水合氯醛口服溶液用于兒童鎮(zhèn)靜催眠安全性的系統(tǒng)評價

陳哲 林茂 曾力楠 黃亮 俞丹 張伶俐

中圖分類號 R725;R971+.3 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2020）09-1124-08

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2020.09.19

摘 要 目的：系統(tǒng)評價水合氯醛口服溶液用于兒童鎮(zhèn)靜催眠的安全性，為其臨床應(yīng)用提供循證參考。方法：檢索文獻數(shù)據(jù)庫9個（PubMed、Cochrane圖書館、Embase、CINAHL、International Pharmaceuticals、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫和維普網(wǎng)）、臨床試驗注冊平臺3個（Clinical Trials、Cochrane臨床試驗數(shù)據(jù)庫、世界衛(wèi)生組織臨床試驗數(shù)據(jù)庫）和不良反應(yīng)監(jiān)測網(wǎng)站18個（如世界衛(wèi)生組織、美國、瑞士、中國等國家/地區(qū)/組織的不良反應(yīng)檢測網(wǎng)站），檢索時限均為建庫起至2019年3月，收集水合氯醛對比其他干預(yù)措施（空白對照、安慰劑或其他鎮(zhèn)靜催眠藥物）用于兒童鎮(zhèn)靜催眠安全性的隨機對照試驗、隊列研究、病例對照研究、病例系列研究、病例報告、橫斷面調(diào)查研究和不良反應(yīng)監(jiān)測網(wǎng)的報告。對符合納入標準的文獻進行資料提取，并采用Cochrane偏倚風(fēng)險評價手冊（隨機對照試驗）、紐卡斯爾-渥太華量表評價工具（隊列研究和病例對照研究）、澳大利亞JBI質(zhì)量評價工具（病例系列研究和病例報告）等對納入研究進行質(zhì)量評價后，采用Rev Man 5.3軟件進行Meta分析，或進行描述性分析。結(jié)果：共納入研究54項，其中隨機對照試驗13項、隊列研究9項、病例系列研究17項、病例報告13項、不良反應(yīng)監(jiān)測網(wǎng)報告2項?；陔S機對照試驗和隊列研究結(jié)果顯示，水合氯醛口服溶液不良事件發(fā)生率為7.25%。水合氯醛口服溶液與咪達唑侖在消化系統(tǒng)[RR=0.87，95%CI（0.14，5.42），P=0.88]、神經(jīng)系統(tǒng)[RR=0.13，95%CI（0.01，2.41），P=0.17]和心血管系統(tǒng)[RR=2.12，? 95%CI（0.08，56.57），P=0.65]的不良事件發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，但水合氯醛口服溶液呼吸系統(tǒng)的不良事件發(fā)生率高于咪達唑侖[RR=3.07，95%CI（1.94，4.86），P<0.01]。水合氯醛口服溶液與地西泮的消化系統(tǒng)不良事件發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義[RR=0.71，95%CI（0.47，1.10），P=0.13]。水合氯醛口服溶液與巴比妥類藥物在消化系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)的不良事件發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：水合氯醛口服溶液在消化系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)不良事件發(fā)生率與咪達唑侖、地西泮和巴比妥類藥物相當(dāng)，但其呼吸系統(tǒng)不良事件發(fā)生率高于咪達唑侖。

關(guān)鍵詞 水合氯醛;口服溶液;兒童;鎮(zhèn)靜催眠;安全性;系統(tǒng)評價

Safety on Chloral Hydrate Oral Solution for Sedative and Hypnotic in Children： A Systematic Review

CHEN Zhe1，2，3，LIN Mao1，2，3，4，ZENG Linan1，2，3，HUANG Liang1，2，3，YU Dan1，2，3，5，ZHANG Lingli1，2，3（1.Dept. of Pharmacy， West China Second University Hospital， Sichuan University， Chengdu 610041， China;2.Evidence-based Pharmacy Center， West China Second University Hospital， Sichuan University， Chengdu 610041， China;3.Key Laboratory of Birth Defects and Related Diseases of Women and Children， Ministry of Education， Chengdu 610041， China;4.West China School of Pharmacy， Sichuan University， Chengdu 610041， China;5.Dept. of Pediatrics， West China Second University Hospital， Sichuan University， Chengdu 610041， China）

ABSTRACT? ?OBJECTIVE： To systematically evaluate the safety of Chloral hydrate （CH） oral solution for sedative and hypnotic in children， and to provide evidence-based reference for clinical use. METHODS： Retrieved from 9 electronic databases （PubMed， Cochrane Library， Embase， CINAHL， International Pharmaceuticals， CNKI， CBM， Wanfang Database， VIP）， 3 clinical trial registry platforms （Clinical Trials， Cochrane Clinical Trial Database， WHO Clinical Trial Database） and 18 adverse drug reaction （ADR） monitoring systems （ADR monitoring websites of WHO， USA， Switzerland， China and other countries/areas/international organizations）， during the date of database establishment to March 2019， the reports of randomized controlled trials， cohort studies， case-control studies， case series studies， case reports， cross-sectional studies and adverse reactions monitoring network of chloral hydrate versus other interventions （blank control， placebo or other sedative hypnotics） for childrens sedative and hypnotic safety were collected. After data extraction of included literatures met inclusion criteria， quality evaluation of included studies with Cochrane bias risk evaluation manual （RCT）， Newcastle-Ottawa scale evaluation tool （Cohort study and case control study）， Australian JBI quality assessment tool （case series study and case report study）， Meta-analysis was performed by Rev Man 5.3 software， or descriptive analysis was conducted. RESULTS： A total of 54 studies were included， among which there were 13 RCTs， 9 cohort studies， 17 case series studies， 13 case reports， and 2 reports from ADR monitoring network. Based on the results of RCT and cohort studies， the incidence of Chloral hydrate oral solution adverse events was 7.25%. There was no statistical significance in the incidence of digestive system [RR=0.87，95%CI（0.14，5.42），P=0.88]， nervous system [RR=0.13，95%CI（0.01，2.41），P=0.17]， cardiovascular system [RR=2.12，95%CI（0.08，56.57），P=0.65] adverse event between Chloral hydrate oral solution and midazolam. The incidence of respiratory system adverse events induced by Chloral hydrate oral solution was higher than that of midazolam [RR=3.07，95%CI（1.94，4.86），P<0.01]. There was no statistical significance in the incidence of digestive system adverse events between Chloral hydrate oral solution and diazepam [RR=0.71，95%CI（0.47，1.10），P=0.13]. There was no statistical significance in the incidence of digestive system， nervous system and cardiovascular system adverse events between Chloral hydrate oral solution and barbiturates （P>0.05）. CONCLUSIONS： Chloral hydrate oral solution is similar to midazolam， diazepam and barbiturates in terms of digestive， nervous and cardiovascular systems adverse events， but the incidence of respiratory system adverse events is higher than midazolam.

KEYWORDS? ?Chloral hydrate; Oral solution; Child; Sedative and hypnotic; Safety; Systematic review

鎮(zhèn)靜催眠藥在輔助兒童完成醫(yī)學(xué)檢查或手術(shù)中的應(yīng)用日趨廣泛，主要用于緩解兒童焦慮、減輕疼痛和控制其過度活動[1]。臨床常用的鎮(zhèn)靜催眠藥包括苯二氮 類藥物（如咪達唑侖、地西泮）、巴比妥類藥物（如苯巴比妥、戊巴比妥）、醛類藥物（如水合氯醛）等[2]。目前，水合氯醛廣泛用于兒童眼科、牙科和放射科等檢查或治療前的鎮(zhèn)靜催眠，主要給藥途徑為口服和直腸給藥[2]。

水合氯醛口服溶液劑已在澳大利亞、英國和瑞士注冊上市，但在國內(nèi)只作為醫(yī)院制劑使用。2008年，美國急診醫(yī)師學(xué)院（American College of Emergency Physicians）在《臨床政策：急診科小兒患者鎮(zhèn)靜的關(guān)鍵問題》（Clinical Policy：Critical Issues in the Sedation of Pediatric Patients in the Emergency Department）中推薦：兒童在無痛檢查前使用水合氯醛鎮(zhèn)靜是有效的，但應(yīng)進行適當(dāng)監(jiān)測和管理，且不應(yīng)用于神經(jīng)發(fā)育障礙兒童[3]。2010年，英國國家衛(wèi)生與保健研究所（National Institute for Health and Care Excellence，NICE）在《19歲以下鎮(zhèn)靜劑：將鎮(zhèn)靜劑用于診斷和治療程序》（Sedation in under 19s：Using Sedation for Diagnostic and Therapeutic Procedures）指南中推薦：可將水合氯醛用于15 kg以下患兒的無痛檢查前鎮(zhèn)靜[4]。兩部指南推薦意見均表明水合氯醛用于兒童鎮(zhèn)靜催眠的有效性，但未說明水合氯醛口服溶液的安全性。同時，目前尚無水合氯醛口服溶液用于兒童鎮(zhèn)靜催眠的安全性的系統(tǒng)評價。因此，本研究系統(tǒng)評價了水合氯醛口服溶液用于兒童鎮(zhèn)靜催眠的安全性，為臨床兒童使用水合氯醛口服溶液進行鎮(zhèn)靜催眠提供循證證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型 隨機對照試驗（RCT）、隊列研究、病例對照研究、病例系列研究、病例報告、橫斷面調(diào)查研究、不良反應(yīng)監(jiān)測網(wǎng)報告。語種限定為中文和英文。

1.1.2 研究對象 年齡為0～18歲的兒童，性別和種族不限。

1.1.3 干預(yù)措施 ①試驗組：水合氯醛，劑量和療程不限;②對照組：空白對照、安慰劑或其他鎮(zhèn)靜催眠藥物（包括苯二氮 類藥物、巴比妥類藥物、哌啶酮類藥物、溴化物類藥物、環(huán)吡咯酮類藥物等），劑量和療程不限。

1.1.4 結(jié)局指標 不良事件發(fā)生類型及發(fā)生率。

1.1.5 排除標準 ①重復(fù)發(fā)表的文獻;②非中、英文文獻;③原文無法獲取的文獻。

1.2 檢索策略

計算機檢索生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫9個（PubMed、Cochrane圖書館、Embase、CINAHL、International Pharmaceuticals、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫和維普網(wǎng)）、臨床試驗注冊平臺3個[Clinical Trials、Cochrane臨床試驗數(shù)據(jù)庫（Cochrane Central Registry of Controlled Trials）、世界衛(wèi)生組織（WHO）臨床試驗數(shù)據(jù)庫（The World Health Organization Clinical Trials Registry Platform）]、不良反應(yīng)監(jiān)測網(wǎng)站18個（具體網(wǎng)站見表1），另外閱讀已檢索資料的參考文獻，補充檢索可納入的文獻。檢索時限均為自建庫起至2019年3月。英文檢索詞包括“Chloral hydrate” “Somnos”“Nycton”“Dormal”“Child” “Newborn”“Infant”“Neonate”“Toddler”“Teenager”“Adolescent”“Pediatric”;中文檢索詞包括“水合氯醛”“水化氯醛”“兒童”“新生兒”“嬰兒”“幼兒”“青少年”“兒科”。運用邏輯符、通配符、范圍運算符等制定檢索式。

1.3 資料提取和質(zhì)量評價

兩位研究者獨立篩選文獻及提取資料，并進行交叉核對;若有爭議，由第三人裁定。提取內(nèi)容包括文獻作者、發(fā)表年限、研究對象、文獻類型、干預(yù)措施、結(jié)局測量與評價、是否采用盲法、是否采用分配隱藏、是否進行隨訪、有無失訪等。

采用Cochrane偏倚風(fēng)險評價手冊評價RCT的質(zhì)量，采用紐卡斯爾-渥太華量表（Newcastle-Ottawa scale，NOS）評價工具評價隊列研究和病例對照研究的質(zhì)量[5]，采用澳大利亞Joanna Briggs Institute （JBI）質(zhì)量評價工具評價病例系列研究和病例報告研究的質(zhì)量[6-7]。質(zhì)量評價由兩位研究者獨立完成;若有爭議，由第三人裁定。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用Rev Man 5.3軟件對所得數(shù)據(jù)進行Meta分析。二分類變量的合并效應(yīng)量以相對危險度（RR）及95%置信區(qū)間（CI）表示。連續(xù)變量的合并效應(yīng)量以均數(shù)差（MD）及95%CI表示，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。采用χ2檢驗分析各研究間統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，若各研究結(jié)果間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P>0.10，I 2≤50%），則采用固定效應(yīng)模型分析;若各研究結(jié)果存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，則進一步分析異質(zhì)性來源，在排除明顯的臨床異質(zhì)性的影響后，采用隨機效應(yīng)模型分析。明顯的臨床異質(zhì)性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理。此外，若分析結(jié)果異質(zhì)性仍較大或無法找尋異質(zhì)性來源時或不能合并的結(jié)果，則僅進行描述性分析[8]。不良反應(yīng)事件發(fā)生率采用無對照二分類數(shù)據(jù)的Meta分析[9]，其中Pf（95%CI）]值指通過校正相關(guān)因素后提供的效應(yīng)量及其95%CI的數(shù)據(jù)。不良事件累及系統(tǒng)分類標準參照《國際醫(yī)學(xué)用語詞典》（MedDRA）20.1版，包括心血管系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)等[10]。

2 結(jié)果

2.1 納入研究基本信息

檢索獲得文獻5 255篇，根據(jù)納入與排除標準納入文獻54篇，其中RCT 13篇[11-23]、隊列研究9篇[24-32]、病例系列研究17篇[33-49]、病例報告13篇[50-62]、不良反應(yīng)監(jiān)測網(wǎng)報告2篇[63-64]。文獻篩選流程見圖1。

2.2 文獻質(zhì)量評價結(jié)果

納入13項RCT [11-23]，質(zhì)量評價結(jié)果顯示：76.9%（10/13）的研究數(shù)據(jù)報告完整、無選擇性報告結(jié)果，61.5%（8/13）的研究報告了隨機分配方法，但僅23.1%（3/13）的研究中受試者和研究者采用盲法、無其他偏倚，僅15.4%（2/13）的研究對結(jié)局測量者采用盲法，僅7.7%（1/13）的研究報告了分配隱藏方案，提示RCT整體質(zhì)量較低。RCT的質(zhì)量評價結(jié)果見表2。

納入9項隊列研究[24-32]，質(zhì)量評價結(jié)果顯示：100%（9/9）的研究確定了暴露因素，88.9%（8/9）的研究的暴露組樣本選擇具有代表性、充分評價了結(jié)局指標，77.8% （7/9）的研究的非暴露組樣本選擇具有代表性，僅11.1%（1/9）的研究隨訪時間足夠長、隨訪完整，所有研究均在起始時確定了要觀察的結(jié)局指標，無研究考慮暴露組和未暴露組的可比性，多數(shù)研究質(zhì)量評價得分為4～6分，提示隊列研究整體研究質(zhì)量一般。隊列研究的質(zhì)量評價結(jié)果見表3。

納入17項病例系列研究[33-49]，質(zhì)量評價結(jié)果顯示：94.1%（16/17）的研究清晰報告了研究對象的人口信息和病例結(jié)局或隨訪結(jié)果，82.4%（14/17）的研究有明確的病例納入標準且連貫納入研究對象，64.7% （11/17）的研究納入研究對象全面，58.8%（10/17）的研究采取有效的方法確診疾病或健康問題且統(tǒng)計分析方法恰當(dāng)，41.2%（7/17）的研究清晰報告了研究對象的臨床信息，但僅35.3%（6/17）的研究清晰報告了病例的地理/社會信息，17.6%（3/17）的研究采取標準、可信的方法確定病例的疾病或健康問題，提示病例系列研究整體研究質(zhì)量較好。病例系列研究的質(zhì)量評價結(jié)果見表4。

納入13項病例報告研究[50-62]，質(zhì)量評價結(jié)果顯示：100%（13/13）的研究描述了不良反應(yīng)事件和未預(yù)期的事件，84.6%（11/13）的研究清晰描述了患者既往史和研究干預(yù)和（或）治療措施，76.9%（10/13）的研究清晰描述了患者人口學(xué)特征，69.2%（9/13）的研究清晰描述了干預(yù)后患者的健康狀況，61.5%（8/13）的研究描述了該研究的啟示，53.8%（7/13）的研究清晰呈現(xiàn)了患者當(dāng)前的臨床健康問題，但僅23.1%（3/13）的研究清晰描述了診斷、評估方法以及結(jié)果，提示病例報告整體研究質(zhì)量較高。病例報告的質(zhì)量評價結(jié)果見表5。

2.3 水合氯醛口服溶液不良事件類型和發(fā)生率

RCT、隊列研究共納入患兒6 290例，涉及不良事件456例，不良事件發(fā)生率為7.25%。其中，神經(jīng)系統(tǒng)不良事件發(fā)生率為12.98%，主要表現(xiàn)為腦電波異常、鎮(zhèn)靜效果不佳、易怒、躁動;呼吸系統(tǒng)不良事件發(fā)生率為10.49%，主要表現(xiàn)為呼吸抑制、咳嗽、憋氣;消化系統(tǒng)不良事件發(fā)生率為5.90%，主要表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹部不適;心血管系統(tǒng)不良事件發(fā)生率為2.54%，主要表現(xiàn)為心動過緩、血氧飽和度降低、心律失常;免疫系統(tǒng)不良事件發(fā)生率為0.97%，主要表現(xiàn)為過敏。水合氯醛口服溶液不良事件發(fā)生率見表6，其在人體各系統(tǒng)中的不良事件發(fā)生率見表7。

病例系列研究分析結(jié)果顯示，水合氯醛導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)不良事件300例，包括躁動多動222例、鎮(zhèn)靜延長78 例;消化系統(tǒng)不良事件595例，包括嘔吐593例、腹脹2例;呼吸系統(tǒng)不良事件83例，包括呼吸抑制77例、咳嗽5例、打嗝1例;心血管系統(tǒng)不良事件32例，包括心動過緩27例、心動過速1例、低血壓4例;免疫系統(tǒng)不良事件30例，包括皮疹10例、過敏反應(yīng)20例;其他不良事件32例，如反常反應(yīng)、哭鬧等。

病例報告分析結(jié)果顯示，水合氯醛導(dǎo)致嚴重不良事件11例，包括死亡1例，心跳呼吸驟停、神志不清、全身發(fā)紺2例，心律失常8例（其中有2例伴有惡心嘔吐等癥狀）。其中4例為過量服用水合氯醛口服溶液所致。一般不良反應(yīng)事件7例，包括變態(tài)反應(yīng)5例，主要表現(xiàn)為過敏性皮疹;躁動不安、劇烈哭鬧不止、面色蒼白1例;情緒行為異常1例。

2.4 水合氯醛口服溶液與其他鎮(zhèn)靜催眠藥物的不良事件比較

對水合氯醛口服溶液與其他鎮(zhèn)靜催眠藥物在人體各系統(tǒng)的不良反應(yīng)事件發(fā)生率進行亞組分析，結(jié)果顯示，與空白對照相比，水合氯醛口服溶液可顯著增加神經(jīng)系統(tǒng)的不良反應(yīng)事件發(fā)生率[RR=8.00，95%CI（1.06，60.21），P=0.04][30];與咪達唑侖相比，水合氯醛口服溶液可顯著增加呼吸系統(tǒng)的不良反應(yīng)事件發(fā)生率[RR=3.08，95%CI（1.94，4.90），P<0.01]，而兩者在消化、神經(jīng)、心血管系統(tǒng)的不良事件發(fā)生率相當(dāng)[18，20-21];水合氯醛口服溶液與地西泮在消化系統(tǒng)的不良事件發(fā)生率相當(dāng)[15];水合氯醛口服溶液與巴比妥類藥物在消化、神經(jīng)、心血管和呼吸系統(tǒng)的不良反應(yīng)事件發(fā)生率相當(dāng)[12]。水合氯醛口服溶液與其他鎮(zhèn)靜催眠藥物間的不良事件發(fā)生率亞組分析結(jié)果見表8。

2.5 不良反應(yīng)監(jiān)測網(wǎng)報告

針對水合氯醛（未區(qū)分劑型和給藥方式），WHO國際藥物不良反應(yīng)數(shù)據(jù)庫VigiBase顯示，1968年1月1日-2018年7月7日，水合氯醛的不良反應(yīng)報告共1 128次，主要為皮膚過敏（397例，35.20%）、神經(jīng)系統(tǒng)損害（226例，20.04%）等;其中，0～18歲兒童發(fā)生不良反應(yīng)共514例，占46%[63]。澳大利亞衛(wèi)生部藥物管理局不良反應(yīng)數(shù)據(jù)庫顯示，1971年1月1日-2018年1月19日，水合氯醛不良反應(yīng)共85例，主要為皮膚過敏、嘔吐等[64]。美國、加拿大不良反應(yīng)監(jiān)測中心和藥物警戒中心、新西蘭不良反應(yīng)監(jiān)測中心、瑞士藥物警戒中心、以及中國國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心均未見發(fā)布水合氯醛不良反應(yīng)信息通報。

3 討論

本次系統(tǒng)評價共納入中英文研究54項，以不良事件發(fā)生類型及其發(fā)生率作為安全性評價指標，與空白對照和其他鎮(zhèn)靜催眠藥相比，評價了水合氯醛口服溶液用于兒童鎮(zhèn)靜催眠的安全性。

3.1 水合氯醛口服溶液與其他鎮(zhèn)靜催眠藥用于兒童鎮(zhèn)靜催眠的安全性對比

水合氯醛口服溶液對比咪達唑侖，兩者主要不良事件均主要表現(xiàn)為呼吸抑制、惡心嘔吐等，且不良事件發(fā)生率相當(dāng)。但兩者引起不良反應(yīng)的機制存在差異：水合氯醛不良反應(yīng)可能與其在體內(nèi)經(jīng)乙醛脫氫酶作用，產(chǎn)生具有活性的三氯乙醇相關(guān)[3];咪達唑侖不良事件可能與其影響γ-氨基丁酸（GABA）受體而產(chǎn)生藥理作用相關(guān)。兩者不良反應(yīng)基本均可隨藥物代謝后自愈。

水合氯醛口服溶液對比巴比妥類藥物，兩者在消化系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)的不良事件發(fā)生率均無統(tǒng)計學(xué)差異，該結(jié)果與Fong CY等[65]的研究結(jié)果一致。但兩者引起不良反應(yīng)的機制存在差異：巴比妥類藥物不良反應(yīng)與其抑制腦干網(wǎng)狀激活系統(tǒng)，影響延髓、下丘腦等部位相關(guān)，不良事件表現(xiàn)為惡心嘔吐、便秘等胃腸道反應(yīng)等。

3.2 水合氯醛用于兒童鎮(zhèn)靜催眠的臨床建議

在用法用量方面，2017年發(fā)布的《小兒手術(shù)室外麻醉/鎮(zhèn)靜專家共識》建議水合氯醛用量為10%水合氯醛50 mg/kg，最大劑量不能超過1 g/d，月齡不足1個月的早產(chǎn)兒、新生兒、重癥先天性心臟病患兒，起始劑量需要酌情減至20～40 mg/kg[1]。2017年《英國國家兒童處方集》（British National Formalacy for Children）指出：水合氯醛對新生兒的給藥劑量為30～50 mg/kg，最大劑量為100 mg/kg;1個月～11歲兒童的給藥劑量為30～50 mg/kg，最大劑量為1 g;12～17歲兒童給藥劑量為1～2 g;均應(yīng)在檢查前45～60 min給藥[66]。鑒于尚無不同劑量水合氯醛用于兒童鎮(zhèn)靜催眠的安全性研究數(shù)據(jù)，筆者建議臨床綜合考慮患兒體質(zhì)量、年齡等因素使用低中劑量。

3.3 本研究局限及未來研究建議

本研究納入RCT、隊列研究、病例系列研究和病例報告數(shù)量有限，整體質(zhì)量不高且樣本量多數(shù)較小;納入文獻語言限定為中文、英文，可能存在語言偏倚。建議今后可開展不同劑量水合氯醛口服溶液用于兒童鎮(zhèn)靜催眠的安全性研究，或水合氯醛口服溶液不同給藥途徑間患兒的依從性研究，為水合氯醛口服溶液的合理使用提供更加全面的證據(jù)。

[致謝：感謝教育部長江學(xué)者創(chuàng)新團隊基金（No.IRT0935）以及國際合理用藥網(wǎng)絡(luò)中國中心組高風(fēng)險用藥人群藥物管理組對本研究的支持！]

參考文獻

[ 1 ] 上官王寧，尹寧，左云霞，等.小兒手術(shù)室外麻醉/鎮(zhèn)靜專家共識[EB/OL].[2020-02-29]. http：//www.csahq.cn/guide/detail_394.html.

[ 2 ] 張寶霞.鎮(zhèn)靜催眠藥使用現(xiàn)狀[J].天津藥學(xué)，2014，26（6）：67-70.

[ 3 ] MACE SE，BROWN LA，F(xiàn)RANCIS L，et al. Clinical policy：critical issues in the sedation of pediatric patients in the emergency department[J]. J Emerg Nurs，2008，34（3）：e33-e107.

[ 4 ] National Institute for Health and Care Excellence（NICE）.Sedation in under 19s：using sedation for diagnostic and therapeutic procedures[EB/OL]. [2019-11-13].https：//www.nice.org.uk/guidance/cg112.

[ 5 ] HIGGINS J，GREEN S.Cochrane handbook for systematic reviews of interventions[EB/OL]. [2019-11-13].https：// training.cochrane.org/handbook.

[ 6 ] Joanna Briggs Institute. Joanna Briggs Institute reviewers manual[EB/OL].[2019-11-13].https：//wiki.joannabriggs.org/display/MANUAL/Appendix+7.3+Critical+appraisal+checklists+for+case+series.

[ 7 ] 顧鶯，張慧文，周英鳳，等. JBI循證衛(wèi)生保健中心關(guān)于不同類型研究的質(zhì)量評價工具：系統(tǒng)評價的方法學(xué)質(zhì)量評價[J].護士進修雜志，2018，33（8）：701-703.

[ 8 ] 王丹，翟俊霞，牟振云，等. Meta分析中的異質(zhì)性及其處理方法[J].中國循證醫(yī)學(xué)雜志，2009，9（10）：1115-1118.

[ 9 ] 胡晶，徐榮彬，高樂，等.銀杏葉提取物注射液不良反應(yīng)事件發(fā)生率的Meta分析[J].藥物流行病學(xué)雜志，2017，26（5）：339-344.

[10] ICH. Introductory guide MedDRA version 20.1[EB/OL].[2019-11-13].https：//www.meddra.org/how-to-use/support-documentation/%E4%B8%AD%E6%96%87.

[11] DAGOSTINO J，TERNDRUP TE. Chloral hydrate versus midazolam for sedation of children for neuroimaging：a randomized clinical trial[J]. Pediatr Emerg Care，2000，16（1）：1-4.

[12] MALVIYA S，VOEPEL-LEWIS T，TAIT AR，et al. Pentobarbital vs chloral hydrate for sedation of children undergoing MRI：efficacy and recovery characteristics[J]. Paediatr Anaesth，2004，14（7）：52089-52595.

[13] DA COSTA LR，DA COSTA PS，LIMA AR. A randomized double-blinded trial of chloral hydrate with or without hydroxyzine versus placebo for pediatric dental sedation[J]. Braz Dent J，2007，18（4）：334-340.

[14] LAYANGOOL T，SANGTAWESIN C，KIRAWITTAYA T，et al. A comparison of oral chloral hydrate and sublingual midazolam sedation for echocardiogram in children[J]. J Med Assoc Tha，2008，91（Suppl 3）：S45-S52.

[15] 宗淑君.水合氯醛與地西泮用于兒童面部清創(chuàng)縫合術(shù)中的療效相比[J].當(dāng)代護士，2010（12）：42-43.

[16] ASHRAFI MR，AZIZI MR，ZAMANI GR，et al. Sleep inducing for EEG recording in children：a comparison between oral midazolam and chloral hydrate[J]. Iran J Child Neurol，2013，7（1）：15-19.

[17] AZIZKHANI R，KANANI S，SHARIFI A，et al. Oral chloral hydrate compare with rectal thiopental in pediatric procedural sedation and analgesia： a randomized elinical trial[J]. Emerg：Tehran，2014，2（2）：85-89.

[18] HIJAZI OM，AHMED AE，ANAZI JA，et al. Chloral hydrate versus midazolam as sedative agents for diagnostic procedures in children[J]. Saudi Med J，2014，35（2）：123-131.

[19] GUMUS H，BAYRAM AK，POYRAZOGLU HG，et al. Comparison of effects of different dexmedetomidine and chloral hydrate doses used in sedation on electroencephalography in pediatric patients[J]. J Child Neurol，2015，30（8）：983-988.

[20] 陳卓毅，林創(chuàng)興，陳潔玲.咪達唑侖聯(lián)合水合氯醛在兒童纖維支氣管鏡檢查中的鎮(zhèn)靜效果觀察[J].廣東醫(yī)學(xué)，2016，37（21）：3278-3279.

[21] 屈雙權(quán)，王瑞珂，肖婷，等.水合氯醛和咪達唑侖用于兒科門診鎮(zhèn)靜的給藥途徑研究[J].兒科藥學(xué)雜志，2016，22（7）：17-19.

[22] CAO Q，LIN Y，XIE Z，et al. Comparison of sedation by intranasal dexmedetomidine and oral chloral hydrate for pediatric ophthalmic examination[J]. Paediatr Anaesth，2017，27（6）：629-636.

[23] YUEN VM，LI BL，CHEUK DK，et al. A randomised controlled trial of oral chloral hydrate vs. intranasal dexmedetomidine before computerised tomography in children[J]. Anaesth，2017，72（10）：1191-1195.

[24] ROOKS VJ，CHUNG T，CONNOR L，et al. Comparison of oral pentobarbital sodium （nembutal） and oral chloral hydrate for sedation of infants during radiologic imaging：preliminary results[J]. AJR Am J Roentgenol，2003，180（4）：1125-1128.

[25] ABULEBDA K，PATEL VJ，AHMED SS，et al. Comparison between chloral hydrate and propofol-ketamine as sedation regimens for pediatric auditory brainstem response testing[J]. Braz J Otorhinolaryngol，2017，85（1）：32-33.

[26] HASSANZADEH A，AMINZAD EH. The Comparison between effect of chloral hydrate and diphenhydramine on sedating for electroencephalography[J]. Iran J Child Neurol，2016，10（4）：25-29.

[27] MASON KP，SANBORN P，ZURAKOWSKI D，et al. Superiority of pentobarbital versus chloral hydrate for sedation in infants during imaging[J]. Radiology，2004，230（2）：537-542.

[28] NICOLSON SC，MONTENEGRO LM，COHEN MS，? ? et al. A comparison of the efficacy and safety of chloral hydrate versus inhaled anesthesia for sedating infants and toddlers for transthoracic echocardiograms[J]. J Am Soc Echocardiogr，2010，23（1）：38-42.

[29] CAMPBELL RL，ROSS GA，CAMPBELL JR，et al. Comparison of oral chloral hydrate with intramuscular ketamine，meperidine，and promethazine for pediatric sedation：preliminary report[J]. Anesth Prog，1998，45（2）：46-50.

[30] 梁雪梅.10%水合氯醛在小兒行MR掃描中的應(yīng)用體會[J].北方藥學(xué)，2015，12（3）：189.

[31] 張中華，粟尤菊，王平方，等.小兒CT檢查不同制動方法的觀察[J].中國實用醫(yī)刊，2007，34（12）：34-35.

[32] 周慶春，滕錄霞，梁金花.小兒影像學(xué)檢查中3種鎮(zhèn)靜催眠劑的有效性和安全性[J].兒科藥學(xué)雜志，2016，22（5）：31-33.

[33] 黃芳，魏翠芬，劉艷. 10%水合氯醛口服在小兒ABR檢查前的鎮(zhèn)靜探討[J].全科護理，2008，6（8）：686-687.

[34] 雷淑妃.10%水合氯醛在小兒CT檢查前的鎮(zhèn)靜探討[J].齊齊哈爾醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2007，28（5）：549-550.

[35] 李燕奎，呂訪賢.兒童MR檢查前10%水合氯醛口服鎮(zhèn)靜效果觀察[J].淮海醫(yī)藥，2010，28（1）：77-78.

[36] 白汝芬，王麗麗，王曉娟.口服水合氯醛557例[J].第四軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報，2005，26（14）：1306.

[37] 許江濤.口服水合氯醛在小兒眼部檢查中的應(yīng)用[J].中國斜視與小兒眼科雜志，1999，7（3）：141.

[38] 龍娟，曾甜甜，肖秋英，等.小兒聽覺誘發(fā)電位檢查前口服水合氯醛鎮(zhèn)靜作用的觀察[J].中國衛(wèi)生產(chǎn)業(yè)，2013（27）：88-89.

[39] 周月娥，張宏，李小艷，等.新生兒應(yīng)用水合氯醛的安全性護理[J].護士進修雜志，2008，8（19）：1771-1772.

[40] FINNEMORE A，TOULMIN H，MERCHANT N，et al. Chloral hydrate sedation for magnetic resonance imaging in newborn infants[J]. Paediatr Anaest，2014，24（2）：190-195.

[41] HEISTEIN LC，RAMACIOTTI C，SCOTT WA，et al. Chloral hydrate sedation for pediatric echocardiography：physiologic responses，adverse events，and risk factors[J]. Pediatr，2006.DOI：10.1542/peds.2005-1445.

[42] AVLONITOU E，BALATSOURAS DG，MARGARITIS E，et al. Use of chloral hydrate as a sedative for auditory brainstem response testing in a pediatric population[J]. Int J Pediatr Otorhinolaryngol，2011，75（6）：760-763.

[43] DELGADO J，TORO R，RASCOVSKY S，et al. Chloral hydrate in pediatric magnetic resonance imaging：evaluation of a 10-year sedation experience administered by radiologists[J]. Pediatr Radiol，2015，45（1）：108-114.

[44] VALENZUELA DG，KUMAR DS，ATKINS CL，et al. Chloral hydrate sedation for auditory brainstem response （ABR） testing in children：safety and effectiveness[J]. Int J Pediatr Otorhinolaryngol，2016，83（4）：175-178.

[45] WEST SK，GRIFFITHS B，SHARIFF Y，et al. Utilisation of an outpatient sedation unit in paediatric ophthalmology：safety and effectiveness of chloral hydrate in 1 509 sedation episodes[J]. Br J Ophthalmol，2013，97（11）：1437- 1442.

[46] LEE YJ，KIM DKK，KWAK YH，et al. Analysis of the appropriate age and weight for pediatric patient sedation for magnetic resonance imaging[J]. Am J Emerg Med，2012，30（7）：1189-1195.

[47] BAILEY MA，SARASWATULA A，DALE G，et al. Paediatric sedation for imaging is safe and effective in a district general hospital[J]. Br J Radiol，2016.DOI：10.1259/bjr. 20150483.

[48] BRACKEN J，HEASLIP I，RYAN S. Chloral hydrate sedation in radiology：retrospective audit of reduced dose[J]. Pediatr Radiol，2012，42（3）：349-354.

[49] WANDALSEN GF，LANZA FC，NOGUERIA MCP，et al. Efficacy and safety of chloral hydrate sedation in infants for pulmonary function tests[J]. Rev Paul Pediatr，2016，34（4）：408-411.

[50] 楊曉梅，李麗紅，胡雪籬.水合氯醛口服致眼部過敏反應(yīng)1例[J].中國斜視與小兒眼科雜志，1996，4（1）：22.

[51] 張偉，吳小君.水合氯醛致變態(tài)反應(yīng)2例[J].護理研究，2005，19（10B）：2155.

[52] 蘇文清. 1例服用水合氯醛過量患兒的搶救及護理[J].首都食品與醫(yī)藥，2006（10）：37-38.

[53] 劉齊興，劉鴻圣，聶麗怡. 1例嬰幼兒口服水合氯醛致過敏皮疹臨床分析[J].廣州醫(yī)藥，2013.DOI：10.3969/j.issn. 1000-8535.2013.03.035.

[54] 侯俏珍，何麗雅，黃曉燕，等.水合氯醛不良反應(yīng)2例[J].中國臨床研究，2013，26（5）：507.

[55] 韓愛蓮.水合氯醛過量1例護理體會[J].實踐醫(yī)學(xué)雜志，2000，13（2）：127-128.

[56] 寧永紅，姚芳，徐倩，等.水合氯醛致過敏反應(yīng)1例[J].臨床合理用藥雜志，2012，5（29）：73.

[57] 米弘瑛，馬燕.嬰兒口服10%水合氯醛致藥疹1例[J].皮膚病與性病，2000，22（2）：47.

[58] NORDENBERG A，DELISLE G，IZUKAWA T. Cardiac arrhythmia in a child due to chloral hydrate ingestion[J]. Pediatr，1971，47（1）：134-135.

[59] HIRSCH IA，ZAUDER HL. Chloral hydrate：a potential cause of arrhythmias[J]. Anaesthesia，1986，65（6）：691- 692.

[60] SLATT KA.Crazy with chloral hydrate[J]. Gastroenterol Nurs，2009（4）：296-297.

[61] NORDT SP，RANGAN C，HARDMASLANI M，et al. Pediatric chloral hydrate poisonings and death following outpatient procedural sedation[J]. J Med Toxicol，2014，10（2）：1-4.

[62] LIN YC，MA JY.Severe esophageal burn following chloral hydrate overdose in an infant[J]. J Formos Med Assoc，2006，105（3）：235-237.

[63] World Health Organization. WHO pharmaceuticals newsletter[EB/OL].[2019-11-13].http：//www.who.int/medicines/publications/newsletter/PharmNewsletter09_4/en/.

[64] Australian Goverment Department of Health Therapeutic Goods Adminstration. Database of adverse event notifications-medicines [EB/OL].[2019-11-13].http：//search.health.gov.au/s/search.htmL？query=chloral+hydrate&collection=health&profile=health&Submit.

[65] FONG CY，TAY CG，ONG LC，et al. Chloral hydrate as a sedating agent for neurodiagnostic procedures in children[J]. Cochrane Database Syst Rev，2017.DOI：10.25754/pjp.2018.15019.

[66] British Medical Association and the Royal Pharmaceutial Society. British national formalary for children[M]. 2016- 2017 edieion. London：BMJ Group and Pharmaceutical Press，2016：1-23.

（收稿日期：2019-12-13 修回日期：2020-03-02）

（編輯：劉明偉）