多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑安羅替尼的臨床應(yīng)用及安全性評(píng)價(jià)

（.解放軍總醫(yī)院醫(yī)療保障中心藥劑科，北京 00853；2.重慶醫(yī)科大學(xué)，重慶 40006）

安羅替尼是我國(guó)自主研發(fā)的新型口服多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI），可作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）、血小板衍生生長(zhǎng)因子受體（platelet derived growth factor receptor，PDGFR）、纖維母細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體（fibroblast growth factor receptor，F(xiàn)GFR）和c-Kit等多個(gè)靶點(diǎn)，發(fā)揮抑制腫瘤生長(zhǎng)、腫瘤血管生成等作用，抗癌譜較為廣泛[1-2]。2018年5月鹽酸安羅替尼（商品名稱：?？删S）經(jīng)CFDA批準(zhǔn)上市，用于晚期非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）的三線治療；并于2019年6月、2019年9月分別獲批新增“軟組織肉瘤”、“三線治療小細(xì)胞肺癌”適應(yīng)證。已完成的安羅替尼Ⅱ期、Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示[3-4]，其推薦劑量（12 mg，qd，早餐前口服；連續(xù)服藥2周，停藥1周，即3周/21 d為1個(gè)療程）下的主要藥品不良反應(yīng)（adverse drug reaction，ADR）包括手足皮膚反應(yīng)、高甘油三酯血癥、高血壓、總膽固醇升高、疲勞、蛋白尿、腹瀉等，發(fā)生率較低的ADR包括ALT升高、AST升高、腹痛、咳嗽、惡心、皮疹、甲狀腺功能減退等。鑒于Ⅰ～Ⅲ期臨床試驗(yàn)存在病例數(shù)有限、患者準(zhǔn)入標(biāo)準(zhǔn)較高等局限性，為進(jìn)一步真實(shí)了解安羅替尼的臨床使用及安全性情況，本研究收集2018年5月- 2019年4月我院使用鹽酸安羅替尼住院患者的基本信息、用藥情況以及安全性資料，對(duì)其臨床實(shí)際應(yīng)用及安全性進(jìn)行評(píng)價(jià)分析，以期為臨床合理使用安羅替尼提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

通過(guò)我院醫(yī)院信息系統(tǒng)（HIS），實(shí)時(shí)收集2018年5月- 2019年4月使用鹽酸安羅替尼膠囊（商品名稱：福可維，正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司。國(guó)藥準(zhǔn)字：H20180004。規(guī)格：12 mg；10 mg；8 mg。）的住院患者資料，并通過(guò)以下3個(gè)途徑獲取鹽酸安羅替尼相關(guān)ADR：①主動(dòng)隨訪：對(duì)患者住院期間和出院后的用藥情況及ADR發(fā)生情況進(jìn)行隨訪，直至患者停藥（完成治療周期）后一個(gè)月；②病例查閱：基于HIS病歷系統(tǒng)，查閱病歷中是否有鹽酸安羅替尼所致的可疑ADR記載；③ADR報(bào)告：通過(guò)軍隊(duì)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)管理系統(tǒng)收集上報(bào)的鹽酸安羅替尼相關(guān)ADR。

1.2 安全性評(píng)價(jià)

按照國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心的關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[4]，對(duì)安羅替尼相關(guān)ADR進(jìn)行關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)，分為“肯定”、“很可能”、“可能”、“可能無(wú)關(guān)”、“無(wú)關(guān)”5級(jí)。關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)結(jié)果為“可能”及以上的病例確認(rèn)為陽(yáng)性病例。ADR名稱按照《WHO藥品不良反應(yīng)術(shù)語(yǔ)集》[5]進(jìn)行整理，并對(duì)其累及的系統(tǒng)/器官進(jìn)行分類，對(duì)同一病例累及多個(gè)系統(tǒng)/器官，涉及多個(gè)臨床表現(xiàn)的分別計(jì)算頻次。ADR嚴(yán)重程度評(píng)估根據(jù)美國(guó)癌癥研究所常見不良反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（NCI-CTCAE 4.0）進(jìn)行，3級(jí)及以上為嚴(yán)重的ADR[3]。說(shuō)明書中未記載的ADR為新的ADR[4]。

1.3 數(shù)據(jù)處理

采用Excel 2017對(duì)患者性別、年齡、腫瘤類型、用藥劑量、ADR出現(xiàn)時(shí)間、臨床表現(xiàn)、轉(zhuǎn)歸等數(shù)據(jù)資料進(jìn)行匯總分析。

2 結(jié)果

2.1 患者基本情況

本研究期間，共收集82例使用鹽酸安羅替尼的住院患者，年齡范圍18 ～ 89歲，平均年齡（58.60±12.11）歲，男性48人，女性34人，男女比例為1.4∶1。平均BMI（23.07±3.54）kg·m-2，具體詳見表1。

表1 82例安羅替尼住院患者的性別、年齡分布情況Tab 1 Distribution of age, sex of 82 inpatients using anlotinib hydrochloride

2.2 安羅替尼的用藥情況

82例住院患者中，應(yīng)用安羅替尼治療的腫瘤類型共10余種，其中排名前3位的是NSCLC 26例（31.70%）、食管癌 11例（13.41%）、小細(xì)胞肺癌8例（9.76%）；“其他”包括直腸癌3例，膽囊癌、胰腺癌、卵巢癌、輸卵管癌、宮頸癌、上頜鱗癌各1例。24例（29.27%）患者首次給藥時(shí)未使用說(shuō)明書推薦標(biāo)準(zhǔn)劑量（12 mg，qd， po）。41例（50.00%）患者的總用藥周期≤5，24例（29.27%）患者總用藥周期＞ 10。詳見表2。

2.3 安羅替尼的安全性評(píng)價(jià)

2.3.1 ADR關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)結(jié)果 82例住院患者中，關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)結(jié)果為“可能”及以上的陽(yáng)性ADR共有31例患者、56例次，總ADR發(fā)生率為37.80%。56例次ADR中關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)為“肯定”的3例次（5.36%）、3例患者，包括2例高血壓、1例鼻出血；“很可能”20例次（35.71%）、14例患者，包括高血壓7例次、出血事件5例次、手足皮膚反應(yīng)1例次、皮疹3例次、腹部不適2例次、蛋白尿1例次、心臟毒性1例次；“可能”33例次（58.93%）、14例患者。

2.3.2 ADR臨床表現(xiàn) 56例次安羅替尼相關(guān)ADR中，最常見為高血壓，共13例次（23.21%）；其次為胃腸道反應(yīng)（11例次，19.64%）、出血事件（10例次，17.85%；包括鼻出血4例次、咯血3例次、便血1例次、吐血1例次、陰道出血1例次，其中1例次咯血、1例次吐血為嚴(yán)重ADR。）、乏力（8例次，14.28%）等。其他ADR共5例次，包括頭痛、黏膜損傷、全身酸痛、聲音沙啞、腿疼各1例次。詳見表3。

表2 82例住院患者的安羅替尼用藥情況Tab 2 Application of anlotinib hydrochloride in 82 inpatients

表3 56例次安羅替尼相關(guān)ADR的臨床表現(xiàn)Tab 3 The clinical manifestation of 56 cases of ADRs induced by anlotinib hydrochloride

2.3.3 ADR相關(guān)用藥劑量分布 56例次安羅替尼相關(guān)ADR中，標(biāo)準(zhǔn)劑量（12 mg·d-1）下ADR發(fā)生率最高，共39例次（69.64%）；其次為10 mg·d-1、8 mg·d-1，分別為8例次（14.29%）、5例次（8.93%）。詳見表4。

表4 56例次安羅替尼相關(guān)ADR的用藥劑量分布Tab 4 Dose distribution of 56 cases of ADRs induced by anlotinib hydrochloride

2.3.4 ADR發(fā)生時(shí)間及轉(zhuǎn)歸 56例次安羅替尼相關(guān)ADR中，33例次（58.93%）為首次用藥后發(fā)生。ADR發(fā)生時(shí)間（指在ADR發(fā)生的服藥周期內(nèi)，自開始服藥至ADR出現(xiàn)的時(shí)間）最短為給藥后即發(fā)生，最遲為給藥后2周。詳見表5。從轉(zhuǎn)歸情況看：56例次安羅替尼相關(guān)ADR中，治愈20例次（35.71%），好轉(zhuǎn)17例次（30.36%），持續(xù)16例次（28.57%），3例次（5.36%）結(jié)局不詳，無(wú)ADR致死亡病例。

表5 56例次安羅替尼相關(guān)ADR的發(fā)生時(shí)間分布Tab 5 Distribution of occurrence time of 56 cases of ADRs induced by anlotinib hydrochloride

2.3.5 嚴(yán)重、新的ADR 56例次安羅替尼相關(guān)ADR中，嚴(yán)重ADR（3級(jí)）共9例次，發(fā)生率為16.07%，未發(fā)現(xiàn)4級(jí)及以上ADR。具體詳見表3。

新的ADR 1例次，關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)為“很可能”，表現(xiàn)為心肌梗死，且為嚴(yán)重ADR。該患者為女性，36歲，入院診斷為左肺上葉中分化腺癌（PT2aN0M0Ⅰb期→Ⅳ期）。2015年6月4日、2018年6月24日行第1、2周期化療[培美曲塞二鈉（0.8 g，ivgtt，D1）+順鉑（120 mg，ivgtt，D1）]，2015年7月- 2018年7月口服克唑替尼（250 mg，bid），病情穩(wěn)定。2018年7月復(fù)查胸部CT考慮肺部病灶緩慢進(jìn)展，評(píng)價(jià)PD，加用安羅替尼（12 mg，qd，po）。用藥11 d后，患者出現(xiàn)胸悶、憋氣、血壓明顯升高，血生化示肌鈣蛋白T 0.439 ng·mL-1↑、乳酸脫氫酶405.9 U·L-1↑、肌酸激酶同工酶8.05 ng·mL-1↑、腦利鈉肽前體9326.0 pg·mL-1↑，心電圖示“竇性心動(dòng)過(guò)速、T波異常，考慮下壁、前側(cè)壁心肌缺血”，心內(nèi)科會(huì)診考慮為藥物相關(guān)急性心肌梗死、高血壓。立即停用安羅替尼，給予硝酸異山梨酯、美托洛爾、阿司匹林、氯吡格雷等藥物治療，4 d后癥狀緩解，繼續(xù)復(fù)查肌鈣蛋白T、肌酸激酶同工酶、腦利鈉肽前體等逐漸降至正常。患者未再繼續(xù)服用鹽酸安羅替尼。

3 討論

安羅替尼作為我國(guó)研發(fā)的具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的Ⅰ類新藥，有效填補(bǔ)了晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC三線治療的空白，為腫瘤患者減輕病痛、延長(zhǎng)生命周期、改善生活質(zhì)量提供了新的藥物選擇。且安羅替尼對(duì)比舒尼替尼一線治療遷移性腎細(xì)胞癌（migrating renal cell carcinoma，mRCC）的多中心、隨機(jī)、對(duì)照Ⅱ期研究（NCT02072031）結(jié)果證實(shí)[6]，安羅替尼與舒尼替尼療效相似，而3 ～ 4級(jí)ADR發(fā)生率顯著低于舒尼替尼（28.9% vs 55.8%，P ＜ 0.01），提示了安羅替尼良好的應(yīng)用前景。本研究借助我院HIS系統(tǒng)，共納入82例使用安羅替尼的住院患者，對(duì)其臨床實(shí)際應(yīng)用及安全性進(jìn)行初步評(píng)價(jià)。

3.1 臨床用藥分析

鹽酸安羅替尼（?？删S）目前已獲批的適應(yīng)證具體如下：（1）本品單藥適用于既往至少接受過(guò)2種系統(tǒng)化療后出現(xiàn)進(jìn)展或復(fù)發(fā)的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者的治療。（2） 本品單藥適用于腺泡狀軟組織肉瘤、透明細(xì)胞肉瘤以及既往至少接受過(guò)含蒽環(huán)類化療方案治療后進(jìn)展或復(fù)發(fā)的其他晚期軟組織肉瘤患者的治療。（3）本品單藥適用于既往至少接受過(guò)2種化療方案治療后進(jìn)展或復(fù)發(fā)的小細(xì)胞肺癌患者的治療。另外，安羅替尼在食管鱗癌二線及以上治療獲得《中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）食管癌診療指南》（2019）Ⅱ級(jí)推薦（2A類證據(jù)）[7]。本研究中，82例住院患者的平均年齡為（58.60±12.11）歲，40歲以下僅占2.44%，提示該藥的主要用藥人群為中老年患者，這與腫瘤高發(fā)年齡及疾病進(jìn)展特點(diǎn)相符。從腫瘤類型分布看，使用該藥治療的腫瘤類型共10余種，主要為NSCLC（26例）、食管癌 （11例）、小細(xì)胞肺癌（8例），與目前說(shuō)明書獲批適應(yīng)證基本符合，提示在真實(shí)世界中，鑒于其多靶點(diǎn)抗腫瘤分子機(jī)制、廣泛抗癌譜的特性，并基于說(shuō)明書及腫瘤臨床試驗(yàn)新進(jìn)展，安羅替尼已廣泛應(yīng)用于肺癌、食管癌、肝癌、軟組織肉瘤、乳腺癌等多種腫瘤的治療中。

鹽酸安羅替尼說(shuō)明書推薦標(biāo)準(zhǔn)給藥方案為：12 mg，qd，po，連續(xù)服用2周，停藥1周，即3周（21 d）為一個(gè)療程。直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的ADR。建議在用藥過(guò)程中密切監(jiān)測(cè)ADR，并根據(jù)ADR情況調(diào)整劑量以使患者能夠耐受治療。推薦劑量調(diào)整方案為：①第一次：10 mg，qd，連用2周，停藥1周；②第二次：8 mg，qd，連用2周，停藥1周；如8 mg，qd仍無(wú)法耐受，則永久停藥。本研究分析了82例患者的首次用藥方案，發(fā)現(xiàn)29.37%的患者首次用藥即采用調(diào)整劑量方案，其中8 mg，qd方案最多，占58.30%，且存在12 mg qod、8 mg qod的超說(shuō)明書給藥方案。同時(shí)對(duì)其總用藥周期進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)50%的患者總用藥周期不超過(guò)5個(gè)療程，提示安羅替尼雖已在臨床廣泛應(yīng)用，但具體用藥相對(duì)謹(jǐn)慎，推測(cè)可能與用藥時(shí)機(jī)（三線治療）、終末期腫瘤患者病情重、耐受性差、生存周期短等相關(guān)。鑒于超說(shuō)明書用藥存在風(fēng)險(xiǎn)，建議臨床醫(yī)生應(yīng)在充分權(quán)衡利弊、保障患者利益最大化、并充分告知患者的情況下謹(jǐn)慎選擇超說(shuō)明書用藥。

3.2 安全性評(píng)價(jià)

3.2.1 總ADR發(fā)生情況 鹽酸安羅替尼膠囊（?？删S）說(shuō)明書基于9項(xiàng)臨床實(shí)驗(yàn)（主要為ALTER-0303Ⅲ期試驗(yàn)[8]、ALTER0302Ⅱ期試驗(yàn)[9]）的835例患者（起始劑量為12 mg，連服2周，停藥1周方案）的最常見ADR（≥20%）包括高血壓、乏力、手足皮膚反應(yīng)、肝功能異常、甲狀腺功能異常、高血脂、蛋白尿等。其他多項(xiàng)臨床試驗(yàn)，如轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌（mRCC）的Ⅱ期臨床試驗(yàn)[10]、甲狀腺癌的Ⅱ期臨床試驗(yàn)（NCT0187833）[11-12]、軟組織肉瘤的Ⅱ期臨床試驗(yàn)（NCT0187844）[13-14]等的安全性數(shù)據(jù)也表明，安羅替尼常見ADR涉及高血壓、手足皮膚反應(yīng)、腹瀉及出血事件。由于臨床實(shí)驗(yàn)是在不同條件下進(jìn)行，一個(gè)臨床試驗(yàn)的ADR發(fā)生率不能與另一個(gè)臨床試驗(yàn)的ADR發(fā)生率直接比較，也不能反映臨床實(shí)踐中的實(shí)際發(fā)生率。因此，本研究采集了82例使用安羅替尼患者的相關(guān)資料，觀察其在真實(shí)世界中的安全性：發(fā)現(xiàn)安羅替尼相關(guān)ADR的總發(fā)生率為37.80%（31例患者、56例次），最常見為高血壓（13例次，23.21%），其次為胃腸道反應(yīng)（11例次，19.64%）、出血事件（10例次，17.85%）、乏力（8例次，14.29%）、皮疹（5例次，8.93%）等，與說(shuō)明書及臨床試驗(yàn)報(bào)道ADR類型基本相符。58.93%的患者首次使用安羅替尼后出現(xiàn)ADR，標(biāo)準(zhǔn)劑量（12 mg，qd）下ADR發(fā)生率最高（69.64%）,ADR最快為給藥后即發(fā)生、最遲為給藥后2周發(fā)生。66.10%的患者經(jīng)對(duì)癥干預(yù)后治愈或好轉(zhuǎn)，無(wú)ADR致死病例。結(jié)合安羅替尼的給藥周期（連服2周、停藥1周）特點(diǎn)，建議在臨床用藥中，特別是首次應(yīng)用安羅替尼并采用標(biāo)準(zhǔn)劑量方案者，應(yīng)在服藥期間（2周）密切監(jiān)測(cè)相關(guān)ADR，一旦發(fā)現(xiàn)，及時(shí)給予對(duì)癥處理并依據(jù)ADR情況調(diào)整劑量。

3.2.2 嚴(yán)重以及新的ADR發(fā)生情況 安羅替尼NSCLC的Ⅲ期臨床試驗(yàn)（ALTER-0303）結(jié)果表明，其嚴(yán)重ADR主要表現(xiàn)為高血壓（13.6%）、皮膚毒性（3.7%）、出血事件（3.1%）[8]。且其說(shuō)明書明確指出，發(fā)生2級(jí)及以上出血事件、3級(jí)及以上非出血事件時(shí)應(yīng)停藥并依據(jù)ADR恢復(fù)情況調(diào)整劑量。本研究82例患者、56例次安羅替尼相關(guān)ADR中，共有嚴(yán)重ADR（3級(jí)）9例次（16.07%），亦表現(xiàn)為高血壓（3例次）、出血事件（咯血1例次、吐血1例次）、皮疹（1例次）等，未發(fā)現(xiàn)4級(jí)及以上ADR。提示臨床使用安羅替尼時(shí)，應(yīng)嚴(yán)格按照說(shuō)明書提示，用藥期間嚴(yán)密監(jiān)測(cè)凝血酶原時(shí)間、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR），具有出血風(fēng)險(xiǎn)、凝血功能異常者慎用。開始用藥6周內(nèi)每天監(jiān)測(cè)血壓，此后每周監(jiān)測(cè)2 ～ 3次。出現(xiàn)2級(jí)手足皮膚反應(yīng)時(shí)應(yīng)給予對(duì)癥處理。

特別需要關(guān)注的是，本研究發(fā)現(xiàn)1例次安羅替尼相關(guān)嚴(yán)重心臟毒性反應(yīng)，關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)為“很可能”。該類ADR未在其說(shuō)明書中記載，判定為安羅替尼新的ADR。患者于服藥11 d后出現(xiàn)心肌損害表現(xiàn)，經(jīng)停藥、對(duì)癥處理4 d后癥狀緩解，此后未再服用安羅替尼。提示安羅替尼的安全性資料仍需要上市后的進(jìn)一步完善，建議在用藥期間密切關(guān)注患者反應(yīng)，及時(shí)發(fā)現(xiàn)并處理相關(guān)不良事件。

綜上，本研究基于我院82例使用安羅替尼患者的病歷資料，發(fā)現(xiàn)其臨床應(yīng)用廣泛、具體用藥相對(duì)謹(jǐn)慎、ADR表現(xiàn)與說(shuō)明書及臨床試驗(yàn)報(bào)道類似、存在一定的超說(shuō)明書用藥現(xiàn)象，且發(fā)現(xiàn)1例嚴(yán)重的、新的ADR（心臟毒性），為安羅替尼的臨床合理應(yīng)用提供了一定的參考。但本研究存在單中心、病例納入時(shí)限較短；ADR信息多由隨訪、病歷查閱等方式獲取，主觀因素影響較大；患者多院外服藥，未能持續(xù)監(jiān)測(cè)相關(guān)檢驗(yàn)指標(biāo)等不足，安羅替尼臨床實(shí)際應(yīng)用的安全性仍需多中心、大樣本研究結(jié)果加以驗(yàn)證。