陰性丙種球蛋白+糖皮質(zhì)激素奧卡西平+丙戊酸鈉死亡(生存期12個月)6抗HU(+)丙種球蛋白左乙拉西坦+奧卡西平+丙戊酸鈉死亡(生存期2個月)注:TPOAb:抗甲狀腺過氧化物酶抗體;TgAb:抗甲狀腺球蛋白抗體

圖1 病例3頭顱MRI示：雙側(cè)海馬腫脹，左側(cè)為著，信號欠均勻，其內(nèi)可見不規(guī)則長T1信號(A)、長T2信號(B)，稍高Flair信號(C)；病例6頭顱MRI：左側(cè)海馬腫脹，F(xiàn)lair圖像信號稍增高(D)

1.4 治療及轉(zhuǎn)歸 6例患者早期抗癲癇藥物治療均不能控制癲癇發(fā)作(其中4例聯(lián)用3種，2例聯(lián)用2種)。經(jīng)免疫治療(4例使用丙種球蛋白及大劑量甲潑尼龍琥珀鈉聯(lián)合治療，2例單獨使用丙種球蛋白治療)后，6例癲癇患者僅1例癲癇未控制。對于精神行為異常者給與聯(lián)用奧氮平、利培酮、奮乃靜以及鹽酸苯海索治療，4例均得到一定程度緩解。4例意識障礙患者中3例得到緩解，其中2例(例1及例4)首次免疫治療后仍出現(xiàn)病情加重，表現(xiàn)為意識障礙加重伴癲癇再發(fā)，再次給與丙種球蛋白治療后好轉(zhuǎn)。

1.5 預后 出院后予以電話隨訪，隨訪時間為12～37個月(中位時間23個月)，1例患者失訪， 3例患者死亡，其中1例死于肺部感染，2例死因不詳。生存期為2～12個月(中位數(shù)8個月)。2例患者僅遺留記憶力下降，mRS評分均為2分，預后良好。

2 討 論

自身免疫性腦炎是一種CNS炎癥性疾病，根據(jù)針對細胞表明蛋白的抗體不同分為多種類型。其中抗GABAB受體腦炎為較少見的類型之一，其特征最初由Lancaster等[4]報道，近年來隨著對其認識的增強及檢測技術(shù)的提高，抗GABAB受體腦炎已被越來越多的診斷和報道并得到人們的關(guān)注。目前研究顯示其具體病因及發(fā)病機制仍不完全明確，多數(shù)學者認為與異?？乖|發(fā)了機體的免疫保護應答相關(guān)，病毒感染是其中的常見的誘發(fā)因素之一，亦有伴隨結(jié)核感染的報道[5]。其中約半數(shù)合并腫瘤，最常見的為小細胞肺癌，其他包括腺癌，黑色素瘤，食道癌，骨髓瘤，胸腺瘤，胃腺癌。此外，部分可伴隨自身免疫性疾病，其中以系統(tǒng)性紅斑狼瘡、橋本氏甲狀腺炎多見[1]。

自身免疫性腦炎通常急性或亞急性起病，以記憶障礙，精神行為改變，癲癇發(fā)作運動障礙為主要特征，不同抗體類型介導的炎癥反應的臨床特點有一定差異[1]。其中Guan等[6]報道的來自中國的18例抗GABAB受體腦炎主要臨床表現(xiàn)包括，癲癇(主要為全身性強直-陣攣性，部分性復雜性癲癇發(fā)作或癲癇持續(xù)狀態(tài))，記憶障礙，精神行為異常，意識障礙，小腦功能障礙。其中癲癇的高發(fā)生率是其特征之一，通常表現(xiàn)為耐藥性癲癇，且癲癇持續(xù)狀態(tài)的發(fā)生率較其他類型腦炎高但發(fā)作形式相對單一[7]，值得注意的是少數(shù)可合并其他類型抗體腦炎而產(chǎn)生臨床綜合征的疊加和變異，但不同抗體之間是否存在一定關(guān)系尚不明確。頭顱MRI檢查對于診斷有至關(guān)重要的作用，多在顳葉內(nèi)側(cè)及海馬區(qū)出現(xiàn)異常信號，EEG可發(fā)現(xiàn)癲癇樣放電，多見顳葉頻發(fā)，并且有助于識別亞臨床癲癇發(fā)作——這在抗GABAB受體腦炎中很常見，少數(shù)可出現(xiàn)彌漫性慢波[7]。CSF中白細胞計數(shù)，蛋白質(zhì)，糖和氯化物水平通常沒有明顯異常。血液及CSF抗GABAB受體抗體的檢測對于診斷至關(guān)重要，其滴度從1∶10～1∶320不等，抗體滴度與疾病嚴重程度是否相關(guān)仍存在爭議[1,8-9]

到目前為止，尚未建立用于治療抗GABAB受體腦炎的指南，目前多主張及早的免疫治療，對于合并腫瘤患者應積極治療現(xiàn)有的惡性腫瘤。對于癲癇發(fā)作及精神行為異常可在免疫治療基礎上輔以抗癲癇藥物及精神性藥物治療。伴隨腫瘤的患者對于免疫治療效果較差[10]。

本研究中6例(100%)患者均以急性或亞急性起病，以癲癇為首發(fā)癥狀，均表現(xiàn)為全面性發(fā)作及耐藥性癲癇，其中1例(16.7%)出現(xiàn)癲癇持續(xù)狀態(tài)，符合抗GABAB受體腦炎癲癇高發(fā)生率和表現(xiàn)形式。6例患者發(fā)病期均無明顯感染史，表明抗GABAB受體腦炎可能較少的由感染誘發(fā)。所有患者均行胸部CT及腫瘤標志物篩查腫瘤，僅1例(16.7%)最終明確為小細胞肺癌，明顯少于既往研究報道的腫瘤患者比例，分析可能由于考慮患者經(jīng)濟條件和主觀意愿造成腫瘤篩查力度不足(其中1例發(fā)現(xiàn)縱隔及肺門腫大淋巴結(jié)，考慮可能為腫瘤轉(zhuǎn)移，但患者拒絕了進一步檢查)。引起注意的是，在本研究中3例患者進行了自身抗體檢測且均有陽性發(fā)現(xiàn)(100%)(其中2例發(fā)現(xiàn)抗核抗體陽性，1例TPOAb及TgAb陽性)，其高發(fā)生率使我們認為抗GABAB受體腦炎的發(fā)生可能與自身抗體關(guān)系密切，早期的自身抗體檢測可能對于疾病發(fā)生有提示作用。本研究中2例(33.3%)患者頭顱MRI可見邊緣葉異常信號，并且出現(xiàn)癲癇樣異常放電(邊緣葉頻發(fā))，提示邊緣葉受累。3例(50%)患者出現(xiàn)低鈉血癥，提示此類型腦炎可能多合并神經(jīng)內(nèi)分泌異常?？笹ABAB受體腦炎CSF常規(guī)生化多正常，但在本研究中4例(66.7%)出現(xiàn)CSF白細胞計數(shù)及蛋白輕中度升高，CSF細胞學示多以淋巴細胞增多為主，提示抗GABAB受體腦炎部分可伴隨CSF淋巴細胞及蛋白增多。此外，其中1例伴小細胞肺癌患者出現(xiàn)激活淋巴細胞及漿細胞，這些異常CSF細胞的出現(xiàn)是否對于合并腫瘤的抗GABAB受體患者的診斷有提示意義可能為進一步研究的一個方向。6例患者均由CSF及血液中檢出抗GABAB受體抗體，最終診斷為抗GABAB受體腦炎，其中1例于CSF中同時檢出抗HU抗體，但未發(fā)現(xiàn)與其相關(guān)的臨床綜合征。2例患者于病情進展后(意識障礙加重伴癲癇再發(fā))再次進行了血液及CSF抗GABAB受體抗體檢測，其中1例抗體滴度減低，1例較前增高，因此認為抗體滴度與疾病嚴重程度可能并無直接關(guān)系。經(jīng)免疫治療，5例(83.3%)患者病情好轉(zhuǎn)，1例因經(jīng)濟問題導致免疫治療不充分，可能是其病情控制不佳的主要原因，故本研究支持免疫治療對抗GABAB受體腦炎的重要作用。6例患者中2例經(jīng)免疫治療后仍出現(xiàn)病情加重，再次給與丙種球蛋白治療后好轉(zhuǎn)，其中1例為小細胞肺癌患者，提示伴小細胞肺癌的抗GABAB受體腦炎患者可能對免疫治療效果欠佳，這與以往研究結(jié)果相符[6,11]；1例合并TPOAb及TgAb陽性，其對于免疫治療的影響尚無相關(guān)報道。本研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)正規(guī)免疫治療仍有持續(xù)的意識障礙可能是導致預后不佳的因素。

由于疾病的罕見性，本研究樣本量較小，可能造成結(jié)果存在誤差，因此本文中的結(jié)論需未來進一步擴大樣本量研究。

總之，抗GABAB受體腦炎以耐藥性癲癇為主要臨床表現(xiàn)，EEG 和頭顱MRI對其診斷有指導意義。其中部分患者可合并腫瘤及自身免疫性疾病，因此對于可能患有此類疾病患者，必須進行腫瘤及自身免疫性疾病檢查。一旦確診抗GABAB受體腦炎，應立即啟動免疫治療?？贵w滴度與病情嚴重程度的關(guān)系以及影響預后的相關(guān)因素仍需進一步研究證實。