奚氏軟堅清脈顆粒對急性冠脈綜合征病人頸動脈斑塊易損性的影響

陶曉瑜，喬 亮，黃渺苗，崔 燕

急性冠脈綜合征因其高發(fā)病率和高死亡率是目前的醫(yī)學難題之一。動脈粥樣硬化斑塊作為其發(fā)病的病理基礎，斑塊易損性增加、脫落，最終導致血栓形成，是急性心血管事件發(fā)生的主要過程。有研究證實，動脈粥樣硬化斑塊的形成發(fā)展過程中，“炎癥-損傷-反應學說”是其中主流的學說之一[1]。中醫(yī)學家發(fā)現(xiàn)中醫(yī)病機“痰濁內(nèi)蘊、瘀毒阻絡”與動脈硬化關系密切，同時發(fā)現(xiàn)“痰濁、瘀毒”病機與“炎癥學說、損傷-反應學說”有相近點。奚氏軟堅清脈顆粒具有清熱解毒、化痰逐瘀功效，可能對動脈易損斑塊有治療作用。本研究通過觀察奚氏軟堅清脈顆粒對急性冠脈綜合征病人頸動脈易損斑塊的影響，探討中醫(yī)藥在臨床急性心血管事件中的作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選自2015年12月—2018年1月我院心內(nèi)科門診就診和住院病人116例，其中5例因不良反應退出研究，7例在隨訪過程中因不明原因失訪而被動退出研究，最終有效病例為104例。按隨機數(shù)字表法分為藥物組與對照組。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準 急性冠脈綜合征符合中華醫(yī)學會心血管病學會制定的《2012非ST段抬高型急性冠脈綜合征診斷與治療指南》的診斷標準[2]和中國醫(yī)師協(xié)會急診醫(yī)師分會制定的《急性綜合征臨床實踐指南(2015)》[3]并經(jīng)冠狀動脈造影(或冠狀動脈CT血管造影)證實心臟左前降支、回旋支和(或)右冠狀動脈，至少一支動脈血管管腔直徑狹窄程度≥50%；年齡50～85歲；符合《中醫(yī)臨床診療術語證候部分》(1997發(fā)布)[4]及中醫(yī)內(nèi)科學[5]制定的西醫(yī)、中醫(yī)及證候診斷標準；通過彩色多普勒超聲診斷儀測量頸動脈內(nèi)膜中層厚度，內(nèi)膜中層厚度≥1.2 mm；病人同意參加臨床試驗及配合按期隨訪，臨床資料及隨訪資料完整，并簽署知情同意書。

1.2.2 排除標準 年齡不符合和(或)中醫(yī)證候復雜、不符合納入診斷標準病人；合并急性左心衰竭、心臟瓣膜病及心肌病等；嚴重肝腎功能不全、急性細菌、病毒感染性疾病病人；腫瘤、風濕、結(jié)締組織病病史、或濫用治療藥物、精神障礙、過敏病史病人；合并妊娠、周圍血管疾病、急性腎衰竭、發(fā)熱等其他可能影響研究結(jié)果的疾病。

1.3 研究方法 對照組根據(jù)《急性冠脈綜合征診斷及治療指南》《急性冠脈綜合征臨床實踐指南》[2-3]采用常規(guī)抗血小板聚集(阿司匹林100 mg，德國拜耳公司生產(chǎn)，規(guī)格：每片100 mg)、穩(wěn)定斑塊(瑞舒伐他汀10 mg，阿斯利康制藥有限公司生產(chǎn)，規(guī)格：每片10 mg)、降低心臟負荷抑制心室重構(富馬酸比索洛爾片5 mg/2.5 mg，阿斯利康制藥有限公司生產(chǎn)，規(guī)格：每片5 mg；培哚普利片10 mg，施維雅天津制藥有限公司生產(chǎn)，規(guī)格：每片4 mg)等西藥治療加用安慰劑顆粒(由淀粉、焦糖等輔料組成的顆粒，外形、性味等方面與奚氏軟堅清脈顆粒近似)。藥物組在西醫(yī)常規(guī)治療基礎上加用奚氏軟堅清脈顆粒(上海練塘藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，規(guī)格：每袋5.5 g，批準文號：滬藥制字 Z05051050)，藥物組成：垂盆草、海藻、豨薟草、生蒲黃、煅牡蠣。每次1袋，每日2次口服。兩組均治療24周，隨訪24周。

1.4 觀察指標 兩組治療前后對頸動脈易損斑塊彈力性質(zhì)評分(斑塊性質(zhì)評分根據(jù)超聲彈力成像及回聲強弱判定)和頸動脈內(nèi)膜厚度變化(彩超采用HITACHI公司EUB8500型彩色多普勒超聲診斷系統(tǒng))，探頭型號L12-5，探頭頻率5～12 MHz。實驗室指標：血清炎性因子包括血清超敏C反應蛋白(hs-CRP)、白介素-6(IL-6)、內(nèi)皮素-1(ET-1)、同型半胱氨酸(Hcy)、血尿酸(BUA)和低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)等，分別于治療前后清晨抽取空腹靜脈血，送本院中心檢驗室完成。安全性指標：包括血常規(guī)、便常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能等。

1.5 療效評價標準

1.5.1 中醫(yī)證候療效評分 參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[6]，采用積分法判定。將治療前后主要癥狀包括胸痛、胸悶、氣短喘促，脘痞、痰多口黏、肢體沉重等按無癥狀、輕、中、重4級，分別計0分、1分、2分、3分。顯效：臨床癥狀、體征明顯改善，證候積分減少≥70%；有效：臨床癥狀、體征均有好轉(zhuǎn)，證候積分減少30%～<70%；無效：臨床癥狀、體征無明顯改善，甚或加重，證候積分減少<30%；加重：臨床癥狀、體質(zhì)均有加重，證候積分無變化。

1.5.2 斑塊性質(zhì)評分 根據(jù)超聲彈力成像及回聲強弱判定。根據(jù)斑塊回聲由低到高，彈力成像時由綠色(黃綠色)轉(zhuǎn)變?yōu)樗{綠相間甚至為藍色為主，將斑塊性質(zhì)分別記為4分、3分、2分、1分。

1.6 隨訪方法 所有入組病人均進行24周隨訪，截止日期為2018年7月31日。采取復診或電話方式進行隨訪，統(tǒng)計病人臨床癥狀變化。

2 結(jié) 果

2.1 兩組一般資料比較(見表1)

2.2 兩組治療前后頸動脈內(nèi)膜中層厚度比較 治療后，兩組頸動脈內(nèi)膜中層厚度較治療前減小(P<0.05)，且藥物組頸動脈內(nèi)膜中層厚度小于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。詳見表2。

表2 兩組治療前后頸動脈內(nèi)膜中層厚度比較(±s) 單位：mm

2.3 兩組頸動脈斑塊性質(zhì)評分比較 治療后，兩組頸動脈斑塊性質(zhì)評分較治療前降低(P<0.05)，且藥物組斑塊性質(zhì)評分低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。詳見表3。

表3 兩組治療前后頸動脈斑塊性質(zhì)評分比較 單位：分

2.4 兩組血清因子水平比較 治療后，藥物組血清hs-CRP、IL-6、ET-1、Hcy、BUA較對照組降低，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。詳見表4。

表4 兩組血清因子水平比較(±s)

2.5 兩組中醫(yī)臨床證候療效比較(見表5)

表5 兩組中醫(yī)臨床證候療效比較 單位：例(%)

2.6 兩組不良反應事件發(fā)生情況比較 治療過程中，藥物組3例病人服藥2 d后出現(xiàn)輕微過敏反應，主要表現(xiàn)為輕度四肢皮色發(fā)紅，伴有輕度瘙癢感，無明顯皮膚斑疹，停藥后上述癥狀消失，病人拒絕進一步參與課題試驗觀察，故予剔除。對照組2例病人服藥1 d后出現(xiàn)輕度胃腸道不適，主要表現(xiàn)為惡心感明顯，偶有干嘔，無嘔吐物；伴有輕度腹瀉癥狀，大便不成形，日行3次，無腹痛；予停藥、對癥處理后病人癥狀逐漸消失，之后該病例因隨訪失敗(隨訪資料不全)，故予剔除。兩組不良反應率比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

3 討 論

近年來，我國心血管疾病發(fā)病率處于上升趨勢。有研究顯示，我國每5例死亡病人中有2例是由于心血管疾病所致[7]。隨著人們對急性心血管事件的不斷

研究探討，發(fā)現(xiàn)動脈血管粥樣硬化產(chǎn)生易損斑塊，其破裂和脫落是引發(fā)急性心血管事件的主要原因[8]。故對易損斑塊的全面認識并早期診斷、干預治療是防治急性心血管事件的任務之一。

臨床已將易破裂、脫落導致血栓形成的動脈粥樣硬化斑塊統(tǒng)稱為易損斑塊，進而出現(xiàn)“易損斑塊”這一概念[9]。目前關于動脈粥樣硬化斑塊生理病理研究發(fā)現(xiàn)，斑塊不穩(wěn)定性是受到內(nèi)外因素共同作用的結(jié)果。內(nèi)在因素如斑塊內(nèi)炎癥反應、斑塊內(nèi)部細胞凋亡、血管內(nèi)皮功能受損等相互影響，對斑塊的不穩(wěn)定性起關鍵作用[10-11]。

頸動脈易損斑塊是動脈粥樣硬化疾病的主要標志之一，其不穩(wěn)定性是造成急性心腦血管事件發(fā)生的獨立危險因素。多數(shù)頸動脈斑塊病人，常無明顯臨床癥狀，故忽略其重要性，從而增加急性心腦血管事件的隱性風險。有研究證實，頸動脈斑塊與心臟病病人急性死亡存在相關性[12]。頸動脈斑塊的形成初期常伴有頸動脈內(nèi)膜增厚，頸動脈內(nèi)膜厚度可用于監(jiān)測藥物治療有效性的方法之一。

臨床中醫(yī)發(fā)現(xiàn)，動脈粥樣硬化疾病的產(chǎn)生與痰濁、血瘀、氣滯等致病產(chǎn)物密切相關，同時對比發(fā)現(xiàn)“痰濁、瘀毒”與動脈硬化斑塊的形成關系密切。急性心血管事件與中醫(yī)內(nèi)科學“胸痹”類似。本病常見主邪為痰濕凝滯絡脈，見挾虛、挾風之證或見感染后多兼并濕熱。中醫(yī)學認為本病血脂升高，血管壁粥樣斑塊形成屬“痰”范疇，因此以祛痰解毒清脈為治法從而達到治療目的。奚氏軟堅清脈顆粒是上海市名中醫(yī)奚九一老先生所創(chuàng)，在我院脈管科臨床以其軟堅清脈、化痰解毒之效治療下肢動脈硬化閉塞癥，取得顯著療效。故本課題擬在研究該方對心血管動脈硬化方面是否有類似的治療效果，對擴大該藥的臨床適用范圍，增加心血管疾病的中醫(yī)藥治療方法有重要意義。

本研究發(fā)現(xiàn)，奚氏軟堅清脈顆粒聯(lián)合西藥常規(guī)治療可明顯降低急性冠脈綜合征病人頸動脈內(nèi)膜中層厚度，較單獨西藥治療能有效減緩頸動脈易損斑塊的形成進程。治療前后頸動脈斑塊性質(zhì)評分明顯改變，說明奚氏軟堅清脈顆粒聯(lián)合常規(guī)西藥基礎治療可有效降低頸動脈易損斑塊不穩(wěn)定性，提示奚氏軟堅清脈顆粒對易損斑塊的防治可能有效。

較多學者提出動脈硬化斑塊的易損性與炎癥反應密切相關，故提出“炎癥反應學說”這一概念，認為斑塊周圍的炎癥反應參與介導動脈粥樣硬化斑塊的發(fā)生、發(fā)展過程，是影響不穩(wěn)定性的重要因素之一[13]。相關研究證實，血清hs-CRP水平與易損斑塊的不穩(wěn)定性呈正相關，其沉積增多，激活補體形成損傷血管內(nèi)膜復合物，從而影響斑塊穩(wěn)定性[14-16]。血管內(nèi)皮功能損傷亦是動脈粥樣硬化斑塊不穩(wěn)定性增加的主要因素之一。有研究發(fā)現(xiàn)，大量內(nèi)皮素積聚，激發(fā)血管收縮與痙攣，導致心肌血管組織進一步損傷，從而發(fā)生血管病變[17]。相關研究結(jié)果證實，血清Hcy水平高低與頸動脈斑塊大小呈正相關[18]。有研究證實，Hcy通過炎癥反應加快血小板聚集，促使凝血酶功能障礙，血管內(nèi)皮造成損傷，導致動脈硬化斑塊穩(wěn)定性下降。有研究表明，低密度脂蛋白的脂質(zhì)過氧化反應可能是誘發(fā)動脈粥樣硬化的關鍵因素之一，氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)引發(fā)炎癥和免疫原反應，造成內(nèi)皮功能損傷，進而影響動脈硬化斑塊[19]。血BUA屬于人體嘌呤代謝最終產(chǎn)物的一種，其在體內(nèi)沉積加快尿酸鹽結(jié)晶析出，在動脈血管內(nèi)膜表皮沉積，造成內(nèi)皮功能損傷，引發(fā)斑塊內(nèi)炎癥反應[20]。

關于藥物對易損斑塊的作用機制，結(jié)合中醫(yī)內(nèi)科學“痰濁、瘀毒”病機與西醫(yī)學 “炎癥學說、損傷-反應學說”類似，本研究探討奚氏軟堅清脈顆粒對動脈硬化斑塊病人血清炎性因子水平的影響。結(jié)果顯示，該方能有效降低血清炎性因子水平，包括hs-CRP、IL-6、ET-1、Hcy、BUA，表明可能參與降低易損斑塊內(nèi)的炎癥反應及調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮功能等過程，從而降低易損斑塊的不穩(wěn)定性。但血清LDL-C水平改變不明顯，表明其可能未參與形成動脈粥樣硬化的脂質(zhì)代謝過程，具體作用機制需進一步研究。

現(xiàn)代研究證實，中醫(yī)藥主要通過調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝、抑制炎性因子表達、改善血液流變、保護血管內(nèi)皮功能等干預治療動脈易損斑塊[21]。奚氏軟堅清脈顆粒以軟堅化痰祛瘀并用，藥味少，劑量大，作用強，療效穩(wěn)定。方中垂盆草具有顯著抗氧化、抗炎癥反應及減緩細胞衰老等作用[22]。海藻能促進病理產(chǎn)物和炎性滲出物吸收，并使病態(tài)組織崩潰和溶解。豨薟草具有抗炎、舒張血管、抑制血栓形成、改善微循環(huán)及調(diào)節(jié)免疫作用[23-25]。有研究發(fā)現(xiàn)，蒲黃內(nèi)有效成分黃酮苷具有抗凝作用，同時該藥可改善內(nèi)皮功能及抗炎等作用[26]?，F(xiàn)代藥理研究表明，奚氏軟堅清脈顆粒在抗炎、抗氧化應激、抗血小板聚集、保護內(nèi)皮功能等方面具有獨特的臨床療效，對頸動脈易損斑塊的防治可能有效。本研究結(jié)果表明，奚氏清脈顆粒在臨床中可明顯改善病人中醫(yī)證候(痰阻心脈型)，表明清熱解毒、化痰散結(jié)治法對痰阻心脈型心血管病病人的中醫(yī)臨床治療有效。

綜上所述，奚氏軟堅清脈顆粒可改善急性冠脈綜合征病人頸動脈易損斑塊性質(zhì)，降低部分炎性因子水平，對頸動脈易損斑塊的穩(wěn)定性治療具有良好的藥物安全性。該藥有助于早期干預急性血管疾病的治療，充分發(fā)揮中醫(yī)藥在臨床中的獨特優(yōu)勢。