短期應(yīng)用托伐普坦聯(lián)合米力農(nóng)治療老年難治性心力衰竭的臨床療效及預(yù)后觀察

劉書文，李虹，張詩義，劉洪衛(wèi)

難治性心力衰竭（RHF）是臨床最常見危重癥疾病之一，是指在消除合并癥、誘因及合理藥物治療后，心功能Ⅲ級或Ⅳ級慢性充血性心力衰竭患者在休息或輕微活動仍可出現(xiàn)癥狀惡化，預(yù)后極差，死亡率較高[1,2]。近年有數(shù)據(jù)顯示，隨心血管疾病發(fā)病率不斷升高，心力衰竭患病率逐年上升，心力衰竭防治已成為當(dāng)前研究熱點和難點[3,4]。目前，針對慢性心功能衰竭（CHF）治療從傳統(tǒng)“強心、利尿、血管擴張等”轉(zhuǎn)變?yōu)槟壳啊白柚股窠?jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)過度激活”的治療策略，取得了一定效果，但仍有相當(dāng)一部分老年CHF患者發(fā)展為RHF[5,6]。托伐普坦作為血管加壓素V2受體拮抗藥，在改善CHF患者充血、血鈉過低及左心室功能不全等方面具有一定價值[7]。米力農(nóng)是磷酸二酯酶抑制劑，通過抑制磷酸二酯酶增加心排血量增加，不僅如此，其還可擴張血管、降低心臟前后負(fù)荷及左心室充盈壓，從而改善左室功能，增加心臟指數(shù)[8]。本研究選取2018年1月至2019年1月于哈爾濱市第四醫(yī)院收治的120例老年難治性心力衰竭患者作為研究對象，探討短期應(yīng)用托伐普坦聯(lián)合米力農(nóng)治療老年難治性心力衰竭的臨床療效及預(yù)后。

1 資料與方法

1.1 研究對象及分組 選取2018年1月至2019年1

月于哈爾濱市第四醫(yī)院收治老年難治性心力衰竭患者作為研究對象，納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合難治性心力衰竭診斷符合《中國心力衰竭診斷和治療指南2014》診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]；②年齡≥60歲者；③依從性良好；④簽署知情同意書者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①意識不清者；②嚴(yán)重感染、貧血、甲狀腺功能亢進(jìn)等病因或誘因誘發(fā)的心力衰竭；③嚴(yán)重室性心律失常者；④合并惡性腫瘤者或肝腎、血液及免疫等嚴(yán)重內(nèi)科疾病者；⑤托伐普坦和或米力農(nóng)過敏者；⑥有精神病史或家族史者。滿足以上標(biāo)準(zhǔn)者共120例：男性65例，女性55例；年齡60～80（69.44±7.59）歲。按隨機數(shù)字表法分為基礎(chǔ)治療組和聯(lián)合用藥組，每組各60例；基礎(chǔ)治療組中：男性32例，女性28例；年齡（68.96±7.55）歲；基礎(chǔ)心臟疾病類型：冠心病22例、高血壓病21例、心臟瓣膜病8例、心肌病9例；病程（7.26±1.72）年；心功能分級（NYHA）：Ⅲ級40例，Ⅳ級20例。聯(lián)合用藥組中：男性34例，女性26例；年齡（69.56±7.33）歲；基礎(chǔ)心臟疾病類型：冠心病21例、高血壓病20例、心臟瓣膜病9例、心肌病10例；病程（7.17±1.68）年；心功能分級（NYHA）：Ⅲ級39例，Ⅳ級21例；兩組在性別、年齡、病程、基礎(chǔ)心臟疾病類型及心功能分級等方面無明顯差異（P＞0.05）。本研究已通過醫(yī)院倫理委員會審查批準(zhǔn)。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 基礎(chǔ)治療組患者給予洋地黃、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、螺內(nèi)酯、呋塞米等綜合治療；聯(lián)合用藥組同時給予托伐普坦（浙江大冢制藥有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20110115，規(guī)格：15 mg）15 mg，qd和米力農(nóng)注射液（魯南貝特制藥有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H10970051，規(guī)格：5 mg）先以50 μg/kg緩慢靜注，后繼以0.75 μg/（kg·min）靜脈泵入10 mg，qd；所有患者均治療5 d。

1.2.2 觀察指標(biāo) 收集兩組患者臨床癥狀和體征、NYHA心功能分級、24 h尿量、血清鉀鈉水平、血肌酐（Scr）、血N末端腦鈉肽（NTproBNP）、血半乳糖凝集素-3（Gal-3）、左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、心臟指數(shù)（CI）以評估療效；其中臨床特征和體征包括血壓、心率、呼吸困難程度、肺部噦音及水腫情況等；血清鉀鈉水平檢測采用火焰光度法；Scr水平檢測采用速率法；血NT-proBNP水平檢測采用電化學(xué)發(fā)光法；血Gal-3水平檢測采用免疫透射比濁法；LVEF和CI采用德國西門子ACUSON Antares彩色多普勒超聲診斷儀進(jìn)行檢測（探頭頻率為3.5～5 MHz）。收集治療期間兩組出現(xiàn)的藥物不良反應(yīng)以評估安全性。出院后隨訪6個月，統(tǒng)計并收集兩組心力衰竭再住院和死亡情況以評估短期預(yù)后。

1.2.3 判斷標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)臨床癥狀、體征及NYHA心功能分級，將臨床療效分為4個等級[9]：①治愈：氣急、疲乏、倦怠、發(fā)紺、四肢發(fā)冷等臨床癥狀體征完全得到控制，NYHA心功能恢復(fù)至正常水平；②顯效：以上臨床癥狀體征全部消失，NYHA心功能分級改善；③有效：以上臨床癥狀體征部分消失，NYHA心功能分級部分改善；④無效：以上臨床癥狀體征及NYHA心功能分級無改善甚至加重；總有效率=（治愈+顯效+有效）/總例數(shù)×100%。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 20.0統(tǒng)計學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料采用例數(shù)（構(gòu)成比）表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher精確概率法；采用χ2檢驗進(jìn)行單因素分析，后將有差異因素納入Logistic多因素回歸模型以探討影響老年難治性心力衰竭短期預(yù)后的獨立危險因素；P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較 與基礎(chǔ)治療組比較，聯(lián)合用藥組臨床總有效率（80.00% vs. 61.67%）明顯升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）（表1）。

2.2 兩組療效相關(guān)指標(biāo)比較 治療前，兩組24 h尿量、血Na+、血K+、Scr、NT-proBNP、Gal-3、LVEF及CI等療效相關(guān)指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；與治療前比較，治療后兩組24 h尿量、血Na+、LVEF和CI顯著升高，NT-proBNP和Gal-3顯著降低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），但血K+和Scr變化不明顯，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，與基礎(chǔ)治療組比較，聯(lián)合用藥組24 h尿量、血Na+、LVEF和CI顯著升高，NT-proBNP和Gal-3顯著降低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）（表2）。

表1 兩組臨床療效比較（n，%）

2.3 兩組藥物不良反應(yīng)比較 治療期間兩組均無死亡?；A(chǔ)治療組出現(xiàn)3例輕微血壓下降、4例心悸和3例竇性心動過速，總發(fā)生率為16.67%。聯(lián)合用藥組出現(xiàn)2例輕微血壓下降、2例頭痛和1例偶發(fā)性室性早搏，總發(fā)生率為8.33%；兩組藥物總不良反應(yīng)率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）?；颊呓?jīng)劑量調(diào)整及對癥治療后均得到控制，順利完成治療。

2.4 兩組短期預(yù)后比較 與基礎(chǔ)治療組比較，隨訪期間聯(lián)合用藥組心力衰竭再住院率和死亡率明顯降低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）（表3）。

2.5 影響老年難治性心力衰竭短期生存的的單因素分析 經(jīng)單因素分析得知，老年難治性心力衰竭短期死亡者和生存者在病程、心功能分級、治療方案、血Na+和LVEF上比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）（表4）。

2.6 影響老年難治性心力衰竭短期生存的Logistic多因素回歸分析 將表4 中有差異因素納入Logistic多因素回歸模型，分析得知心功能分級（OR=1.215，95%CI：1.029～1.438，P=0.021）、治療方案（OR=1.662，95%CI：1.311～1.925，P=0.001）、血Na+（OR=1.696，95%CI：1.227～1.986，P=0.001）和LVEF（OR=1.886，95%CI：1.416～2.234，P=0.000）是影響老年難治性心力衰竭短期預(yù)后的獨立危險因素（P＜0.05）（表5）。

3 結(jié)論

表2 兩組療效相關(guān)指標(biāo)比較（）

表2 兩組療效相關(guān)指標(biāo)比較（）

注：Scr：血肌酐；NT-proBNP：N末端腦鈉肽前體；Gal-3：半乳糖凝集素-3；LVEF：左室射血分?jǐn)?shù)、CI：心臟指數(shù)；與同組治療前比較，aP＜0.05；與基礎(chǔ)治療組治療后比較，bP＜0.05

表3 兩組短期預(yù)后比較（n，%）

心力衰竭是一種復(fù)雜的臨床癥候群，而難治性心力衰竭是其終末階段，致死率和致殘率高，使其成為重大公共衛(wèi)生問題之一[10]。隨RHF病情繼續(xù)進(jìn)展，患者住院次數(shù)越來越多，住院時間也越來越長，但間隔時間越來越短，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量及生命健康[11,12]。如何改變此種現(xiàn)象是臨床目前重要問題之一。傳統(tǒng)治療主張使用正性肌力藥、利尿劑及血管擴張劑以維持患者血液動力學(xué)穩(wěn)定，緩解心力衰竭癥狀，但效果及預(yù)后均不佳[13]。RHF患者癥狀與過多水鈉潴留或應(yīng)用利尿劑不當(dāng)均可導(dǎo)致低鈉血癥，有研究發(fā)現(xiàn)后者是預(yù)測患者心衰再次發(fā)生和死亡的獨立危險因素，因此合理的利尿劑和減輕心臟前負(fù)荷對RHF至關(guān)重要[14]。但目前針對合并高容量性和正常容量性低鈉血癥的RHF尚無特效性治療措施[15]?，F(xiàn)有的利尿劑均是通過抑制鈉的重吸收而增加尿量，不建議單獨使用；與目前常用利尿劑不同，托伐普坦屬于9肽AVP-V2R拮抗藥，是一種新型利尿藥，其主要通過減少腎臟對水重吸收，促進(jìn)腎臟排出多余的水，從而減輕心臟前負(fù)荷，但不增加Na+排泄[16,17]。有研究發(fā)現(xiàn)，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用托伐普坦可明顯改善RHF患者水鈉潴留和心力衰竭的充血癥狀[18-20]。除此之外，提高心輸出量也是RHF治療的關(guān)鍵[9]。米力農(nóng)是一種心肌磷酸二脂酶-Ⅲ（PDE-Ⅲ）抑制劑，提高AMP濃度，調(diào)節(jié)內(nèi)膜L型鈣通道，使Ca2+進(jìn)入心肌細(xì)胞，產(chǎn)生正性肌力作用，增加心臟排血量；此外其同時還可對血管平滑肌有直接松馳作用，降低肺動脈楔壓及減輕循環(huán)血管阻力，改善心功能和氧供而不增加心率，從而迅速糾正心力衰竭[21-23]。

表5 影響老年難治性心力衰竭短期生存的Logistic回歸分析

在本研究中，聯(lián)合用藥組臨床總有效率明顯高于基礎(chǔ)治療組，提示聯(lián)合用藥可明顯改善RHF患者臨床癥狀、體征及心功能，可供臨床參考應(yīng)用。此外，在比較24 h尿量、血Na+、血K+、Scr、NT-proBNP、Gal-3、LVEF及CI等療效相關(guān)指標(biāo)時發(fā)現(xiàn)，與基礎(chǔ)治療組比較，聯(lián)合用藥組24 h尿量、LVEF和CI顯著升高（P＜0.05），但血K+和腎功能變化不大（P＞0.05）；提示聯(lián)合用藥可有效改善患者水鈉儲留, 減輕心臟容量負(fù)荷，提高心臟功能，但對腎功能和血K+無明顯影響。NTproBNP和Gal-3是反映心室壓力及容量負(fù)荷的有效指標(biāo)，目前被普遍用于判斷心力衰竭的存在與否及其嚴(yán)重程度和預(yù)后。本研究發(fā)現(xiàn)，與基礎(chǔ)治療組比較，聯(lián)合用藥組NT-proBNP和Gal-3水平顯著降低（P＜0.05），提示聯(lián)合用藥對改善NTproBNP和Gal-3十分有效，在一定程度上可改善心室壓力及容量負(fù)荷。兩組均無死亡，其藥物總不良反應(yīng)率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），說明聯(lián)合用藥不會增加治療風(fēng)險。此外，本研究還發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合用藥組心力衰竭再住院率和死亡率明顯低于基礎(chǔ)治療組（P＜0.05），說明聯(lián)合用藥可明顯改善短期預(yù)后。最后，本研究將“性別、年齡、病程、基礎(chǔ)心臟疾病類型、心功能分級、治療方案及臨床療效及療效相關(guān)指標(biāo)”納入影響老年RHF短期預(yù)后的Logistic多因素回歸模型，分析得知心功能分級、治療方案、血Na+和LVEF是影響老年RHF短期預(yù)后的獨立危險因素（P＜0.05），提示臨床工作者在治療老年RHF時應(yīng)將以上指標(biāo)納入治療方案中，以為患者提供最優(yōu)方案。

綜上認(rèn)為，短期應(yīng)用托伐普坦聯(lián)合米力農(nóng)治療老年RHF治療有效，安全性良好，且可明顯改善短期預(yù)后。