沙庫(kù)巴曲纈沙坦聯(lián)合急診PCI治療急性心肌梗死合并心功能不全的療效研究

陳會(huì)校，李娟，韓繼如，張魏，劉存祥，李俊峽

急性心肌梗死（AMI）是在冠狀動(dòng)脈（冠脈）病變的基礎(chǔ)上，發(fā)生冠狀動(dòng)脈血供急劇減少或中斷，使相應(yīng)的心肌嚴(yán)重而持久地急性缺血所致，它屬心血管急危重癥，具有發(fā)病率高、病死率高、預(yù)后差等特點(diǎn)，心肌梗死后，心力衰竭是其主要并發(fā)癥，嚴(yán)重影響患者預(yù)后及生活質(zhì)量[1]。急診經(jīng)皮冠脈介入治療（PCI）治療AMI能及時(shí)地開(kāi)通梗死相關(guān)血管（IRA），恢復(fù)心肌再灌注，縮小梗死面積，防止左心室重構(gòu)，改善左心室功能和預(yù)后[2]，但仍有部分患者出現(xiàn)癥狀性心力衰竭。

沙庫(kù)巴曲纈沙坦是一種血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑，用于治療射血分?jǐn)?shù)降低的癥狀性心力衰竭患者。在PARADIGM-HF（前瞻性比較ARNI和ACEI對(duì)心力衰竭患者總體發(fā)病率和死亡率的影響）試驗(yàn)中[3,4]，沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療較依那普利治療降低該人群的心血管死亡或心力衰竭住院風(fēng)險(xiǎn)。國(guó)內(nèi)多個(gè)研究[5,6]證實(shí)沙庫(kù)巴曲/纈沙坦用于慢性心力衰竭的治療療效顯著，安全性高。但是關(guān)于沙庫(kù)巴曲纈沙坦聯(lián)合急診PCI在AMI合并心功能不全治療方面至今未得到系統(tǒng)的研究；本研究旨在探討沙庫(kù)巴曲纈沙坦聯(lián)合急診PCI治療AMI合并心功能不全患者的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 選取邯鄲市第一醫(yī)院于2018年1月至2018年7月收治的60例AMI合并心功能不全患者作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)心電圖、超聲等檢查確診為急性心肌梗死伴心力衰竭；②心功能Killip分級(jí)為Ⅱ～Ⅳ級(jí)；排除標(biāo)準(zhǔn)：①排除由乳頭肌功能不全，室間隔穿孔以及孤立的室壁瘤等原因?qū)е碌男牧λソ吆托呐K擴(kuò)大，肝、腎功能不全及其他嚴(yán)重器質(zhì)性疾病患者除外；②無(wú)法耐受依那普利者（低血壓、咳嗽、血管神經(jīng)性水腫、肌酐明顯升高者）除外。入選患者年齡、性別、血壓、血脂、吸煙史及體質(zhì)指數(shù)均匹配。所有受試者均簽署知情同意書，并經(jīng)倫理委員會(huì)審批通過(guò)。

1.2 方法 入院后所有患者均采用急診PCI，術(shù)前嚼服180 mg替格瑞洛及300 mg阿司匹林，右橈動(dòng)脈穿刺，經(jīng)2%利多卡因局部麻醉，成功穿刺后置入6F動(dòng)脈鞘管，注入生理鹽水混合液10 ml（包含3000 IU普通肝素及200 μg硝酸甘油），避免血管痙攣，送入造影導(dǎo)管與導(dǎo)絲實(shí)施冠脈造影檢查，參照檢查結(jié)果確定PCI方案。入選患者隨機(jī)平均分為試驗(yàn)組和對(duì)照組，試驗(yàn)組（沙庫(kù)巴曲纈沙坦組）30例，其中男性15例，女性15例，在血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定情況下，在指南推薦心力衰竭治療的基礎(chǔ)上盡早加用沙庫(kù)巴曲纈沙坦（商品名諾欣妥，逐漸加量至最大耐受量）治療；對(duì)照組30例，其中男性15例，女性15例，在指南推薦心力衰竭治療的基礎(chǔ)上服用依那普利治療，兩組連續(xù)治療半年。

1.3 觀察指標(biāo) ①心臟彩超：在急診PCI后即刻、1周、1個(gè)月、3個(gè)月及6個(gè)月完成，由我院彩超室2 名工作人員共同完成心臟彩超，采用改良Simpson法測(cè)定左心室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）、左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、所用儀器為mindray公司生產(chǎn)的DC-8EXP心臟彩超多普勒超聲診斷系統(tǒng)。②生化指標(biāo)：入院后采靜脈血5 ml，離心3000 r/min，離心后-80℃冰箱保存，采用熒光素增強(qiáng)免疫化學(xué)發(fā)光法（南京諾爾曼生物技術(shù)有限公司）測(cè)定超敏肌鈣蛋白T和N末端腦鈉肽前體（NT-proBNP），采用酶管免疫吸附法（ELISA）（上海江萊生物科技有限公司）測(cè)定可溶性ST2（sST2）。6個(gè)月后再次采用測(cè)定上述指標(biāo)；③記錄患者心率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 利用SPSS 13.0軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以（）表示，組間差異的比較采用t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以%表示，組間差異的比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 研究對(duì)象臨床基線資料比較 沙庫(kù)巴曲纈沙坦組與依那普利組患者在年齡、性別、吸煙史、血壓、血糖及急診冠脈介入情況等方面均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）（表1）。

表1 兩組臨床基線資料比較

項(xiàng)目 試驗(yàn)組（n=30）對(duì)照組（n=30）P值年齡（歲） 55.4±10.1 54.6±10.3 0.485男性（n，%） 15（50） 15（50） 0.602吸煙（n，%） 13（43.3） 14（46.7） 0.067高血壓（n，%） 10（33.3） 11（36.7） 0.073糖尿病（n，%） 21（70.0） 20（66.7） 0.077急診冠脈介入病變單支病變/例（n，%） 21（70.0） 22（73.3） 0.739多支病變/例（n，%） 9（30.0） 8（26.7） 0.741從發(fā)病到開(kāi)通血管時(shí)間（h） 11.2±5.7 10.8±5.2 0.053心功能分級(jí)（Ⅱ～Ⅲ） 28（93.3） 29（96.7） 0.500

2.2 兩組心率、LVEF、LVEDD指標(biāo)比較 兩組患者術(shù)后即刻HR、LVEF、LVEDD比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。術(shù)后1周兩組較術(shù)后即刻心率均明顯下降，LVEF升高（P＜0.05），術(shù)后1周較術(shù)后即刻兩組心率下降的幅度無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），而試驗(yàn)組LVEF上升的幅度高于對(duì)照組（P＜0.05）。隨著治療時(shí)間延長(zhǎng)，術(shù)后1個(gè)月、術(shù)后3個(gè)月、術(shù)后6個(gè)月和術(shù)后即刻相比，試驗(yàn)組心率下降的幅度、LVEF升高的幅度明顯好于對(duì)照組（P＜0.05）。對(duì)照組經(jīng)治療后LVEDD術(shù)后1周較術(shù)后即刻無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），試驗(yàn)組術(shù)后1周LVEDD較術(shù)后即刻縮小（P＜0.05），而且隨著治療時(shí)間延長(zhǎng)，術(shù)后1個(gè)月、術(shù)后3個(gè)月、術(shù)后6個(gè)月和術(shù)后即刻相比，試驗(yàn)組LEVDD縮小的幅度更明顯（P＜0.05）（表2、圖1～2）。

2.3 兩組治療后生化指標(biāo)的比較 兩組患者術(shù)后即刻N(yùn)T-proBNP、sST2比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），術(shù)后6個(gè)月較術(shù)后即刻N(yùn)T-proBNP、sST2均下降（P＜0.05）。治療后試驗(yàn)組與對(duì)照組比較，試驗(yàn)組NT-proBNP、sST2下降更明顯（P＜0.05）（表3）。

3 討論

AMI后，受前降支近端閉塞或多支冠脈狹窄及梗死面積較大影響，心肌細(xì)胞大量缺血性壞死，心室收縮功能降低，激活交感神經(jīng)系統(tǒng)及腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)活化，故極易發(fā)生心力衰竭[7]。同時(shí)，心力衰竭發(fā)生后可致使心臟泵血功能受損，減少冠脈灌注量，加劇心肌缺血，增加心肌細(xì)胞耗氧量，進(jìn)一步發(fā)生心力衰竭[8]。因此，早期開(kāi)通梗死相關(guān)血管，可以最大程度地挽救瀕死心肌，恢復(fù)缺血心肌的血液供應(yīng)，降低病死率及改善預(yù)后，減少心力衰竭的發(fā)生，因此急診PCI被認(rèn)為AMI的首選治療方法。但是急診PCI后仍有患者發(fā)生心衰，近期一項(xiàng)國(guó)內(nèi)研究指出[9]，急性前壁心肌梗死急診PCI后住院期間心衰與年齡、入院血糖、高血壓、發(fā)病至手術(shù)時(shí)間、梗死后心絞痛、術(shù)后TIMI血流有關(guān)。本研究對(duì)象危險(xiǎn)因素比較多，本身冠脈微循環(huán)較差，從發(fā)病到血管開(kāi)通時(shí)間較長(zhǎng)，雖及時(shí)開(kāi)通IRA，但是冠脈介入術(shù)中出現(xiàn)冠脈無(wú)復(fù)流較多，心肌再灌注得不到恢復(fù)，兩者因素導(dǎo)致心肌收縮力下降，出現(xiàn)心功能不全。另外本研究對(duì)象中冠脈單支病變?yōu)榍敖抵?、多支病變中IRA為回旋支或右冠狀動(dòng)脈，一旦冠脈閉塞，引起缺血心肌面積較大，也是導(dǎo)致心功能不全的重要原因之一。

表2 兩組治療后HR、LVEDD及LVEF的比較（）

表2 兩組治療后HR、LVEDD及LVEF的比較（）

注：HR：心率；LVEDD：左心室舒張末期內(nèi)徑；LVEF：左心室射血分?jǐn)?shù)；與術(shù)后即刻比較，aP＜0.05；與同期對(duì)照組比較，bP＜0.05

圖1 兩組治療心率變化圖

圖2 兩組治療后左心室射血分?jǐn)?shù)變化圖

表3 兩組治療前后生化標(biāo)記物的比較（）

表3 兩組治療前后生化標(biāo)記物的比較（）

注：與術(shù)后即刻比較，aP＜0.05；與同期對(duì)照組比較，bP＜0.05

組別 例數(shù) NT-proBNP（μg/L） 可溶性ST2（μg/L）術(shù)后即刻 術(shù)后6個(gè)月 術(shù)后即刻 術(shù)后6個(gè)月試驗(yàn)組 30 7000±2135 1620±256ab 0.66±0.24 0.31±0.35ab對(duì)照組 30 6600±1563 2751±312a 0.68±0.22 0.42±0.23a

沙庫(kù)巴曲纈沙坦是一種血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑，它是由纈沙坦和沙庫(kù)巴曲以1：1的比例構(gòu)成，具有兩個(gè)作用靶點(diǎn)：一是纈沙坦抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS），二是沙庫(kù)巴曲在肝酶作用下代謝為有活性的腦啡肽抑制劑LBQ657，抑制腦啡肽酶生長(zhǎng)，減少對(duì)利鈉肽的降解，使利鈉肽水平升高，增加一氧化氮（NO）的生物利用度，達(dá)到擴(kuò)血管、降低心臟前后負(fù)荷，抑制心肌肥厚，抑制腎素和醛固酮的釋放，改善心室重構(gòu)[10-12]。動(dòng)物試驗(yàn)[13-16]顯示，沙庫(kù)巴曲纈沙坦促進(jìn)心肌早期血管生成，改善心肌灌注，減少心肌梗死后瘢痕形成，減輕心肌纖維化，抑制心肌梗死后重構(gòu)。本研究結(jié)果顯示：和對(duì)照組相比，試驗(yàn)組的心率明顯降低，術(shù)后6個(gè)月降低的幅度更明顯，提示沙庫(kù)巴曲纈沙坦明顯抑制交感神經(jīng)，降低心臟負(fù)擔(dān)。本研究發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)組中患者LVEDD明顯縮小，左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）提高，而且效果隨治療時(shí)間延長(zhǎng)越明顯，和PARADIGM-HF試驗(yàn)研究[3]結(jié)果一致。

血漿NT-proBNP 是腦鈉肽分裂后產(chǎn)生的一種無(wú)活性末端，屬于心力衰竭變化重要標(biāo)志物，并且這種物質(zhì)半衰期較腦鈉肽長(zhǎng)，能夠有效地反映患者心功能受損程度。ST2是白細(xì)胞介素（IL）-1受體家族的成員之一，ST2以可溶的形式與細(xì)胞膜結(jié)合，血清中過(guò)多的ST2可以使心肌在受到機(jī)械應(yīng)力損傷時(shí)缺乏足夠的保護(hù)作用，從而導(dǎo)致心肌肥大及心肌纖維化，進(jìn)而發(fā)生心肌重構(gòu)和心功能障礙。NT-proBNP聯(lián)合ST2可以更好地急性心力衰竭的損害程度及預(yù)后情況[16]。本研究結(jié)果顯示兩組經(jīng)治療后NT-proBNP及ST2較治療前明顯下降，試驗(yàn)組優(yōu)于對(duì)照組，提示沙庫(kù)巴曲纈沙坦聯(lián)合急診PCI治療AMI合并心功能不全安全有效，而且在血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定下應(yīng)用沙庫(kù)巴曲纈沙坦越早越好。但本研究樣本量少，研究時(shí)間尚短，研究結(jié)果尚需要大規(guī)模臨床試驗(yàn)以進(jìn)一步證實(shí)。