昂貴的抗胃癌新藥

韓璐

南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院， 劉寶瑞教授剛查完房，心情稍感寬慰，一位晚期肺癌患者調(diào)整了治療方案，改為以免疫治療為基礎(chǔ)，有了初步效果，患者全身的病灶都在回縮。

2018年6月，國(guó)內(nèi)首個(gè)免疫腫瘤藥物“歐狄沃”（納武利尤單抗，俗稱(chēng)“O藥”）獲批，第一個(gè)適用瘤種就是肺癌，在華上市滿(mǎn)2年前夕，又多了一個(gè)適用的癌種。

今年3月，百時(shí)美施貴寶（BMS）的這款PD-1抑制劑，由國(guó)家藥品監(jiān)督管理局正式批準(zhǔn)，用于治療既往接受過(guò)兩種或兩種以上全身性治療方案的晚期或復(fù)發(fā)性胃或胃食管連接部腺癌患者。

這是內(nèi)地目前唯一獲批用于晚期胃癌治療的免疫腫瘤藥物，且經(jīng)III期臨床研究證實(shí)，能讓中國(guó)晚期胃癌患者顯著獲益。之前，晚期胃癌的治療藥物屈指可數(shù)，療效也存在局限，眾多患者求藥無(wú)門(mén)，如今情況終于有了改觀，多了一個(gè)延長(zhǎng)生存期的選擇。

“得益于中國(guó)政府加快創(chuàng)新藥物審評(píng)審批，‘O藥在中國(guó)每年都斬獲一個(gè)新的適應(yīng)癥?！盉MS中國(guó)大陸及香港地區(qū)總經(jīng)理陳思淵告訴《21CBR》記者。

胃癌——這種國(guó)內(nèi)高發(fā)的癌種，已進(jìn)入新的治療階段，卻也出現(xiàn)了新的挑戰(zhàn)。

高發(fā)難治

在中國(guó)，胃癌是僅次于肺癌的第二大癌種。

2018年，中國(guó)新發(fā)胃癌病例數(shù)45.6萬(wàn)，死亡病例數(shù)39萬(wàn)，分別占全球胃癌發(fā)病數(shù)與死亡數(shù)的44%與50%。全球一半的胃癌死亡病例，發(fā)生在中國(guó)。

劉寶瑞研究胃癌治療多年，他總結(jié)，胃癌在中國(guó)高發(fā)有三大特點(diǎn)。

○發(fā)病率高：有環(huán)境、飲食結(jié)構(gòu)、飲食習(xí)慣（煙熏、腌制品、燒烤）等多種原因。

○發(fā)現(xiàn)時(shí)間晚，發(fā)展速度快：作為消化系統(tǒng)的重要器官之一，胃具有暫時(shí)儲(chǔ)存食物并蠕動(dòng)進(jìn)行物理性消化的功能，由于胃壁薄又一直蠕動(dòng)，腫瘤也會(huì)隨之移動(dòng)，癥狀很難感知到，有的直到晚期都毫無(wú)感覺(jué)，80%的胃癌患者確診時(shí)已是進(jìn)展期。

○高度異質(zhì)性：病灶位置不統(tǒng)一，癌細(xì)胞特點(diǎn)不同。

胃癌治療困難，常規(guī)的抗腫瘤手段難以遏制腫瘤的生長(zhǎng)，或有一定療效，也未必能轉(zhuǎn)化為生存延長(zhǎng)。

劉寶瑞告訴《21CBR》記者，早期與晚期病例加總（包含術(shù)后相對(duì)早期的病例），胃癌患者五年生存率一直徘徊在40%左右，非常難提高;如果患者已經(jīng)無(wú)法進(jìn)行手術(shù)，五年生存率一般不會(huì)超過(guò)5%。

大部分不能做手術(shù)的晚期胃癌患者，如果不干預(yù)、不治療，中位生存時(shí)間通常為3-6個(gè)月;化療可將治療時(shí)間延長(zhǎng)到9-11個(gè)月左右。整體而言，單憑傳統(tǒng)化療，中位生存期很難超過(guò)一年。

胃癌治療講究細(xì)分和個(gè)體化治療，在手術(shù)、放療與化療之外，靶向藥物則是近年來(lái)的進(jìn)步，其療法的作用機(jī)理一脈相承，就是直接攻擊癌細(xì)胞?！鞍邢蛩幏矫?，成功的只有抗HER-2單克隆抗體。目前，對(duì)于HER-2陽(yáng)性的患者，對(duì)應(yīng)的靶向藥物已被列為常規(guī)治療手段。此外，抗血管生成藥物在胃癌臨床治療上也有些許療效?！眲毴鹫f(shuō)。

即便使用分子靶向藥物，理想效果只能延長(zhǎng)到14-16個(gè)月，中位生存時(shí)間僅延長(zhǎng)4個(gè)月左右，況且，靶向藥用于胃癌治療必須符合HER-2靶點(diǎn)陽(yáng)性，這部分病人在中國(guó)不超過(guò)10%。

“治療晚期胃癌患者，傳統(tǒng)藥物一般一個(gè)方案用4次，后幾次從某種程度上來(lái)說(shuō)意義并不大，引起的腫瘤退縮也是曇花一現(xiàn)，很快又會(huì)有進(jìn)展?！眲毴鸶嬖V《21CBR》記者。

“免疫”療法

以新獲批晚期胃癌適應(yīng)癥的歐狄沃為代表，這類(lèi)免疫腫瘤藥物的作用原理另辟蹊徑，以激活人體免疫力來(lái)持續(xù)殺傷腫瘤。歐狄沃是全球最早獲批的PD-1類(lèi)藥物，已成為多種腫瘤的治療選擇并有多年的臨床應(yīng)用。

1994年，日本科學(xué)家本庶佑（Tasuku Honjo）發(fā)現(xiàn)了一種新基因，一旦其被激活，免疫系統(tǒng)的T細(xì)胞就會(huì)被抑制，他將其命名為PD-1（Programmed cell death protein -1，程序性細(xì)胞死亡蛋白-1）。2000-2002年期間，出生于福州的美籍科學(xué)家陳列平等加入研究，證實(shí)了PD-1與腫瘤之間的關(guān)系。

簡(jiǎn)單說(shuō)，正常人體每天都會(huì)產(chǎn)生癌細(xì)胞，人類(lèi)自身免疫系統(tǒng)本可以將其殺滅，一旦PD-1信號(hào)激活，自身免疫系統(tǒng)作用就會(huì)受阻。于是，只要阻斷PD-1信號(hào)，恢復(fù)人類(lèi)體內(nèi)的T細(xì)胞，啟動(dòng)免疫反應(yīng)，就有希望抗擊腫瘤。

2014年7月，首個(gè)PD-1抑制劑歐狄沃正式獲批，此后6年，在全球超過(guò)65個(gè)國(guó)家和地區(qū)獲批了11個(gè)瘤種，成為多種腫瘤的治療選擇。

“臨床上，任何一種‘武器在腫瘤上獲得突破后，都會(huì)在胃癌上試一試，常常屢試屢敗，成功的很少?！眲毴鸾淌谡f(shuō)。

那么，對(duì)付胃癌，免疫治療成效如何呢？

劉寶瑞教授解釋?zhuān)碌拿庖咧委熕幬锬塬@批用于晚期胃癌治療，是因?yàn)橐延信R床研究的證據(jù)支持。

這是基于一項(xiàng)多中心III期名為ATTRACTION-2的臨床研究結(jié)果，該試驗(yàn)納入的病例均為東亞人群，包括日本、韓國(guó)和中國(guó)臺(tái)灣的患者。與對(duì)照組相比，歐狄沃可使一年生存率翻倍，達(dá)27.3%。在晚期胃癌治療的臨床數(shù)據(jù)上，“O藥”治療組可降低死亡風(fēng)險(xiǎn)38%，對(duì)于治療組中獲益的患者來(lái)說(shuō)，61.3%的患者生存期延長(zhǎng)到2年以上;患者一旦獲益（完全或部分緩解），61.3%患者的生存期可延長(zhǎng)至兩年以上。

此外，該研究的亞組結(jié)果顯示，中國(guó)臺(tái)灣人群數(shù)據(jù)與整體人群結(jié)果一致，與對(duì)照組相比，歐狄沃可顯著降低死亡風(fēng)險(xiǎn)達(dá)51%，這就明確了其對(duì)于中國(guó)胃癌患者的附加價(jià)值。

陳思淵告訴《21CBR》記者，作為首個(gè)將免疫治療藥物惠及中國(guó)的企業(yè)，BMS重視本土數(shù)據(jù)，因地制宜并盡可能多地提供強(qiáng)有力確鑿證據(jù)，這些數(shù)據(jù)在獲批中發(fā)揮了重要作用。

據(jù)悉，BMS目前已在中國(guó)內(nèi)地開(kāi)展超過(guò)30項(xiàng)的免疫腫瘤臨床研究，其中大多數(shù)為III期名為ATTRACTION-2的臨床研究，覆蓋胃癌、肝癌、食管癌、結(jié)腸癌在內(nèi)的多個(gè)消化道瘤種。