血清小而密低密度脂蛋白與急性缺血性腦卒中及預(yù)后的關(guān)系

劉金城，馮文敏，姚璇，任自敬，周佩洋

急性缺血性腦卒中(AIS)是一種嚴重危害人類健康的腦血管疾病，目前已躍居我國疾病死亡的首要病因[1-2]。AIS是多種因素相互作用的結(jié)果，動脈粥樣硬化是AIS發(fā)生發(fā)展的病理基礎(chǔ)，其中不穩(wěn)定的粥樣硬化斑塊發(fā)揮重要作用[3-4]。一些血管危險因素，如高血壓、糖尿病、吸煙、飲酒、高血脂、肥胖等，特別是低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)被認為是動脈粥樣硬化的傳統(tǒng)危險因素[5]。然而越來越多的臨床研究發(fā)現(xiàn)，這些傳統(tǒng)的危險因素只能部分預(yù)測AIS的發(fā)病風(fēng)險[6-8]。低密度脂蛋白(LDL)是由密度、體積、理化特性等方面不同的多種顆粒組成，根據(jù)主峰顆粒直徑大小分為：(1)LDL-C A，膽固醇含量高、粒徑大(直徑>25.8 nm)；(2)LDL-C B，膽固醇含量低、粒徑小(直徑<25.8 nm)，即小而密低密度脂蛋白膽固醇(sdLDL-C)。研究發(fā)現(xiàn)，sdLDL-C比LDL-C具有更強的動脈粥樣硬化形成能力[9]。sdLDL已證實與心血管疾病風(fēng)險的增加密切相關(guān)[10]。本研究通過檢測AIS患者的sdLDL水平，探討sdLDL與AIS及預(yù)后的關(guān)系，以期為其評估預(yù)后提供理論依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 對象 (1)AIS組：收集2018年5月至2019年6月就診于襄陽市第一人民醫(yī)院，發(fā)病后72 h內(nèi)入院的首次AIS患者338例，均經(jīng)頭顱MRI確診。男209例，女129例；年齡25～90歲，平均66歲；病程均<72 h。根據(jù)卒中TOAST分型，患者分為大動脈粥樣硬化型卒中(LAA)亞組179例，小動脈閉塞型卒中(SAO)亞組147例，心源型卒中(CE)亞組9例和其他類型卒中(ODC)亞組3例。排除其他原因所致卒中(TIA、蛛網(wǎng)膜下腔出血、腦出血、煙霧病等)、動靜脈畸形、嚴重系統(tǒng)性疾病(糖尿病除外)以及炎癥、肝臟、腫瘤和腎臟疾病所致的卒中。(2)對照組：系同期無神經(jīng)系統(tǒng)疾病或非卒中相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)疾病的患者103例。男50例，女53例；年齡30～78歲，平均61歲。入組患者均被告知研究目的，并在參與研究前簽訂知情同意書，認知障礙患者由其親屬簽署書面知情同意。全部研究過程均按照赫爾辛基宣言的倫理準則進行規(guī)劃和執(zhí)行，研究方案經(jīng)本院倫理審查委員會批準。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料的收集 入院時收集患者的臨床資料，包括年齡、性別、血壓、吸煙及飲酒史、高血壓、心血管疾病、糖尿病、高脂血癥及服藥情況，參照WHO及我國衛(wèi)生部門對吸煙、飲酒的定義:每日吸煙1支或以上，連續(xù)吸煙3個月或以上者可認為其有抽煙史；將每日飲酒>15 g， 且具有5年以上飲酒史或反復(fù)大量酗酒史認為其具有飲酒史。收集身高、體質(zhì)量，計算體質(zhì)量指數(shù)(BMI)。卒中后90 d采用電話或門診隨訪患者預(yù)后情況，并使用mRS進行評估預(yù)后，mRS<3為預(yù)后良好，mRS≥3分為預(yù)后不良。

1.2.2 血液指標(biāo)的檢測 入組者于禁食12 h后，靜脈采血5 ml，3 000 r/min離心10 min分離出血清，利用Lipoprint LDL亞組分檢測系統(tǒng)(Quantimetrix公司，美國)進行LDL亞組分檢測[11]。通過Lipoprint軟件自動分析光密度圖，得到脂蛋白分析圖譜、脂蛋白各亞組分水平(mmol/L)、LDL顆粒大小及LDL亞組分(LDL1-7)百分比。LDL亞組分中LDL-4、LDL-5、LDL-6、LDL-7為sd-LDL，正常者LDL亞型不含sdLDL?？偰懝檀?TC)、LDL、高密度脂蛋白(HDL)、三酰甘油(TG)、同型半胱氨酸(Hcy)均采用標(biāo)準實驗室方法檢測。

2 結(jié) 果

2.1 AIS組與對照組血脂水平的比較 見表1。AIS組共338例，其中異常sdLDL 304例，占總數(shù)89.9%，對照組共納入103例患者，異常sdLDL共71例，占68.9%，AIS組異常sdLDL發(fā)生率較對照明顯增高，其中LAA亞組異常sdLDL所占比率較對照組明顯升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05)，而SAO亞組、CE亞組和ODC亞組的血清異常sdLDL差異無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)。

表1 對照組和AIS組血脂水平的比較[x±s,例,%,M(Q25,Q75)]組別例數(shù)TC(mmol/L)LDL-C(mmol/L)HDL-C (mmol/L)TG(mmol/L)sdLDL水平(mg/dl)sdLDL異常發(fā)生率AIS組3383.7±1.32.0±0.939.5±17.01.1±0.85.0(7.1,9.2)304(89.9)* LAA亞組1793.7±1.42.0±0.938.0±20.01.2±0.8*6.0(7.2,10.0)*161(89.9)* SAO亞組1473.7±0.82.0±0.840.0±14.01.1±0.74.2(6.3,9.4)131(89.1) CE亞組93.6±0.71.9±0.342.0±12.40.9±0.23.3(1.9,5.6)9(100.0) ODC亞組33.6±2.52.6±1.842.0±24.0*1.4±0.52.0(5.9,10.3)3(100.0)對照組1033.8±1.42.1±0.743.4±12.71.0±0.73.0(4.5,7.3)71(68.9)

2.2 AIS組中異常sdLDL亞組與正常sdLDL亞組臨床資料的比較 見表2。根據(jù)LDL亞組分檢測結(jié)果AIS組患者分為異常sdLDL亞組287例，正常sdLDL亞組51例。與正常sdLDL亞組比較，異常sdLDL亞組中男性患者占比偏高，冠心病患者發(fā)病比率高于正常sdLDL亞組，血清異常sdLDL亞組患者中TC、LDL-C、TG水平及90 d mRS評分、90 d NIHSS評分均顯著升高(均P<0.05)。

表2 AIS組sdLDL異常亞組及sdLDL正常亞組臨床資料的比較(x±s,例,%)組別sdLDL正常亞組(n=51)sdLDL異常亞組(n=287)年齡(歲)65.0±11.065.0±16.0男性23(45.1)186(64.8)*吸煙12(23.5)93(32.4)飲酒11(21.6)76(26.5)高血壓42(82.3)214(74.5)糖尿病17(33.3)69(24.0)冠心病4(7.8)44(15.3)*高脂血癥9(17.6)96(33.5)*心房纖顫2(3.9)16(5.5)高Hcy17(33.3)125(43.5)心源性栓塞09(3.0)BMI(kg/m2)23.50±4.7022.10±5.80收縮壓 (mmHg)155.50±23.30154.40±22.10舒張壓(mmHg)83.50±16.9084.10±17.80TC(mmol/L)3.20±1.073.80±0.90*LDL-C(mmol/L)1.57±0.482.18±0.65*HDL-C (mmol/L)39.00±22.0040.00±16.00TG(mmol/L)0.97±0.681.17±0.76*入院NIHSS評分2.00±5.004.00±6.0090 d NIHSS評分1.00±2.001.00±3.00*90 d mRS評分0.00±1.001.00±3.00* 注:與正常sdLDL亞組比較*P<0.05

2.3 影響AIS預(yù)后的相關(guān)因素分析 見表3、表4。根據(jù)90 d mRS評分結(jié)果將患者分為預(yù)后良好組(243例)及預(yù)后不良組(95例)。與預(yù)后良好組患者比較，預(yù)后不良組中男性患者所占比率及血清異常sdLDL所占比率均明顯增高，兩組比較有統(tǒng)計學(xué)差異(均P<0.05)。預(yù)后良好組中冠心病患者32例(13.2%)，預(yù)后不良組中冠心病患者16例(16.8%)，二者無明顯統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。納入傳統(tǒng)危險因素，進一步行多因素Logistic回歸分析顯示，男性(OR=0.82，P<0.05)、冠心病(OR=1.25，P<0.05)和血清異常sdLDL(OR=1.10，P<0.05)與預(yù)后不良均顯著相關(guān)。

表3 AIS組患者不同預(yù)后影響因素的臨床資料(例,%)組別預(yù)后良好預(yù)后不良P值例數(shù)24395-男性138(56.8)71(74.7)0.002高血壓184(75.7)72(75.8)0.989高血脂74(30.5)31(32.6)0.697心房纖顫11(4.5)7(7.4)0.296冠心病32(13.2)16(16.8)0.384sdLDL異常198(81.5)89(93.7)0.001高Hcy104(42.8)38(40.0)0.639

表4 多因素Logistic回歸分析AIS預(yù)后的影響因素項目OR值95%CIP值男性0.820.26～0.76 0.003高血壓0.040.59～1.850.895糖尿病0.230.71～2.220.430高脂血癥0.010.59～1.730.970心房纖顫0.500.59～ 4.610.340冠心病1.250.10～0.800.018sdLDL1.101.00～9.050.041Hcy0.260.46～1.280.320

3 討 論

有統(tǒng)計超過65%的急性卒中的死亡發(fā)生在發(fā)展中國家[12-13]。中國承擔(dān)著世界上最大的急性卒中負擔(dān)，卒中成為中國人群疾病致死的主要原因[14]。在我國，大約20%的總體死亡可以歸咎于卒中，每年有200多萬新病例被診斷出來，由于人口老齡化，這一負擔(dān)正在進一步增加[15]。AIS是由多因素所致的疾病，傳統(tǒng)的危險因素包括高血壓、糖尿病、高脂血癥、吸煙、飲酒、肥胖等[16]。LDL包括大小、密度和組成不同的異質(zhì)體顆粒，LDL亞組分中的膽固醇濃度只反映了顆粒的一個方面，LDL的其他特征特別是顆粒大小和密度，也可能是導(dǎo)致心腦血管疾病的風(fēng)險。此外，LDL亞類與AIS亞型之間的關(guān)系尚未完全闡明。研究證實，sdLDL比LDL-C更能預(yù)測心血管疾病，sdLDL也被認為是缺血性心臟病的一個獨立的危險因素，但sdLDL與AIS間的關(guān)系尚不十分明確[17-19]。Zafar等[20]研究證實，sdLDLA因顆粒較小、更易氧化、對LDL受體的親和力低及更容易進入動脈壁等特點，具有更強的動脈粥樣硬化形成潛力。這些過程有助于加速動脈粥樣硬化斑塊的形成，并且至少可以部分解釋LDL顆粒大小和密度與心腦血管風(fēng)險之間的關(guān)系。本次研究中一個主要限制是收集使用的血漿檢測前均儲存在-80 ℃的環(huán)境中，然而也有研究表明使用新鮮與冷凍血漿用于sdLDL-C測定的結(jié)果幾乎相同[21]。本研究中LAA亞型的異常sdLDL發(fā)生率明顯高于對照組，其他卒中分型亞組的異常sdLDL發(fā)生率與對照組無明顯差異，且LAA亞型中血清sdLDL水平較對照組也顯著增高，而其他卒中亞型同對照組比較卻無明顯差異。這均提示sdLDL和AIS之間存在相關(guān)性，且與LAA明確相關(guān)。也進一步證實了血清sdLDL最終通過導(dǎo)致腦血管動脈粥樣硬化致病。AIS組及對照組TG、LDL及TC水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義，表明僅測量常規(guī)血脂水平可能不足以準確評估AIS風(fēng)險，血清sdLDL比傳統(tǒng)的LDL-C可能更加敏感的預(yù)測卒中發(fā)病風(fēng)險以及其預(yù)后。

Sakai等[22]證實，sdLDL-C是一種比LDL-C更有效的心血管事件二級生物標(biāo)志物，其與心血管事件的發(fā)生及預(yù)后有明顯的相關(guān)性。有研究表明，無論基線LDL-C和其他脂質(zhì)參數(shù)水平如何，他汀類藥物對sdLDL都具有很強的降低作用，能降低卒中的發(fā)生率[23]。本研究顯示，預(yù)后不良組血清異常sdLDL比例更高，sdLDL異常亞組出院90 d mRS、90 d NIHSS平均評分均明顯高于sdLDL正常亞組，表明血清sdLDL與AIS患者臨床預(yù)后呈正相關(guān)。通過納入傳統(tǒng)危險因素行多因素Logistic回歸分析也顯示，男性患者、冠心病患者及血清sdLDL是影響AIS預(yù)后的危險因素。表明血清sdLDL可能是除傳統(tǒng)危險因素外，導(dǎo)致AIS患者預(yù)后不良的又一個獨立危險因素，其對卒中的發(fā)生及預(yù)后的影響需要引起重視。今后需要多中心的、大型的前瞻性研究，以進一步明確相關(guān)結(jié)論。