抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體相關(guān)性血管炎合并真菌感染的2例病例報(bào)道

楊佳慧,張 歡,徐曉華

(吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院 腎病內(nèi)科，吉林 長(zhǎng)春130033)

ANCA相關(guān)性血管炎可累及全身，并且診斷血管炎通常很困難，因?yàn)槠渑R床癥狀與常見(jiàn)的傳染病和其他炎癥性疾病十分相似。研究表明，外周血單個(gè)核細(xì)胞中的趨化因子受體8(CCR8)增強(qiáng)了MPO-ANCA相關(guān)血管炎的活性，可能是ANCA相關(guān)性血管炎鑒別活動(dòng)性血管炎和感染性炎癥的有用標(biāo)志物[1]。免疫抑制劑是其治療的主體，分為緩解誘導(dǎo)療法和維持療法。糖皮質(zhì)激素與環(huán)磷酰胺仍然是治療普遍性疾病的共識(shí)指南中的標(biāo)準(zhǔn)治療方法。

近年來(lái)，隨著高效廣譜抗生素、免疫抑制劑、抗惡性腫瘤藥物的廣泛應(yīng)用，器官移植、導(dǎo)管技術(shù)以及外科其他介入性治療的深入開(kāi)展，真菌感染不再具有臨床特異性，起病隱匿，病情進(jìn)展迅速，可危及生命。在臨床工作中，我們會(huì)接觸到很多懷疑是真菌感染的患者，主要有以下癥狀：①發(fā)熱、呼吸困難、游走性關(guān)節(jié)痛、厭食和體重減輕；②腎功能不全 (尿沉渣檢查異常，含蛋白尿、紅細(xì)胞、白細(xì)胞，偶爾含紅細(xì)胞管型)、高血壓等腎功能損害表現(xiàn)。在應(yīng)用激素治療ANCA相關(guān)性血管炎患者中，真菌感染的診斷及治療尤為重要?，F(xiàn)有2例ANCA相關(guān)性血管炎合并真菌感染的病例報(bào)道。

1 臨床資料

李某，男性，66歲，主因呼吸困難伴雙下肢水腫2月余入院。緣于2個(gè)月前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)呼吸困難伴雙下肢水腫，有咳嗽、咳痰，20天前因上癥狀加重伴發(fā)熱，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院住院治療，診斷為“肺炎、腎功能不全”，經(jīng)治療后癥狀不見(jiàn)好轉(zhuǎn)，伴有血肌酐進(jìn)行性升高，后于我院風(fēng)濕免疫科進(jìn)一步治療，查腎功示：尿素：41.36 mmol/L,肌酐：643.31 μmol/L，白蛋白：27.18 g/L，尿常規(guī)示：隱血3+,尿蛋白2+,尿白細(xì)胞：106.40/ul，紅細(xì)胞：879.80 g/L，尿白細(xì)胞：2+，血紅蛋白：78 g/L,中性粒細(xì)胞：11.53×109/L,超敏C-反應(yīng)蛋白：20.11 mg/L,降鈣素原：0.44 ng/ml。二氧化碳結(jié)合力：19.71 mmol/L,pANCA陽(yáng)性，MPO-ANCA陽(yáng)性。淋巴細(xì)胞分析：CD3:54,7%，CD3+CD4:43.2%,CD3+CD8:11.1%,CD3-CD56:28.8%,CD3+CD4/CD3+CD8+:3.89%。(1、3-β-D葡聚糖)：29.8 pg/ml，痰培養(yǎng)：草綠色鏈球菌。肺部CT示：與自帶外院老片比較，雙側(cè)胸腔積液及心包積液增多，新增右側(cè)葉間積液。泌尿系彩超示：左腎大小95 mm×45 mm，右腎大小97 mm×41 mm。診斷為“ANCA相關(guān)性血管炎，雙肺肺炎，胸腔積液”。于我院風(fēng)濕免疫科住院期間給予抗感染、激素(甲強(qiáng)龍40 mg靜脈滴注)治療，并行胸腔引流術(shù)，治療期間患者胸悶、氣短癥狀未見(jiàn)明顯好轉(zhuǎn)，伴有血肌酐進(jìn)行性升高及尿量減少。后查(1、3-β-D葡聚糖)：92.6 pg/ml，GM實(shí)驗(yàn)陰性，痰培養(yǎng)未能培養(yǎng)出細(xì)菌?；颊呖谇谎什砍霈F(xiàn)白色斑點(diǎn)，真菌涂片檢查可見(jiàn)真菌孢子。

第2例患者齊某，男性，68歲，因間斷泡沫尿2月余入院。緣于2月余前無(wú)明顯誘因間斷出現(xiàn)泡沫尿，因未影響生活，故未重視。1個(gè)月前乏力明顯，且尿中泡沫增多，遂于我院查血肌酐：731.70 μmol/L，抗中性粒胞漿抗體系列：pANCA陽(yáng)性，MPO-ANCA陽(yáng)性，自帶anti-MPO：253.96AU/ml，考慮為腎功能異常，ANCA相關(guān)性血管炎，行頸內(nèi)靜脈置管開(kāi)始規(guī)律血液透析治療，27天前應(yīng)用甲潑尼龍治療，現(xiàn)已經(jīng)減量至40 mg，1/日，靜脈滴注治療。14天前開(kāi)始應(yīng)用環(huán)磷酰胺(50 mg，2/日，口服)，現(xiàn)已經(jīng)累計(jì)用量(1.65 g)。1天前出現(xiàn)寒戰(zhàn)、高熱，體溫最高達(dá)38.7℃。查血常規(guī)中性粒細(xì)胞%：85.7%，降鈣素原0.71 ng/ml，肺部CT示:雙肺部分支氣管呈囊柱狀擴(kuò)張，管壁增厚，周圍見(jiàn)片狀、斑片樣高密度影子，邊界不清，縱膈窗范圍減小，呈軟組織密度，余雙肺內(nèi)未見(jiàn)異常密度影，心包內(nèi)見(jiàn)少量液體影，雙側(cè)胸膜增厚，雙側(cè)胸腔見(jiàn)液體影，左側(cè)為主。入院后查：降鈣素原0.98 mg/ml，中性粒細(xì)胞72%，血紅蛋白71 g/L,肌酐：395.63 umo,免疫球蛋白G:6.34 g/L,IgM:0.27 g/L,IgE:176 IU/ml,補(bǔ)體C30.68 g/L,白蛋白：25.48 g/L。超敏C-反應(yīng)蛋白6.23 mg/L，(1、3-β-D葡聚糖)：22.10 pg/ml，血沉：18毫米。

根據(jù)第1例患者病史，患者已經(jīng)間斷應(yīng)用抗生素1月余。發(fā)現(xiàn)患者口腔部可見(jiàn)少許白色斑點(diǎn)，真菌涂片可見(jiàn)真菌孢子，G實(shí)驗(yàn)陰性，血常規(guī)示：白細(xì)胞計(jì)數(shù)：16.62×109/L，中性粒細(xì)胞86.1%，計(jì)數(shù)14.15×109/L，淋巴細(xì)胞4.4%，計(jì)數(shù)0.73×109/L；肺部CT示：雙肺肺氣腫，并伴肺大泡形成。繼發(fā)左肺上葉尖后段、前段、下葉背段及右肺上葉后段肺不張。雙側(cè)胸腔積液，雙側(cè)胸膜增厚?；颊咭研行厍环e液穿刺引流，但患者現(xiàn)呼吸困難、胸悶、氣短癥狀未見(jiàn)好轉(zhuǎn)，考慮ANCA相關(guān)性血管炎合并真菌感染，給予米卡芬凈鈉(100 mg，靜脈滴注)7天后，上述癥狀較前明顯好轉(zhuǎn)，后改為伏立康唑片(200 mg，每隔12小時(shí))口服繼續(xù)抗真菌治療。對(duì)于第2例患者，患者經(jīng)應(yīng)用甲潑尼龍治療27天，現(xiàn)已減量至40 mg每天。透析過(guò)程中出現(xiàn)寒戰(zhàn)、高熱，考慮為導(dǎo)管相關(guān)性感染，給予美羅培南(1.0 g每隔12小時(shí)，靜點(diǎn)3天)，后改用莫西沙星(0.4 g，靜脈滴注7天)，癥狀依然不見(jiàn)明顯改善，考慮并發(fā)真菌感染，結(jié)合肺部CT影像學(xué)表現(xiàn)，傾向于曲霉菌感染，而口腔內(nèi)多見(jiàn)于念珠菌感染，米卡芬凈對(duì)二者均有效，故給予米卡芬凈(100 mg，1/日)靜脈滴注，激素由甲強(qiáng)龍40 mg逐漸減量至20 mg。

第1例患者給予應(yīng)用激素8天與米卡芬凈7天、規(guī)律透析治療，患者胸悶、氣短癥狀較前有明顯好轉(zhuǎn)，無(wú)發(fā)熱，血肌酐逐漸下降，后好轉(zhuǎn)出院。第2例患者因發(fā)熱、胸悶、喘息狀態(tài)，應(yīng)用米卡芬凈抗真菌治療后，激素由甲強(qiáng)龍40 mg逐漸減量至20 mg。肺部CT示雙肺炎癥減輕，雙側(cè)胸腔積液量減少。好轉(zhuǎn)后出院。

2例患者共同特點(diǎn)為：有嚴(yán)重胸悶、氣短等臨床癥狀，炎癥指標(biāo)如白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、C-反應(yīng)蛋白、降鈣素原、血沉升高，患者都有較長(zhǎng)時(shí)間應(yīng)用抗生素病史。因兩個(gè)患者都有基礎(chǔ)肺部疾病，肺部影像學(xué)表現(xiàn)比較明顯，以及呼吸道癥狀如胸悶、咳嗽、咳痰，呼吸困難等。在長(zhǎng)期應(yīng)用消炎藥物后癥狀不見(jiàn)好轉(zhuǎn)，考慮AAV并發(fā)真菌感染，提檢相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查，可見(jiàn)真菌孢子，G實(shí)驗(yàn)陰性，及時(shí)給予抗真菌治療，患者癥狀有明顯改善，各項(xiàng)感染指標(biāo)都趨于正常(如表1與表2所示)。綜上所述，臨床上在長(zhǎng)期應(yīng)用抗生素治療感染的同時(shí)，若臨床癥狀不見(jiàn)好轉(zhuǎn)，查體口腔粘膜白斑，結(jié)合血象淋巴細(xì)胞降低，肺部CT表現(xiàn)，可考慮為真菌感染的可能性，提檢真菌感染的相關(guān)檢查，及時(shí)使用抗真菌藥物治療以避免發(fā)生肺部不可逆的變化。

表1 李某血液檢查中炎癥指標(biāo)經(jīng)抗真菌感染治療前后的變化

表2 齊某血液檢查中炎癥指標(biāo)經(jīng)抗真菌感染治療前后的變化

2 討論

AAV好發(fā)于中老年人,往往基礎(chǔ)疾病較多，再加上AAV本身免疫功能紊亂以及大劑量激素和免疫抑制劑的應(yīng)用,患者故而常常容易合并感染。且一旦發(fā)生感染,治療困難,預(yù)后差,給臨床醫(yī)生帶來(lái)了不少困難和挑戰(zhàn)。感染作為AAV的常見(jiàn)并發(fā)癥之一，其發(fā)生率很高,約為26%-31%,而感染也是AAV患者最重要的死因[2,3]，主要累及呼吸系統(tǒng)，其次是泌尿系統(tǒng)。最常見(jiàn)的受累器官是肺和腎臟[4]。常潔等[5]利用Logistic回歸分析方法，得出結(jié)果提示血紅蛋白低的患者和外周血CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)低的患者是AAV合并感染患者預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素。貧血嚴(yán)重和免疫功能低下的患者更易合并感染,合并感染后易發(fā)展為重癥感染,預(yù)后差，必要時(shí)需預(yù)防性用藥，且在治療的同時(shí)致力于加強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)支持、糾正貧血等措施對(duì)于改善預(yù)后是有積極意義的。

2.1 真菌感染的誘因

幾項(xiàng)研究表明，AAV患者中，老年人、吸煙、腎功能惡化、CD4+T細(xì)胞水平低、糖皮質(zhì)激素和CYC治療是嚴(yán)重感染的重要預(yù)測(cè)指標(biāo)[6-8]，其他誘因仍未確定。也有文獻(xiàn)表明，在對(duì)重要的可預(yù)防危險(xiǎn)因素進(jìn)行調(diào)整之后，口腔念珠菌病(OC)與AAV隨后的嚴(yán)重感染顯著相關(guān)，這表明OC可能是后續(xù)嚴(yán)重感染的重要預(yù)測(cè)指標(biāo)。此外，OC和甲基強(qiáng)的松龍脈動(dòng)之間的顯著影響修飾表明，在強(qiáng)免疫抑制治療下發(fā)展為OC的人更容易受到嚴(yán)重感染。這一發(fā)現(xiàn)表明，醫(yī)師在治療OC患者時(shí)應(yīng)格外小心，尤其是在積極免疫抑制治療下的患者，以便發(fā)現(xiàn)并獲得更好的結(jié)果[9]。

2.2 真菌感染的主要輔助檢查方法

CT掃描對(duì)于檢測(cè)AAV中的肺部病變最為敏感。CT檢查肺部真菌感染患者,影像學(xué)主要表現(xiàn)為結(jié)節(jié)或腫塊影35.42%、空洞33.33%、暈征22.92%、新月征16.67%[10]。它們通常分布在雙側(cè)，且具有多發(fā)性。在我們的2例病例中，在最初的CT掃描中均發(fā)現(xiàn)了浸潤(rùn)。

血清半乳甘露聚糖(GM)診斷真菌感染的功效的最新研究表明，測(cè)定的靈敏度從13%到88%不等，而特異性從21%到100%不等[11]。在患有曲霉病的非中性粒細(xì)胞減少癥患者中，血清GM檢測(cè)的敏感性不大于50%。這限制了該方法作為診斷技術(shù)的使用[12]。

BAL液中真菌標(biāo)記的檢測(cè)具有更高的靈敏度和特異性[13]。

2.3 真菌感染的防治

指南一直推薦使用環(huán)磷酰胺和糖皮質(zhì)激素作為AAV治療的基礎(chǔ)標(biāo)準(zhǔn)?；颊邞?yīng)用免疫抑制治療后的臨床病情惡化應(yīng)引起對(duì)真菌感染、治療耐藥性或疾病復(fù)發(fā)的懷疑。

即使是高?；颊?，也存在關(guān)于是否該預(yù)防性應(yīng)用抗真菌藥物治療的爭(zhēng)論，但對(duì)于有真菌感染高風(fēng)險(xiǎn)的患者，預(yù)防策略可能有用，但是如何界定這種高危人群并選擇恰當(dāng)?shù)臅r(shí)機(jī)進(jìn)行治療仍然具有挑戰(zhàn)性。目前指南推薦強(qiáng)化免疫治療過(guò)程中預(yù)防性使用復(fù)方磺胺甲噁唑以預(yù)防卡氏肺孢子蟲感染。大多數(shù)指南推薦伏立康唑作為IPA的主要治療藥物[14]。多數(shù)研究者主張對(duì)CD4+ T 淋巴細(xì)胞<200個(gè)/微升者進(jìn)行預(yù)防性抗真菌治療[15]。國(guó)外也有研究表明，在淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)<300/mm3的患者很容易并發(fā)卡氏肺孢子蟲感染,故而提倡給予磺胺進(jìn)行預(yù)防,若有感染的危險(xiǎn)因素存在時(shí)也應(yīng)積極給予抗病毒、抗真菌或抗細(xì)菌等藥物的應(yīng)用[2]。就我們文中提到的2個(gè)病例而言，及時(shí)預(yù)防性抗真菌治療還是非常必要的，對(duì)患者臨床癥狀的緩解起到關(guān)鍵作用。但涉及停藥時(shí)間，未明確表明，可繼續(xù)探討。