普萘洛爾緩解單硝酸異山梨酯引起頭痛的臨床研究

敬懷志，牟英，王宇，馬慶陽，饒友義

隨著冠狀動脈粥樣硬化性心臟病患病率逐年升高，臨床上廣泛應用的擴張冠狀動脈藥物單硝酸異山梨酯片所引起的頭痛、頭暈的不良反應也更為常見[1]。頭痛有時甚至劇烈, 難以忍受。目前國內(nèi)外對這類頭痛的治療常使用天麻素、頭痛寧等，但是療效并不理想，限制其在臨床中的推廣[2]。β-受體阻滯劑在頭痛的臨床治療中有一定臨床作用，其中普萘洛爾不僅可以通過抑制腦血管的過度擴張，解除腦血管痙攣，有效改善大腦細胞的供氧狀態(tài)，同時可以穩(wěn)定顱內(nèi)細胞膜，因此能夠很好地起到治療頭痛的作用[3]。本研究在兩種藥物存在臨床藥理學拮抗作用的背景下，采用實驗組普萘洛爾、對照組維生素B1分別治療單硝酸異山梨酯引起的頭痛并進行比較。

1 對象與方法

1.1 對象 選擇我院心血管內(nèi)科2017年10月至2018年10月入院治療的18～80歲之間的冠狀動脈粥樣硬化性心臟病患者，有使用硝酸酯類藥物的臨床指證，并且接受單硝酸異山梨酯片治療過程中發(fā)生頭痛，篩選可耐受繼續(xù)給予單硝酸異山梨酯片治療的患者，并自愿接受調(diào)查、簽署知情同意者，實驗組、對照組各31例。排除標準：(1)應用單硝酸異山梨酯片 20 mg/次，2次/d時出現(xiàn)下列情況的患者:①有高敏狀態(tài)或出現(xiàn)不能耐受的頭痛臨床癥狀； ②血壓下降過快,平均動脈壓下降超過正常受試者的10%或高血壓患者的30%；③心率>110次/min或基礎(chǔ)心率增快>10次； ④肺動脈舒張末壓下降>10%。(2)有使用普萘洛爾禁忌證者：①支氣管哮喘、慢性阻塞性支氣管疾病、及有支氣管痙攣的患者； ②竇性心動過緩、重度房室傳導阻滯、心源性休克、低血壓癥、嚴重或急性心力衰竭的患者；③代謝性酸中毒、長期禁食后的患者；④對已洋地黃化病情不平穩(wěn)的患者。(3)已經(jīng)使用其他類β-受體阻斷劑或維拉帕米治療的患者。(4)有嚴重心血管病、重癥感染、或合并其他重癥疾病患者。(5)圍絕經(jīng)期婦女、妊娠、哺乳、抑郁癥、合并其他慢性頭痛疾病(偏頭痛、三叉神經(jīng)痛、神經(jīng)性頭痛等)等患者。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 將符合標準的62例患者采用數(shù)字表法隨機分為實驗組和對照組，實驗組：加用普萘洛爾片(江蘇亞邦愛普生藥業(yè)有限公司)，口服，10 mg/次(可調(diào)整)，3 次/d,總劑量40～120 mg/d(中國藥師、醫(yī)師臨床用藥指南第2版推薦用于偏頭痛治療劑量)。對照組：給予安慰劑維生素B1(成都第一制藥廠)，口服，10 mg/次，3 次/d。兩組間性別、平均年齡、病程等基線資料無統(tǒng)計學差異，具有可比性。

1.2.2 觀察指標 分別觀察兩組患者治療前及治療7 d內(nèi)的頭痛癥狀記分表包括：頭疼分級、伴隨癥狀(惡心嘔吐、畏光、畏聲等癥狀)、發(fā)作頻率、持續(xù)時間、頭痛緩解時間、痊愈時間、視覺模擬評分(VAS)、睡眠質(zhì)量評分(QS)評分。VAS量表，輕度：0～3.5分，疼痛可忍受，不影響正?；顒?；中度：3.5～6.5分，疼痛可忍受，但影響正?；顒?；重度：6.5～10 分，疼痛難以忍受，無法進行日常活動，需臥床休息。QS評分，0 分：睡眠沒有影響，5 分：完全不能入睡[4]。應用TCD檢測顱內(nèi)血流速度的變化情況。并仔細的對患者用藥前后的血壓、心率、心律以及心血管、呼吸、內(nèi)分泌、泌尿等系統(tǒng)是否出現(xiàn)新的異常表現(xiàn)進行觀察記錄。

1.2.3 療效判定標準 痊愈：頭痛及伴隨癥狀完全消失、睡眠質(zhì)量未受影響；顯效：頭痛及伴隨癥狀基本緩解，頭痛分級降低2個級，發(fā)作頻率、持續(xù)時間好轉(zhuǎn)>66%，睡眠質(zhì)量輕微受影響；有效：頭痛及伴隨癥狀有所緩解，頭痛分級降低1 個級，發(fā)作頻率、持續(xù)時間好轉(zhuǎn)33%～66%，睡眠質(zhì)量受影響；無效：不能夠達到上述表述的標準[4]?？傆行视嬎阋匀?、顯效、有效例數(shù)占總受試者的百分比為準。頭痛分級標準按照以下標準：輕度頭痛伴神經(jīng)反應不明顯，不影響日?；顒?，為Ⅰ級；中度頭痛伴輕度神經(jīng)反應，偶爾影響日?；顒?，為Ⅱ級；重度頭痛伴神經(jīng)反應Ⅲ級，明顯影響日常活動，為Ⅲ級；嚴重頭痛伴神經(jīng)反應明顯，必須臥床休息，為Ⅳ級。

2 結(jié) 果

2.1 患者的基本情況 見表1。兩組患者間性別、年齡、教育程度、頭痛分級、伴隨癥狀的差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)。

表1 兩組患者的一般資料(x±s,n=31,例)項目實驗組對照組年齡(歲)63.58±1.6060.75±1.96性別(男/女)16/1518/13教育程度(初等/中等/高等)18/9/415/14/2治療前頭痛分級 (Ⅰ/Ⅱ/Ⅲ/Ⅳ)6/18/7/010/14/7/0治療前伴隨癥狀(惡心、嘔吐、畏光、怕聲)31

2.2 兩組患者治療前后在治療效果、頭痛緩解起效、痊愈時間、及QS評分比較 兩組患者經(jīng)治療后，實驗組、對照組的總有效率分別為93.55%、77.42%，實驗組總有效率明顯高于對照組 (P<0.05)。實驗組、對照組的起效時間分別是(3.00±1.84)d、(4.87±2.43)d，痊愈時間分別是(3.97±1.80)d、(6.71±2.22)d。實驗組患者頭痛緩解起效、痊愈時間均顯著短于對照組(均P<0.05)。實驗組、對照組治療前QS評分分別為(2.94±1.09)分、(2.81±1.05)分，治療7 d后QS評分分別為(1.00±0.93)分、(1.71±0.97)分。實驗組及對照組治療后QS評分明顯低于治療前；實驗組治療后QS評分明顯低于對照組(均P<0.05)。

2.3 兩組VAS評分的比較 見表2。經(jīng)干預7 d后，實驗組干預后的頭痛VAS評分均較干預前明顯降低(P<0.05)；對照組干預后的頭痛VAS評分均較干預前明顯降低(P<0.05)；但實驗組干預后較對照組降低更明顯(P<0.05)。

表2 兩組患者VAS 評分比較(x±s,n=31,分)組別 治療前治療后2 d治療后4 d治療后7 d實驗組5.52±2.123.39±1.89*#2.39±1.76*#1.16±1.37*#對照組5.10±2.134.19±1.94#3.42±1.98#2.23±2.04# 注:與對照組比較*P<0.05 ;與治療前比較#P<0.05

2.4 兩組患者治療前后發(fā)作頻率、持續(xù)時間比較 見表3。兩組患者在藥物干預前頭痛的發(fā)作頻率、持續(xù)時間之間無明顯差異(均P>0.05)；但經(jīng)干預后，實驗組組的頭痛發(fā)作頻率、持續(xù)時間均顯著低于同組治療前，且顯著低于對照組(均P<0.05)。

表3 兩組患者治療前后發(fā)作頻率、持續(xù)時間比較(x±s,n=31)組別 治療前治療后7 d發(fā)作頻率(次/d) 實驗組4.14±2.191.23±0.96*# 對照組4.55±2.282.45±1.20#持續(xù)時間(min/d) 實驗組165.9±127.0732.00±28.77*# 對照組153.26±136.4157.94±50.30# 注:與對照組比較*P<0.05 ;與治療前比較#P<0.05,

2.5 兩組患者治療前后TCD的比較 見表4。兩組患者治療前顱內(nèi)血流速度之間無明顯差異(P>0.05)；但經(jīng)干預后，實驗組的顱內(nèi)血流速度顯著低于同組治療前，且顯著低于對照組(均P<0.05)。

表4 兩組患者治療前后TCD的比較(x±s,cm/s,n=31)組別大腦前動脈大腦中動脈大腦后動脈實驗組 治療前62.2±9.482.8±9.745.2±8.4 治療后47.6±12.2*#68.9±9.0*#38.0±8.2*#對照組 治療前58.3±10.681.8±11.443.1±5.6 治療后52.1±11.3#75.7±10.0#40.9±6.5# 注:與對照組比較*P<0.05;與治療前比較#P<0.05,

2.6 兩組不良反應的比較 兩組均未出現(xiàn)嚴重的不良反應，而實驗組有1例患者(3.23%)治療2 d后出現(xiàn)輕微的疲倦不適，繼續(xù)服用后癥狀逐漸消失，可能跟個體性對藥物的反應差異有關(guān)系，兩組不良反應發(fā)生無明顯差異(P>0.05)。實驗組在用藥后，血壓、心率出現(xiàn)輕微變化，與普萘洛爾藥理作用有關(guān)，但經(jīng)對癥處理后對原發(fā)病治療無明顯影響；兩組血常規(guī)、肝腎功能等均未出現(xiàn)藥物相關(guān)性異常及過敏反應。

3 討 論

單硝酸異山梨酯片作為一種長效的NO供體，其產(chǎn)生頭痛的主要藥理學機制是激活在平滑肌中的鳥苷酸環(huán)化酶，誘導舒張毛細血管后靜使腦血管貯量增加，這種作用可持續(xù)7 d[5]，同時也擴張了小動脈使腦膜血管舒張，從而產(chǎn)生博動性的頭痛[6]；頭痛的發(fā)作可能呈劑量和時間依賴性[7]，比率高達30%[8]，且目前尚無特殊預防方法。大部分患者連續(xù)服用硝酸酯類藥物l～2周后頭痛可自行消失[1]，因此如何幫助患者更好的度過頭痛期是臨床治療的一個難題。

普萘洛爾作為一種非選擇性的β-腎上腺素能受體阻滯劑，其被廣泛用于心血管系統(tǒng)，也用于控制交感亢進狀態(tài)、防治偏頭痛等。在對頭痛方面，普萘洛爾可以降低交感神經(jīng)的功能，從而抑制5-羥色胺的再攝取，達到抑制腦血管的擴張，從而解除顱內(nèi)血管痙攣[3]、改善腦組織細胞的供氧狀態(tài)；其特有的穩(wěn)定細胞膜作用也在防治頭痛中發(fā)揮一定作用[9]，產(chǎn)生解除臨床患者焦慮狀態(tài)的作用[10-11]，有利于調(diào)節(jié)頭痛患者的不良情緒以及睡眠質(zhì)量。目前國內(nèi)外也做了大量臨床治療研究，支持普萘洛爾在頭痛[12]、焦慮癥的治療中作為一種備選方案。此外其可以有效阻斷去甲腎上腺素能神經(jīng)遞質(zhì)與受體之間的結(jié)合，因此對于硝酸酯類引起的心跳加快、面紅、惡心等也有一定的對癥治療作用。

國外有硝酸酯類藥物和普萘洛爾在生物學機制上有拮抗作用的報道[13]，但也有報道普萘洛爾在治療硝酸酯類導致的偏頭痛模型中未取得進一步成績[14]，但是考慮到其樣本量較少影響樣本量統(tǒng)計，并不能指導臨床。國內(nèi)目前沒有這方面的臨床研究。

本研究驗證普萘洛爾可以有效緩解硝酸酯類引起的頭痛，促進規(guī)范化治療。結(jié)果顯示，實驗組治療后VAS 評分明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；實驗組治療后療效優(yōu)于對照組(P<0.05)。實驗組的頭痛發(fā)作頻率、持續(xù)時間及VAS、QS評分、顱內(nèi)血流變花均較對照組顯著降低，證實了普萘洛爾能夠緩解硝酸酯類藥物引起頭痛的作用，提高臨床療效，且無嚴重不良反應，患者依存性好，有一定臨床推廣價值。但因觀察周期短，臨床病例有限，經(jīng)普萘洛爾緩解單硝酸異山梨酯引起的頭痛的遠期療效有待于進一步的觀察與研究，以便得出更為客觀的結(jié)論，從而更好的適用于臨床。

本研究證實普萘洛爾對緩解單硝酸異山梨酯引起的頭痛似乎有明顯療效，同時改善頭痛伴隨癥狀和睡眠質(zhì)量，緩解焦慮狀態(tài)，有一定的臨床應用價值。