嚴(yán)重創(chuàng)傷與膿毒癥患者凝血功能紊亂的比較研究

曾慶波，宋景春，鐘林翠，林青偉，鄧星平，宋曉敏

0 引 言

凝血功能障礙是臨床上眾多急危重癥的常見(jiàn)并發(fā)癥，一旦出現(xiàn)往往提示預(yù)后不良。膿毒癥和創(chuàng)傷是引起凝血功能障礙最常見(jiàn)的兩種病因。例如全球每年約有3150萬(wàn)的膿毒癥患者，因膿毒癥死亡的患者約為500萬(wàn)左右，而膿毒癥合并凝血功能障礙的患者比例高達(dá)32%[1-2]。再如創(chuàng)傷在全球每年可導(dǎo)致約500萬(wàn)人死亡，其中50%的創(chuàng)傷患者可在創(chuàng)傷早期(創(chuàng)傷后24 h)因創(chuàng)傷性凝血病而死亡[3-4]。雖然膿毒癥和嚴(yán)重創(chuàng)傷都是誘發(fā)凝血功能障礙的重要疾病，但是兩者相關(guān)凝血異常的病理生理機(jī)制卻有顯著區(qū)別[5-6]。迄今為止國(guó)內(nèi)尚缺乏直接針對(duì)膿毒癥和嚴(yán)重創(chuàng)傷相關(guān)凝血功能紊亂臨床特征的比較研究。

血栓彈力圖(thromboelastography，TEG)是一種以細(xì)胞學(xué)為基礎(chǔ)的新型凝血檢測(cè)模式，可快速、及時(shí)地診斷凝血功能紊亂[7]。近來(lái)逐步應(yīng)用于臨床的凝血分子標(biāo)志物包括主要反映血管內(nèi)皮功能的血栓調(diào)節(jié)蛋白(thrombomodulin，TM)和組織纖溶酶原激活物/纖溶酶原激活物抑制劑-1復(fù)合物(tissue plasm-inogen activator-inhibitor complex，tPAIC)，反映促凝功能的凝血酶-抗凝血酶復(fù)合物(thrombin-antithrombin complex，TAT)和反映纖溶功能的纖溶酶-α2纖溶酶抑制物復(fù)合物(α2-plasmininhibitor-plasmin complex，PIC)[8]。本研究擬應(yīng)用TEG和凝血標(biāo)志物探討創(chuàng)傷與膿毒癥相關(guān)凝血功能紊亂的臨床特征。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象回顧性分析2018年6月至2019年6月在我院ICU住院治療的創(chuàng)傷患者與膿毒癥患者128例的臨床資料，其中男93例、女35例，年齡18～93歲，平均(58.77±1.61)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥18歲；傷后4 h內(nèi)入院患者；入院時(shí)符合2016年膿毒癥3.0診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：存在已知的先天性凝血功能紊亂；肝病病史；正在接受抗凝治療；創(chuàng)傷嚴(yán)重程度評(píng)分小于16分；電擊傷的患者；入院24 h后診斷膿毒癥的患者。根據(jù)患者的病因分為創(chuàng)傷組(n=49)和膿毒癥組(n=79)。創(chuàng)傷組中鈍器傷患者占83%，銳器傷占17%。膿毒癥組中肺部感染患者占59.2%，腹腔感染占10.1%，尿路感染占3.5%，膽道感染占6.6%，其他部位感染占20.6%。

1.2 方法及評(píng)價(jià)指標(biāo)收集2組患者的基礎(chǔ)指標(biāo)，包括剛?cè)朐簳r(shí)的急性生理與慢性健康評(píng)分Ⅱ(acute physiology and chronic health evaluation score Ⅱ, Apache Ⅱ)、彌散性血管內(nèi)凝血(DIC)評(píng)分、DIC發(fā)生率、休克發(fā)生率、乳酸水平和90 d死亡率；血常規(guī)包括血小板計(jì)數(shù)(PLT) 和白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)(BC-6900全自動(dòng)血細(xì)胞分析，深圳邁瑞)；C-反應(yīng)蛋白(CRP)和降鈣素原(PCT)(UPT-3A-1800發(fā)光免疫分析儀，北京熱景)；常規(guī)凝血功能指標(biāo)包括血漿凝血酶原時(shí)間(prothrombin time, PT)、活化的部分凝血活酶時(shí)間(activated partial thromboplastin time, APTT)、纖維蛋白原(fibrinogen, FIB)、凝血酶原時(shí)間(thrombin time, TT)、纖維蛋白原降解產(chǎn)物(plasma fibrin degradation products，F(xiàn)DP)、D-二聚體、抗凝血酶Ⅲ(antithrombin，ATⅢ)(沃芬ACL-TOP700全自動(dòng)凝血分析儀)；TEG相關(guān)參數(shù)包括凝血反應(yīng)時(shí)間(reaction time, R)、血塊形成速率(kinetics of clot development, K)、血塊形成動(dòng)力學(xué)(Angle,α角)、血塊最大強(qiáng)度(maximum amplitude, MA)和凝血綜合指數(shù)(coagulation index, CI)(北京樂(lè)普醫(yī)療)；凝血分子標(biāo)志物包括TM、TAT、PIC和tPAI-C(HISCL-800自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析儀,日本希斯美康)。

2 結(jié) 果

2.1 基礎(chǔ)資料比較創(chuàng)傷組患者平均年齡較膿毒癥組患者小(P<0.05)，2組患者在性別方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。2組間的APAPCHE Ⅱ評(píng)分、DIC發(fā)生率、DIC評(píng)分和休克發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。膿毒癥組的病死率明顯高于創(chuàng)傷組(P<0.05)，而乳酸水平明顯低于創(chuàng)傷組(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 膿毒癥與創(chuàng)傷患者基礎(chǔ)資料比較

2.2 膿毒癥與創(chuàng)傷患者凝血功能的比較傳統(tǒng)指標(biāo)：與膿毒癥組患者相比，創(chuàng)傷組患者的FIB顯著降低，而FDP和DD明顯升高，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；2組間的PT、APTT、TT和ATⅢ差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。TEG指標(biāo)：與膿毒癥組患者相比，創(chuàng)傷組患者的R值明顯縮短，MA值明顯降低(P<0.05)；2組間的K值、Angle角和CI差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。 見(jiàn)表2。

表2 膿毒癥與創(chuàng)傷患者凝血功能的比較[M(Q1,Q3)]

2.3 膿毒癥與創(chuàng)傷患者新型凝血分子標(biāo)志物的比較與膿毒癥組患者相比，創(chuàng)傷組患者的TM顯著降低(P<0.01)，TAT和PIC顯著升高(P<0.01)。2組間的tPAIC差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表3。

2.4 凝血分子標(biāo)志物與其他凝血項(xiàng)目的相關(guān)性分析針對(duì)膿毒癥患者，TM與PT、TT呈弱相關(guān)(P<0.05)；TAT與FIB、Angle呈較弱負(fù)相關(guān)(P<0.05)，與PT、TT、FDP和DD呈弱相關(guān)(P<0.05)；tPAIC與FIB呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)，與PT、APTT、FDP和DD呈弱相關(guān)(P<0.05)；PIC與FDP、DD呈弱相關(guān)(P<0.05)。創(chuàng)傷患者的TAT與FIB、Angle和MA呈負(fù)相關(guān)，與PT、TT和K相關(guān)，而與FDP和DD呈強(qiáng)相關(guān)(P<0.05)；tPAIC與MA呈負(fù)相關(guān)，與PT和TT呈弱相關(guān)，而與FDP和DD呈強(qiáng)相關(guān)(P<0.05)；PIC與PT和TT呈弱相關(guān)，而與FDP和DD呈強(qiáng)相關(guān)(P<0.05)。見(jiàn)圖1。

a.膿毒癥組；b.創(chuàng)傷組

表3 膿毒癥與創(chuàng)傷患者凝血分子標(biāo)志物的比較[M(Q1,Q3)]

3 討 論

凝血系統(tǒng)由血管內(nèi)皮細(xì)胞、凝血因子、抗凝系統(tǒng)、血小板和纖溶系統(tǒng)共同組成，并受機(jī)體神經(jīng)內(nèi)分泌機(jī)制調(diào)節(jié)而處于動(dòng)態(tài)平衡[9]。危重疾病往往引起全身性炎癥反應(yīng)，從而引起內(nèi)皮損傷，繼而引發(fā)凝血異常，進(jìn)一步導(dǎo)致凝血穩(wěn)態(tài)失衡，甚至發(fā)展為DIC[10]。創(chuàng)傷和膿毒癥均是容易通過(guò)炎癥-凝血交互機(jī)制引發(fā)嚴(yán)重凝血功能紊亂的高發(fā)病率和高死亡率的疾病，但因?yàn)楦髯缘牟±砩頇C(jī)制不同，所引起的凝血機(jī)制障礙也不相同[11]。本研究證實(shí)，創(chuàng)傷患者主要表現(xiàn)為纖維蛋白原減少、血小板功能障礙和纖溶功能亢進(jìn)，而膿毒癥患者早期主要表現(xiàn)為內(nèi)皮細(xì)胞損傷、凝血因子功能障礙。

從基礎(chǔ)資料來(lái)看，創(chuàng)傷組和膿毒癥組患者在入科時(shí)的病情嚴(yán)重程度、休克的發(fā)生率和嚴(yán)重程度、DIC的發(fā)生率和嚴(yán)重程度上無(wú)明顯差異，但是膿毒癥組的死亡率(32.9%)明顯高于創(chuàng)傷組(12.2%)，這與目前流行病學(xué)資料基本一致。如澳大利亞報(bào)道2002-2012年膿毒癥患者在院總死亡率為33%，膿毒癥休克死亡率可高達(dá)52%[12]。2014年WHO報(bào)道全球每年因創(chuàng)傷致死的死亡率為9.1%[13]。兩者死亡率差距如此之大，可能的原因是膿毒癥合并凝血功能紊亂時(shí)往往同時(shí)合并較嚴(yán)重的基礎(chǔ)疾病和器官功能損害，同時(shí)創(chuàng)傷患者的發(fā)病年齡總體也小于膿毒癥患者。

在以血漿凝血基礎(chǔ)理論的傳統(tǒng)凝血指標(biāo)方面，膿毒癥時(shí)FDP和DD明顯升高，主要源于膿毒癥時(shí)內(nèi)皮功能損傷導(dǎo)致組織因子過(guò)度釋放，引起微循環(huán)微血栓形成，激活纖溶系統(tǒng)形成纖溶活動(dòng)所致[14]。膿毒癥時(shí)AT3活性下降，恰恰說(shuō)明膿毒癥時(shí)同時(shí)存在生理性抗凝機(jī)制受損，使得膿毒癥早期凝血狀態(tài)形成高凝傾向[15]。與膿毒癥組患者相比，創(chuàng)傷患者的FDP和DD明顯升高，F(xiàn)IB顯著降低。這說(shuō)明創(chuàng)傷患者因?yàn)槌鲅獙?dǎo)致凝血因子丟失，同時(shí)形成血栓導(dǎo)致凝血因子消耗造成低纖維蛋白原水平[16]。同時(shí)創(chuàng)傷患者還存在顯著的繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)，致使已形成的血栓很快被溶解，因而導(dǎo)致FDP和DD顯著升高[17-18]。

在細(xì)胞凝血理論為基礎(chǔ)的TEG檢測(cè)方面，膿毒癥患者的R時(shí)間明顯較創(chuàng)傷患者延長(zhǎng)，但2組的PT和APTT無(wú)差異，提示對(duì)TEG對(duì)凝血因子功能檢測(cè)的靈敏度更高[19]。膿毒癥患者的FIB水平明顯高于創(chuàng)傷患者，但2組患者的α角和K時(shí)間卻無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，說(shuō)明危重患者的FIB水平在1.5 g/L時(shí)，可以保持纖維蛋白原的功能正常。此外，膿毒癥患者較創(chuàng)傷患者的MA值明顯升高，而2組的PLT卻無(wú)差異，提示膿毒癥時(shí)患者的血小板功能上調(diào)，其機(jī)制為膿毒癥時(shí)機(jī)體生成過(guò)量的凝血酶與血小板膜表面蛋白酶活化受體1和4結(jié)合，可導(dǎo)致血小板的活化、聚集及釋放反應(yīng)[20-21]。創(chuàng)傷患者血小板計(jì)數(shù)正常，但MA值低于正常水平，說(shuō)明創(chuàng)傷患者早期可出現(xiàn)血小板功能障礙。

新型凝血分子標(biāo)志物方面，TM是一種糖蛋白，主要表達(dá)于內(nèi)皮細(xì)胞表面，具有抗凝與抗炎的雙重作用，是內(nèi)皮細(xì)胞損傷的標(biāo)志物[22-23]。tPAIC是組織纖溶酶原激活物和纖溶酶原激活物抑制劑-1共同形成的復(fù)合物，也可以反映內(nèi)皮細(xì)胞功能。TAT由凝血酶誘導(dǎo)形成, 是凝血酶和抗凝血酶結(jié)合的復(fù)合物，可以反映凝血系統(tǒng)活化[24]。PIC是纖溶酶和α2纖溶酶抑制物結(jié)合形成的復(fù)合物，可以反映纖溶功能[8]。本研究結(jié)果顯示，膿毒癥患者的TM較創(chuàng)傷患者顯著升高，說(shuō)明膿毒癥患者的內(nèi)皮功能損傷較創(chuàng)傷患者更嚴(yán)重。創(chuàng)傷患者的TAT較膿毒癥患者顯著升高，說(shuō)明創(chuàng)傷患者促凝反應(yīng)較膿毒癥時(shí)更強(qiáng)，其機(jī)理主要與創(chuàng)傷時(shí)的直接組織損傷、炎癥和休克機(jī)制相關(guān)。創(chuàng)傷患者的PIC也較膿毒癥患者顯著升高，提示創(chuàng)傷患者的纖溶功能亢進(jìn)明顯強(qiáng)于膿毒癥，也證明抗纖溶治療對(duì)創(chuàng)傷性凝血病的重要意義[25]。相關(guān)性分析也表明，創(chuàng)傷患者的PIC、tPAIC均與FDP和DD呈現(xiàn)強(qiáng)相關(guān)關(guān)系。

嚴(yán)重創(chuàng)傷相關(guān)凝血紊亂主要表現(xiàn)血小板功能障礙和纖溶功能亢進(jìn)，膿毒癥相關(guān)凝血紊亂主要表現(xiàn)為內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙，聯(lián)合應(yīng)用TM、TAT和PIC可區(qū)分創(chuàng)傷與膿毒癥相關(guān)的凝血障礙。