索拉菲尼聯(lián)合肝動脈灌注對肝癌患者血清VEGF、TR及血糖水平、胰島素抵抗的影響

衷銳　謝建立　馮麗娟　姚娟麗　駱曉敏

【摘要】 目的：探討索拉菲尼聯(lián)合肝動脈灌注對肝癌患者血清VEGF、TR及血糖水平、胰島素抵抗的影響。方法：選擇2018年2月-2019年2月廣東省佛山市高明區(qū)人民醫(yī)院腫瘤科肝癌疾病60例作為對象，隨機(jī)數(shù)字法分為聯(lián)合治療組、單純肝動脈化療組和單純索拉非尼組，每組各20例。單純肝動脈化療組采用肝動脈灌注化療治療，單純索拉非尼組采用口服索拉非尼治療，聯(lián)合治療組采用索拉非尼聯(lián)合肝動脈灌注治療，治療后1個月對患者效果進(jìn)行評估，比較三組近期療效、血清VEGF、TR水平、血糖水平、胰島素抵抗及毒副反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果：單純肝動脈化療組、單純索拉非尼組治療后1個月VEGF、TR水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;聯(lián)合治療組治療后1個月血清VEGF、TR低于單純肝動脈化療組、單純索拉非尼組（P<0.05）。治療前后比較，聯(lián)合治療組血糖控制均更穩(wěn)定（HbA1c、FBG水平），低血糖發(fā)生率降低。聯(lián)合治療組胰島素抵抗與單純肝動脈化療組、單純索拉非尼組比較，有明顯改善（P<0.05）。三組治療過程中腹瀉、發(fā)熱、肝區(qū)疼痛、低血糖發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：將索拉菲尼聯(lián)合肝動脈灌注用于肝癌患者中改善聯(lián)合治療組水平，未增加毒副反應(yīng)發(fā)生率，值得推廣應(yīng)用。

【關(guān)鍵詞】 索拉菲尼 肝動脈灌注 肝癌患者 血糖水平 胰島素抵抗

[Abstract] Objective： To investigate the effects of Sorafenib combined with hepatic artery perfusion on serum VEGF， TR， blood glucose and insulin resistance in patients with liver cancer. Method： Sixty patients with hepatocellular carcinoma of the Department of Oncology， Gaoming District Peoples Hospital， Foshan City， Guangdong Province， from February 2018 to February 2019 were selected as subjects. According the randomized digital method， they were divided into the combined treatment group， the simple hepatic arterial chemotherapy group and the simple Sorafenib group， 20 cases in each group. Hepatic arterial infusion chemotherapy was used in the hepatic arterial chemotherapy group， Sorafenib was given in the Sorafenib group alone， the combined treatment group was given Sorafenib combined with hepatic arterial infusion. The patients effect was evaluated after treatment 1 month. The short-term efficacy， serum VEGF， TR levels and incidence of toxic side effects were compared between the three groups. Result： There was no significant difference in VEGF and TR levels between the hepatic arterial chemotherapy group and the Sorafenib group （P>0.05）. The serum VEGF and TR levels in combined treatment group were lower than those the simple hepatic arterial chemotherapy group and the simple Sorafenib group at 1 month after treatment. The blood glucose control in the combined treatment group was more stable （HbA1c， FBG） and the incidence of hypoglycemia was lower （P<0.05）. Compared with the simple hepatic arterial chemotherapy group and the simple sorafenib group， the insulin resistance in the combined treatment group was significantly improved （P<0.05）. There were no statistically significant differences in the incidence of diarrhea， fever， liver pain and hypoglycemia among the three groups （P>0.05）. Conclusion： The combination of Sorafenib and hepatic artery infusion in patients with liver cancer improves the level of combination therapy， and does not increase the incidence of toxic and side effects. It is worthy of popularization and application.

[Key words] Sorafenib Hepatic artery perfusion Liver cancer patients Blood glucose levels Insulin resistance

First-authors address： Beijiao Hospital， Shunde District， Foshan City， Foshan 528311， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2020.16.003

肝動脈灌注是目前較為常見的治療肝癌的手段，而該種治療方式雖能達(dá)到治療效果，但是見效較慢[1-2]。索拉菲尼的聯(lián)合使用治療，有力加強(qiáng)了整體的治療效果，幫助患者加快了康復(fù)速度[3]。因此，本研究以肝癌患者作為對象，探討索拉菲尼聯(lián)合肝動脈灌注對肝癌患者血清VEGF、TR及血糖水平，胰島素抵抗的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年2月-2019年2月廣東省佛山市高明區(qū)人民醫(yī)院腫瘤科肝癌疾病60例作為對象，按照隨機(jī)數(shù)字法分為聯(lián)合治療組、單純肝動脈化療組和單純索拉非尼組，每組各20例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）均符合《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2011版）》中原發(fā)性肝癌診斷標(biāo)準(zhǔn)[4];（2）肝功能Child-Pugh分級為A～B級，巴薩羅那分期為C期;（3）預(yù)期生存周期12周，ECOG評分0～2分。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）外周血WBC<3×109/L，PLT<60×109/L[5];（2）肝功能嚴(yán)重障礙、凝血功能嚴(yán)重障礙，而且無法糾正;（3）碘過敏或伴有嚴(yán)重高血壓、心臟病及糖尿病位得到控制者;（4）合并嚴(yán)重腹水、食管胃底重度靜脈曲張等不適宜進(jìn)行TACE治療者;（5）合并多個器官衰竭、惡病質(zhì)者。該研究已經(jīng)醫(yī)院倫理學(xué)委員會批準(zhǔn)，患者知情同意。

1.2 方法 單純肝動脈化療組采用肝動脈灌注化療治療，灌注5-FU（生產(chǎn)廠家：廣東九明制藥有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H44020839，規(guī)格：0.125 g/5 mL）400 mg/m2、亞葉酸鈣（生產(chǎn)廠家：吉林華康藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20010233，規(guī)格：100 mg*5支）400 mg/m2，于術(shù)后第1天開始連續(xù)入5-FU 46 h，3 000 mg/m2。單純索拉非尼組采用口服索拉非尼治療（商品名：多吉美，生產(chǎn)廠家：BayerPharmaAG，批準(zhǔn)文號：國字準(zhǔn)號H20160201，規(guī)格：200 mg/片）口服，400 mg/d。聯(lián)合治療組采用索拉非尼聯(lián)合肝動脈灌注治療，在索拉非尼400 mg/d的基礎(chǔ)上經(jīng)導(dǎo)管灌注5-FU 400 mg/m2、亞葉酸鈣400 mg/m2，于術(shù)后第1天開始連續(xù)灌注5-FU 46 h，3 000 mg/m2，1個月治療后對患者效果進(jìn)行評估。

1.3 觀察指標(biāo) （1）三組治療前、治療后1個月抽取外周血約5 mL后，將其放在溫度為4 ℃的環(huán)境下保存24 h，然后使用1 000 r/min離心約20 min后選取上清在零下8 ℃的環(huán)境內(nèi)置于EP中進(jìn)行保存，最后使用酶聯(lián)免疫吸附法檢測患者的血清VEGF、TR水平[6-7]。（2）治療前、治療后1個月空腹?fàn)顟B(tài)下抽取靜脈血5 mL進(jìn)行血糖監(jiān)測，觀察并記錄三組患者的PPBG、HbA1c、FBG水平[8]。（3）比較三組患者的胰島素抵抗情況。要求空腹?fàn)顟B(tài)下測量患者血糖值（FPG）與胰島素濃度（FINS），然后計算患者的胰島素抵抗指標(biāo)，在計算患者的胰島素抵抗時主要的公式為：IR=（FINS×FPG）/22.5[7]。（4）毒副反應(yīng)。記錄三組治療過程中腹瀉、發(fā)熱、肝區(qū)疼痛、低血糖發(fā)生率[9]。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行處理，計量資料采用（x±s）表示，比較采用t檢驗，計數(shù)資料采用率（%）表示，比較采用字2檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組基線資料比較 單純索拉非尼組男12例，女8例;年齡43～65歲，平均（54.13±4.15）歲;腫瘤直徑2～15 cm，平均（8.57±1.04）cm;病灶部位：左側(cè)肝4例，右側(cè)肝臟16例。單純肝動脈化療組男14例，女6例;年齡42～67歲，平均（55.07±4.32）歲;腫瘤直徑2～14 cm，平均（8.62±1.08）cm;病灶部位：左側(cè)肝3例，右側(cè)肝臟17例。聯(lián)合治療組男11例，女9例;年齡41～67歲，平均（55.31±4.53）歲;腫瘤直徑2～14 cm，平均（8.61±1.09）cm;病灶部位：左側(cè)肝5例，右側(cè)肝臟15例。三組基線資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 三組治療前后血清VEGF、TR情況比較 治療前，三組血清VEGF、TR水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;單純肝動脈化療組、單純索拉非尼組治療后1個月VEGF、TR水平與治療前比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;聯(lián)合治療組治療后1個月血清VEGF、TR低于單純肝動脈化療組、單純索拉非尼組（P<0.05）。見表1。

2.3 三組治療前后血糖水平比較 治療前，三組血糖水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;單純肝動脈化療組、單純索拉非尼組治療后1個月血糖水平及胰島素抵抗均低于治療前（P<0.05）;聯(lián)合治療組治療后1個月PPBG及HbA1c、FBG水平、胰島素抵抗，均低于單純肝動脈化療組、單純索拉非尼組（P<0.05）。見表2。

2.4 三組患者治療后不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 三組治療過程中腹瀉、發(fā)熱、肝區(qū)疼痛、低血糖發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），見表3。

3 討論

相關(guān)資料顯示，近些年我國肝癌患者的數(shù)量在逐步增加，并且我國的肝癌發(fā)病情況較為嚴(yán)重，致死率同時也較高[10]。該疾病得不到及時有效的治療，不僅會為患者帶來心理上的負(fù)擔(dān)，同時也嚴(yán)重危害患者的心理健康。目前對于該類患者最為常用的治療方式是肝動脈灌注治療方法。但是僅依靠肝動脈灌進(jìn)行治療，患者的康復(fù)速度較慢，這在無形之中加強(qiáng)了患者的經(jīng)濟(jì)壓力[11-12]。索拉菲尼是一種新型治療肝癌的藥物，近些年也得到了較為廣泛的應(yīng)用[13]，而二者的聯(lián)合使用也使治療效果得到了更好的完善。本研究中，聯(lián)合治療組治療后1個月血清VEGF、TR水平均低于單純肝動脈化療組、單純索拉非尼組（P<0.05），由此可見，與常規(guī)的僅依靠肝動脈灌注治療的方式相比，索拉菲尼的聯(lián)合使用，讓患者在治療后的血清指數(shù)更加接近于正常人的范圍，這表明患者的身體狀況得到了一定的恢復(fù)[14-15]。

對于原發(fā)性肝癌患者血糖變化缺乏規(guī)律性，既可升高、正常，亦可降低。數(shù)據(jù)調(diào)查結(jié)果表明：肝癌患者中15%患者同時伴有糖尿病，部分患者為肝源性糖尿病。但是，臨床上原發(fā)性肝癌患者低血糖原因相對較多，包括：營養(yǎng)狀況下降、肝細(xì)胞分泌胰島素或胰島素樣物質(zhì)引起血糖下降、進(jìn)食減少、瘤體壓迫腹膜未知感受器阻止交感神經(jīng)對于肝臟的興奮，難以激活糖原及有效的緩沖血糖水平。本研究中，治療前后比較，聯(lián)合治療組血糖控制更穩(wěn)定（HbA1c、FBG水平），低血糖發(fā)生率降低。聯(lián)合治療組胰島素抵抗與單純肝動脈化療組、單純索拉非尼組比較，有明顯改善（P<0.05）。由此可見，使用索拉菲尼聯(lián)合肝動脈灌注對肝癌患者進(jìn)行治療，患者的血糖水平控制得更加平穩(wěn)，降低了低血糖的發(fā)生率，同時改善了胰島素抵抗。

索拉菲尼是一種德國研制的藥物，能夠有效抑制腫瘤的生長，而對于肝癌患者來說，該藥物可以抑制VEGF受體的增加，降低癌細(xì)胞生長速度，治療效果較好[16-17]。對于肝癌患者來說，在傳統(tǒng)的肝動脈灌注治療基礎(chǔ)上聯(lián)合使用索拉菲尼藥物，其胰島素抵抗水平降低，這在一定程度上也減少了不良癥狀的產(chǎn)生[18-19]。本研究中，三組治療過程中腹瀉、發(fā)熱、肝區(qū)疼痛、低血糖發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。這說明索拉菲尼聯(lián)合肝動脈灌注的治療方式，達(dá)到了優(yōu)勢互補(bǔ)的效果，這對降低不良癥狀的產(chǎn)生起著積極的影響作用[20]。

綜上所述，將索拉菲尼聯(lián)合肝動脈灌注用于肝癌患者中改善聯(lián)合治療組水平，未增加毒副反應(yīng)發(fā)生率，值得推廣應(yīng)用。

參考文獻(xiàn)

[1]安建立，沙俊峰，韓孝宇，等.肝動脈化療栓塞聯(lián)合射頻消融治療原發(fā)性肝癌的近期療效及血清學(xué)指標(biāo)觀察[J].肝臟，2018，23（10）：90-92.

[2] Chen H，Zhang J，Cao G，et al.Target hepatic artery regional chemotherapy and bevacizumab perfusion in liver metastatic colorectal cancer after failure of first-line or second-line systemic chemotherapy[J].Anti-Cancer Drugs，2016，27（2）：118-126.

[3]邵瀅，任慧雯，呂川，等.2型糖尿病不同尿白蛋白排泄率患者血清Mir-217水平與Sirt1及HIF-1α的相關(guān)性[J].中華內(nèi)分泌代謝雜志，2016，32（7）：546-551.

[4]劉梅梅，丁慧，尹曉靜，等.多囊卵巢綜合征患者血清血管內(nèi)皮生長因子、內(nèi)皮抑素水平及對卵巢間質(zhì)血流的影響研究[J].中國全科醫(yī)學(xué)，2017，20（4）：448-453.

[5]吳婧，何琴，瞿華，等.2型糖尿病患者血漿血管內(nèi)皮生長因子B水平及其與胰島β細(xì)胞第一時相分泌功能的關(guān)系[J].重慶醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2016，31（7）：721-727.

[6]劉墨，王萍菊，樊喜文，等.海藻酸鈉-TACE治療肝癌早期肝功能損傷及并發(fā)癥分析[J].中國醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2016，13（23）：46-48.

[7] Kiaos A，Tziatzios I，Hadjimiltiades S，et al.Diagnostic performance of stress perfusion cardiac magnetic resonance for the detection of coronary artery disease ： A systematic review and meta-analysis[J].International Journal of Cardiology，2018，16（C）：869-875.

[8] Liu A，Wijesurendra R S，Liu J M，et al.022 Novel perfusion CMR reference standard for the objective diagnosis of microcirculatory dysfunction - validation against prognostic invasive markers of coronary physiology[J].Heart，2017，103（Suppl 1）：A18.

[9] Katz S C，Prince E，Cunetta M，et al.Abstract CT109： HITM-SIR： Phase Ib trial of CAR-T hepatic artery infusions and selective internal radiation therapy for liver metastases[J].Cancer Research，2017，77（13 Supplement）：CT109.

[10] Talaki? E，Schaffellner S，Kniepeiss D，et al.CT perfusion imaging of the liver and the spleen in patients with cirrhosis： Is there a correlation between perfusion and portal venous hypertension[J].European Radiology，2017，27（10）：4173-4180.

[11]王健，李榮軍，徐春霞，等.索拉菲尼聯(lián)合TACE治療中晚期原發(fā)性肝癌的療效觀察及對患者血清AFP、VEGF水平的影響[J].標(biāo)記免疫分析與臨床，2019，26（4）：107-110，136.

[12]黃長山，余偉，王謙，等.索拉菲尼與TACE聯(lián)合治療原發(fā)性肝癌的臨床效果及對bFGF、VEGF水平的影響[J].實用癌癥雜志，2017，32（6）：943-945.

[13]邵寶兒，田炳如，樂凌云，等.索拉菲尼片聯(lián)合經(jīng)肝動脈化療栓塞術(shù)治療不可手術(shù)切除的原發(fā)性肝癌的臨床研究[J].中國臨床藥理學(xué)雜志，2019，35（7）：22-25.

[14]成厚丕.肝動脈灌注化療栓塞治療前后肝癌患者血清D二聚體變化[J].血栓與止血學(xué)，2017，23（5）：839-840.

[15]呂達(dá)，王旭東，朱海燕，等.TACE聯(lián)合索拉菲尼對中晚期肝癌患者血清HIF-1α、OPN水平的影響[J].河北醫(yī)藥，2019，41（8）：1144-1147.

[16]羅紅蘭，劉凱，朱曉東，等.肝動脈灌注化療栓塞術(shù)治療原發(fā)性肝癌120例肝功能損傷分析[J].安徽醫(yī)藥，2018，22（7）：156-158.

[17]杜娟琳，李志軍，劉紅娟，等.肝動脈造影聯(lián)合栓塞及射頻消融術(shù)對中晚期肝癌患者血清VEGF水平的影響[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2019，28（3）：82-85.

[18]劉赟，武帥，王斌，等.肝動脈化療栓塞術(shù)聯(lián)合索拉菲尼對中晚期肝癌的療效及對腫瘤血管形成的影響[J].中國藥物與臨床，2017，17（9）：1345-1347.

[19]王任翔，黃崇亞.索拉菲尼聯(lián)合射頻消融治療早期小肝癌的臨床效果及相關(guān)機(jī)制探討[J].中國臨床醫(yī)生雜志，2017，45（9）：67-69.

[20]賀小軍，楊振宇，楊濤，等.肝動脈化療栓塞術(shù)后胸腺法新聯(lián)合索拉菲尼治療中晚期肝癌的療效分析[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)，2017，25（15）：2442-2445.

（收稿日期：2019-11-13） （本文編輯：周亞杰）