耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌血流感染的臨床特征和死亡危險(xiǎn)因素分析

尹章勇， 周 華， 符一騏， 楊 青， 黃金偉， 周建英

自從2001年產(chǎn)KPC酶的耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌（CRKP）被報(bào)道以來[1]，在之后的20年間，CRKP已經(jīng)在全世界范圍內(nèi)廣泛流行[2]，成為一個(gè)重大的公共衛(wèi)生威脅。此類細(xì)菌往往廣泛耐藥，可選擇的治療藥物有限且容易播散，給臨床感染治療帶來巨大的挑戰(zhàn)。如并發(fā)血流感染，將嚴(yán)重威脅患者的生命，預(yù)后很差。因而，了解影響CRKP血流感染的臨床特點(diǎn)及預(yù)后危險(xiǎn)因素、治療方案，對(duì)辨別高?；颊?、降低病死率有重大意義。本研究旨在探討CRKP血流感染的臨床特征、死亡危險(xiǎn)因素、抗菌藥物治療及其與預(yù)后的關(guān)系。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象

對(duì)2014年6月－2017年1月浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院CRKP血流感染且病例資料完整的111例患者進(jìn)行回顧性分析。病例入組標(biāo)準(zhǔn)：至少1次血培養(yǎng)CRKP陽性，且達(dá)到血流感染診斷標(biāo)準(zhǔn)，即體溫＞38 ℃或＜36 ℃，可伴有寒戰(zhàn)，合并下列情況之一，①有入侵門戶或者遷移病灶；②有全身中毒癥狀而無明顯感染灶；③有皮疹或出血點(diǎn)、肝脾腫大、血液中性粒細(xì)胞增多伴有核左移，且無其他原因可解釋；④收縮壓＜90 mmHg或較原收縮壓下降40 mmHg；⑤血培養(yǎng)分離出病原微生物或血液中檢測到病原體的抗原物質(zhì)[3]。如患者多次血培養(yǎng)陽性，則采集第1次陽性時(shí)的資料。根據(jù)患者14 d預(yù)后分為死亡組和生存組。糖皮質(zhì)激素治療定義：相當(dāng)于潑尼松劑量≥0.5 mg/kg，時(shí)間＞ 7 d。治療方案中各種抗菌藥物的使用時(shí)間 ＞ 48 h。CRKP定義參照《2012美國疾病預(yù)防控制中心耐碳青霉烯類腸桿菌控制指南簡介》[4]：藥敏試驗(yàn)至少對(duì)厄他培南、美羅培南或亞胺培南其中之一不敏感，且對(duì)頭孢曲松、頭孢噻肟和頭孢他啶耐藥的肺炎克雷伯菌。

1.2 方法

1.2.1 細(xì)菌鑒定和藥敏試驗(yàn) 采用VITEK 2-Compact全自動(dòng)微生物分析系統(tǒng)（法國生物梅里埃公司）及配套藥敏卡AST-GN13進(jìn)行細(xì)菌鑒定及藥敏試驗(yàn)，儀器自動(dòng)回報(bào)MIC結(jié)果，結(jié)果參照CLSI 2013年標(biāo)準(zhǔn)判讀[5]。頭孢哌酮-舒巴坦和替加環(huán)素藥敏試驗(yàn)采用紙片擴(kuò)散法。目前CLSI尚無腸桿菌科細(xì)菌對(duì)頭孢哌酮-舒巴坦和替加環(huán)素判讀標(biāo)準(zhǔn)，故頭孢哌酮-舒巴坦采用頭孢哌酮折點(diǎn)（15～21 mm），替加環(huán)素折點(diǎn)（14～19 mm）參照美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）公布的判定標(biāo)準(zhǔn)。質(zhì)控菌株為大腸埃希菌ATCC 25922和ATCC 35218、銅綠假單胞菌ATCC 27853。

1.2.2 收集資料 通過自行設(shè)計(jì)的調(diào)查表收集患者臨床資料，主要包括以下方面：患者人口學(xué)特征（性別和年齡）、醫(yī)院事件（3個(gè)月內(nèi)是否住院、是否入住ICU、感染前住院時(shí)間、3個(gè)月內(nèi)抗菌藥物應(yīng)用史、糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑應(yīng)用等）、基礎(chǔ)疾病（高血壓病、糖尿病、慢性肺病、心腦血管疾病、肝硬化、實(shí)體腫瘤、血液病、慢性腎功能不全、實(shí)體器官移植術(shù)后）、侵襲性操作[3個(gè)月內(nèi)手術(shù)史、深靜脈或外周靜脈置入中心靜脈導(dǎo)管（PICC）、機(jī)械通氣（氣管插管或氣管切開）、多種導(dǎo)管引流管]、血流感染來源、臨床表現(xiàn) [有無畏寒、寒戰(zhàn)，多臟器功能障礙（MODS），急性生理與慢性健康（APACHE Ⅱ）評(píng)分，序貫器官衰竭（SOFA）評(píng)分，感染性休克]、細(xì)菌耐藥性及藥敏分析、抗菌藥物治療（是否使用體外藥敏試驗(yàn)敏感的藥物）和預(yù)后。

1.2.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 用SPSS 21.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，符合正態(tài)分布的連續(xù)變量以均數(shù) ±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布數(shù)據(jù)采用非參數(shù)檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)；對(duì)APACHEⅡ評(píng)分及SOFA評(píng)分進(jìn)行受試者工作特征（ROC）曲線分析，找出最佳臨界值，并以此為分界值進(jìn)行單因素分析；單因素分析中P＜0.2的變量納入二元logistic回歸分析，計(jì)算死亡危險(xiǎn)因素的比值比（OR）和95%CI。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者基本特征

2.1.1 一般情況 111例CRKP血流感染患者中男83例（74.8%）；年齡24～96歲，平均（58.6±14.7）歲；科室分布中ICU占首位，有59例（53.2%），其次為肝膽外科28例（25.2%）、感染科7例（6.3%）、神經(jīng)外科4例（3.6%）。

2.1.2 基礎(chǔ)疾病 共100例患者（90.1%）有各種基礎(chǔ)疾病，最多為高血壓病34例（30.6%），其次為慢性肺?。宰枞苑渭膊?、矽肺、支氣管擴(kuò)張等）和心腦血管疾病均33例（29.7%）、實(shí)體器官移植術(shù)后27例（24.3%）、糖尿病23例（20.7%）、肝硬化18例（16.2%）、實(shí)體腫瘤17例（15.3%）、血液病（包括白血病、再生障礙性貧血、淋巴瘤和多發(fā)性骨髓瘤等）和慢性腎臟疾病11例（9.9%）。

2.1.3 患者血流感染前接受治療情況 3個(gè)月內(nèi)使用抗菌藥物105例（94.6%），使用糖皮質(zhì)激素11例（9.9%），使用免疫抑制劑28例（25.2%）；3個(gè)月內(nèi)50例（45.0%）患者曾有手術(shù)史，其中肝移植術(shù)19例（38.0%）；有創(chuàng)機(jī)械通氣80例（72.1%），95例患者（85.6%）有過1種及以上侵襲性操作，包括深靜脈導(dǎo)管或PICC、導(dǎo)尿管、鼻胃管、腹腔引流管、胸腔引流管及腦室引流管、局部膿腫引流管等。

2.2 肺炎克雷伯菌血流感染的臨床特點(diǎn)

2.2.1 感染發(fā)生時(shí)間、感染來源情況 患者發(fā)生血流感染前住院時(shí)間為0～391 d。感染來源最常見為下呼吸道感染52例（有1例合并胸腔感染）（46.8%）、腹腔感染30例（有2例合并胸腔感染）（27.0%）、尿路感染 6例（5.4%）。其他來源包括神經(jīng)系統(tǒng)感染4例，肛周膿腫合并右股部膿腫、右膝關(guān)節(jié)感染各1例。深靜脈導(dǎo)管相關(guān)血流感染7例，占6.3%。

2.2.2 臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查 診斷血流感染時(shí)，低體溫患者2例，109例患者有不同程度的發(fā)熱，最高體溫≥40.0 ℃的30例（27.0%），39.0～39.9 ℃的48例（43.2%），38.0～38.9 ℃的31例（27.9%）。其他常見表現(xiàn)包括畏寒、寒戰(zhàn)38例（34.2%），意識(shí)改變11例（9.9%）。感染性休克36例（32.4%），多臟器功能衰竭31例（27.9%）。

2.2.3 發(fā)生血流感染時(shí)APACHE Ⅱ評(píng)分和SOFA評(píng)分 患者發(fā)生血流感染時(shí)APACHEⅡ評(píng)分5～34分，平均（20.1±7.2）分，SOFA評(píng)分3～19分，平均（9.8±3.4）分。死亡組APACHE Ⅱ評(píng)分明顯高于生存組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[（23.5±6.1）分對(duì)（17.0±6.7）分，P＜0.001]；死亡組SOFA評(píng)分明顯高于生存組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[（11.8±3.4）分對(duì)（8.1±2.4）分，P＜0.001]。

2.3 CRKP血流感染患者的抗菌治療和預(yù)后

2.3.1 細(xì)菌耐藥性分析 111株CRKP對(duì)替加環(huán)素耐藥率較低，為4.0%，但對(duì)替加環(huán)素中介的比例高達(dá)50.5%；對(duì)其他測試藥物耐藥率均＞51.0%。見表1。廣泛耐藥（XDR）肺炎克雷伯菌36株，占32.4%。

表1 111株血流感染耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌藥敏試驗(yàn)結(jié)果Table 1 Susceptibility of 111 strains of carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae isolated from bloodstream infection to antimicrobial agents （%）

2.3.2 預(yù)后 14 d內(nèi)死亡患者共52例，全因死亡率46.8%（52/111）。感染歸因死亡占46.2%（24/52），為最常見死亡原因，其次為多臟器功能衰竭（34.6%，18/52）。111例患者最終總死亡率80.2%（89/111），其中XDR菌感染與非XDR菌感染病例死亡率分別為80.6%（29/36）和80.0%（60/75），差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.580）。

2.3.3 抗感染治療分析 血流感染發(fā)生后抗生素治療≥48 h的患者納入抗感染治療分析。111例患者中有92例符合條件納入抗感染治療分析。按14 d預(yù)后分析，抗感染方案中按是否含有替加環(huán)素分組患者死亡率分別為36.7%（22/60）、40.6%（13/32）；按替加環(huán)素是否聯(lián)合碳青霉烯類抗生素分組患者死亡率分別為43.8%（14/32）、35.0%（21/60）；按是否含氨基糖苷類抗生素分組患者死亡率分別為26.3%（5/19）、41.1%（30/73），上述各組內(nèi)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P值分別為0.710、0.410、0.237）。對(duì)上述方案按最終預(yù)后是否死亡分析，按是否含替加環(huán)素分組患者死亡率分別為85.0%（51/60）、65.6%（21/32），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.032）；另外兩組死亡率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P值分別為0.117、0.480）。見表 2。

表2 92例患者3類抗感染方案分組預(yù)后結(jié)果Table 2 Prognosis of 92 patients with 3 anti-infection regimens

2.4 死亡危險(xiǎn)因素分析

2.4.1 單因素分析結(jié)果 入住ICU、實(shí)體腫瘤、血液系統(tǒng)疾病、呼吸道來源、感染性休克、SOFA評(píng)分≥10.5分、APACHEⅡ評(píng)分≥19.5分為CRKP血流感染患者14 d內(nèi)死亡的危險(xiǎn)因素（P＜0.05）。見表3。將上述P＜0.2的危險(xiǎn)因素進(jìn)一步行多變量回歸分析，慢性肺?。∣R=3.271，95%CI：1.158～9.235，P=0.025）、合并感染性休克（OR=3.033，95%CI：1.089～8.449，P=0.034）、其他來源感染（神經(jīng)系統(tǒng)、肛周膿腫合并右股部膿腫、右膝關(guān)節(jié)）（OR=10.480，95%CI：1.066～103.059，P=0.044）、SOFA評(píng)分 ≥10.5分（OR=10.491，95%CI：3.049～36.100，P＜0.001）為患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，血流感染前住院時(shí)間長（OR=0.986，95%CI：0.974～0.998，P=0.019）為患者死亡的保護(hù)因素。見表4。以SOFA評(píng)分≥10.5分為臨界值，ROC曲線的曲線下面積0.792，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001），見圖 1，靈敏度57.7%，特異度86.4%；以APACHEⅡ評(píng)分≥19.5分為臨界值，ROC曲線的曲線下面積0.762，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001），見圖2，靈敏度76.9%，特異度66.1%。

3 討論

目前CRKP血流感染在我國有明顯增加趨勢。本研究顯示，發(fā)生CRKP血流感染最多的科室為ICU，經(jīng)單因素分析發(fā)現(xiàn)死亡組中患者入住ICU的比例明顯高于生存組，這與入住ICU的患者常同時(shí)具備多種危險(xiǎn)因素，包括長期住院、原發(fā)病危重、侵襲性操作多、免疫抑制狀態(tài)及感染前期長時(shí)間使用抗生素相關(guān)[6-8]。此外與其他研究有所不同，本研究中肝膽外科排在CRKP血流感染科室的第二位，原因考慮本院肝膽外科開展較多肝移植手術(shù)，其中有25例繼發(fā)于肝移植術(shù)后。

呼吸機(jī)表面、氣管內(nèi)套管是CRKP傳播的重要危險(xiǎn)因素。本研究血流感染主要來自呼吸道，而其中72.1%患者實(shí)施機(jī)械通氣及氣道開放，或成為血流感染的入侵途徑。另外，侵襲性操作如留置引流管、中心靜脈置管術(shù)以及手術(shù)后發(fā)病率高，與此類操作造成機(jī)體自然屏障受損，破壞了保護(hù)機(jī)制，使皮膚和黏膜表面病原體進(jìn)入深部組織及血液有關(guān)[9]。

表3 CRKP血流感染患者死亡危險(xiǎn)因素分析Table 3 Analysis of the risk factors for mortality in patients with carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae bloodstream infection

表4 CRKP血流感染患者logistic多元回歸危險(xiǎn)因素分析Table 4 Multivariate logistic regression analysis of the risk factors in patients with carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae bloodstream infection

圖1 SOFA評(píng)分≥10.5分預(yù)測CRKP血流感染患者死亡的ROC曲線Figure 1 The receiver operating characteristic curve of SOFA score ≥10.5 in predicting death of patients with carbapenemresistant Klebsiella pneumoniae bloodstream infection

圖2 APACHEⅡ≥19.5分預(yù)測CRKP血流感染患者死亡的ROC曲線Figure 2 The receiver operating characteristic curve of APACHE Ⅱ score ≥19.5 in predicting death of patients with carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae bloodstream infection

CRKP血流感染的病死率高，既往研究報(bào)道33%～72%[6，10-13]，本研究CRKP血流感染的14 d死亡率為46.8%，最終總死亡率高達(dá)80.2%。研究發(fā)現(xiàn)，慢性肺病、SOFA評(píng)分≥10.5分、合并感染性休克、其他來源感染是CRKP血流感染患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。因本院較多地開展肝、腎移植術(shù)，而術(shù)后免疫抑制劑及激素的使用更使免疫功能受抑制，從而嚴(yán)重影響血流感染患者的預(yù)后。同時(shí)，本研究顯示，死亡組發(fā)生血流感染時(shí)發(fā)生感染性休克的比例、SOFA評(píng)分及APACHEⅡ評(píng)分明顯高于生存組；對(duì)ROC曲線的最佳靈敏度和特異度分析顯示，SOFA評(píng)分≥10.5分及APACHEⅡ評(píng)分≥19.5分患者死亡的危險(xiǎn)性增加，預(yù)示患者預(yù)后不良。本研究中血流感染前住院時(shí)間長是CRKP血流感染患者的保護(hù)性因素，提示入院后遲發(fā)感染的病例有更好的預(yù)后，可能早期較少合并相關(guān)危險(xiǎn)因素，有更好的機(jī)體抵抗力。隨著住院時(shí)間延長，相關(guān)危險(xiǎn)因素增加導(dǎo)致感染。由于肺炎克雷伯菌的耐藥率逐年升高，尤其是耐碳青霉烯類細(xì)菌已成為臨床抗感染治療的棘手問題。根據(jù)2017年CHINET中國細(xì)菌耐藥性監(jiān)測的結(jié)果，國內(nèi)主要地區(qū)34 所醫(yī)院，肺炎克雷伯菌對(duì)亞胺培南和美羅培南的耐藥率分別為20.9%和24.0%[14]。本研究中，CRKP對(duì)替加環(huán)素的耐藥率較低，但中介率高達(dá)50.5%；其中XDR肺炎克雷伯菌占32.4%。目前已有較多研究證實(shí)碳青霉烯類耐藥是肺炎克雷伯菌血流感染患者死亡的高危因素，CRKP感染往往預(yù)后不佳[6，15]。

治療方面，國內(nèi)外沒有大樣本的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)來為制定CRKP感染治療指南提供有力的數(shù)據(jù)支持，臨床可選用的抗菌藥物極為有限。本研究中CRKP對(duì)替加環(huán)素的耐藥率較低，為3.6%，與中國細(xì)菌耐藥監(jiān)測研究2013－2014年腸桿菌科及嗜血桿菌耐藥率3.9%的結(jié)果相近[16]。在既往國內(nèi)缺乏多黏菌素的條件下，替加環(huán)素或者以替加環(huán)素為基礎(chǔ)的抗感染方案往往成為此類感染的首選。但替加環(huán)素血藥濃度不足以治療血流感染，其適應(yīng)證也不包括血流感染[17-18]。本研究中，替加環(huán)素治療劑量為50～100 mg，1次/12 h（首劑加倍），68.3%（41/60）患者為高劑量100 mg，1次 /12 h，采用含替加環(huán)素的治療方案最終總死亡率高于不含替加環(huán)素的治療方案，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明替加環(huán)素治療可增加CRKP血流感染患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)，其他文獻(xiàn)報(bào)道亦有相似觀點(diǎn)[17，19]。對(duì)此進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，含替加環(huán)素治療方案組的死亡患者中高SOFA評(píng)分（≥10.5分）或高APACHEⅡ評(píng)分（≥19.5分）的患者占比為51.7%（31/60），低于不含替加環(huán)素治療方案組的59.4%（19/32），提示不存在因病情嚴(yán)重性不同導(dǎo)致的誤差?？紤]為單中心數(shù)據(jù)，存在一定局限性，仍需更多研究數(shù)據(jù)來證實(shí)這一觀點(diǎn)。目前國際上CRKP治療方案通常包括黏菌素、替加環(huán)素、一個(gè)或多個(gè)氨基糖苷類。近年來有較多臨床文獻(xiàn)報(bào)道顯示，對(duì)于CRKP血流感染患者采用2種或2種以上有效抗菌藥物的聯(lián)合抗感染治療方案，尤其是含碳青霉烯類抗生素的聯(lián)合治療可明顯降低其致死率[12，20-21]。另外，Shields等[22]及Gonzalez-Padilla等[23]的研究表明氨基糖苷類抗生素對(duì)CRKP血流感染治療有一定優(yōu)越性，特別是對(duì)碳青霉烯類和黏菌素均耐藥的肺炎克雷伯菌血流感染的治療可明顯降低死亡率。但在本研究中，替加環(huán)素聯(lián)合碳青霉烯類治療方案及含氨基糖苷類治療方案對(duì)患者的死亡率均無明顯差異，考慮可能與病例數(shù)不足及當(dāng)時(shí)國內(nèi)缺乏黏菌素等因素相關(guān)。

總之，本研究發(fā)現(xiàn)CRKP血流感染患者病死率較高，慢性肺病、感染性休克、其他來源、SOFA評(píng)分≥10.5分是CRKP血流感染患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，感染前住院時(shí)間長為其保護(hù)因素。CRKP血流感染的有效治療方案目前尚無明確循證醫(yī)學(xué)依據(jù)，含替加環(huán)素治療方案可增加此類患者的死亡 率。