小而密低密度脂蛋白和胰島素抵抗在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎合并心血管疾病中作用的研究進(jìn)展

張 涵，王 鑫，郭浩然，關(guān)坤萍

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎是一種病因未明的自身免疫性疾病，以慢性滑膜炎癥為特征，與進(jìn)行性殘疾、全身并發(fā)癥和早期死亡相關(guān)[1]。心血管疾病是類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎致死的主要原因[2]。動(dòng)脈粥樣硬化在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病人中呈高發(fā)且早發(fā)趨勢(shì)，慢性炎癥被認(rèn)為是動(dòng)脈粥樣硬化早期損傷的主要原因[3]。炎癥作用下促炎細(xì)胞因子釋放特別是白細(xì)胞介素6(IL-6)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)等導(dǎo)致類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎血脂異常和胰島素抵抗增加；類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病人通過(guò)大量炎癥介質(zhì)作用于肝臟，促進(jìn)其分解代謝和網(wǎng)狀內(nèi)皮功能，抑制肝內(nèi)合成，加快清除脂質(zhì)，從而降低類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病人血脂水平[4]；低密度脂蛋白(LDL)升高是動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生、發(fā)展的重要環(huán)節(jié)，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎血脂異常表現(xiàn)為降低的LDL和心血管疾病發(fā)生高風(fēng)險(xiǎn)的“LDL悖論”，其中LDL的一種亞組分小而密低密度脂蛋白(small dense low density lipoprotein，sdLDL)代表一種新出現(xiàn)的、與心血管疾病患病率高度相關(guān)的心血管疾病危險(xiǎn)因素[5]；類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病人疾病過(guò)程中，在肝臟脂肪變性和胰島素抵抗情況下，大量富含三酰甘油(TG)的極低密度脂蛋白(VLDL)從肝臟過(guò)度產(chǎn)生和釋放，之后轉(zhuǎn)化為sdLDL顆粒[6]。

1 氧化應(yīng)激與LDL在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病人發(fā)生心血管疾病中的作用

風(fēng)濕免疫疾病-心血管現(xiàn)象的確切病理生理機(jī)制目前尚不明確[7]。血脂和免疫細(xì)胞之間的相互作用被認(rèn)為是類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病人動(dòng)脈粥樣硬化形成過(guò)程中動(dòng)脈壁慢性炎癥的驅(qū)動(dòng)力，因此，一些慢性炎癥疾病與心血管疾病高風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)[8]。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病人全身炎癥導(dǎo)致脂蛋白結(jié)構(gòu)變化，可能促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生，眾多類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病人出現(xiàn)動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素中，LDL升高是重要的危險(xiǎn)因素[9]。LDL在內(nèi)膜中蓄積是動(dòng)脈粥樣硬化啟動(dòng)的重要步驟，LDL水平過(guò)高對(duì)血管產(chǎn)生不利影響，導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展，出現(xiàn)斑塊破裂和血栓性血管閉合引起心血管疾病[10]。

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病人血脂不同，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎是活動(dòng)性還是未經(jīng)治療的，主要特征是血清高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平降低[11]。觀察類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病人LDL水平發(fā)現(xiàn)，其改變主要以高LDL-TG為特征的代謝綜合征與心血管疾病相關(guān)的全身低度炎癥持續(xù)發(fā)生[12]。一項(xiàng)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病人脂質(zhì)譜與健康對(duì)照組進(jìn)行比較的研究表明，活動(dòng)度高的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎導(dǎo)致LDL和HDL水平降低[13]。血清LDL水平最低的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病人患心血管事件風(fēng)險(xiǎn)較高，可能代表一組用于篩查和適當(dāng)預(yù)防心血管疾病的病人[14]。LDL水平矛盾可能是由于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病人持續(xù)炎癥狀態(tài)導(dǎo)致血清低脂蛋白水平，炎癥與心血管事件獨(dú)立相關(guān)，因此，脂蛋白水平在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病人發(fā)生心血管疾病具有指導(dǎo)意義[15]。

雖然有學(xué)者認(rèn)為脂質(zhì)代謝與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化無(wú)關(guān)，但脂質(zhì)過(guò)氧化作用可能導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展，已知抗氧化維生素(如維生素A和E)可保護(hù)LDL免受氧化，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎表現(xiàn)為增加動(dòng)脈粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn)[16]。一項(xiàng)觀察氧代謝產(chǎn)生的氧自由基和活性氧(ROS)增加在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎發(fā)病機(jī)制中作用的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究顯示，患類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎大鼠脂質(zhì)過(guò)氧化標(biāo)志物丙二醛(MDA)升高，提示類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病人細(xì)胞總體脂質(zhì)過(guò)氧化水平增高，抗氧化能力受損和氧化應(yīng)激增加[17]。氧化應(yīng)激不僅是類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的一個(gè)致病特征，也在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病理生理中起著重要的作用[18]。蛋白質(zhì)和脂質(zhì)氧化及氧化劑/抗氧化劑失衡在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的炎癥過(guò)程中至關(guān)重要[10]。大量研究表明ROS與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中，ROS與炎癥導(dǎo)致LDL氧化，而LDL通過(guò)上調(diào)趨化因子、黏附分子和糖基化終產(chǎn)物增加炎癥反應(yīng)。氧化型LDL(ox-LDL)被單核/巨噬細(xì)胞吞噬，形成在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎滑膜和滑膜液中發(fā)現(xiàn)的泡沫細(xì)胞。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病人循環(huán)中ox-LDL水平升高。ox-LDL形成的泡沫細(xì)胞也是動(dòng)脈粥樣硬化斑塊脂質(zhì)核心的主要成分[19]。

2 sdLDL在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎發(fā)生心血管疾病中的作用

LDL亞類是在從VLDL到中間密度脂蛋白(IDL)和LDL顆粒的脫脂過(guò)程中產(chǎn)生的，由于其電荷、大小、密度和理化組成不同，LDL分為多個(gè)不同亞類。LDL顆粒分為兩種不同表型：A型，大而浮力強(qiáng)的低密度脂蛋白顆粒(lb-LDL)比例更高；B型，sdLDL顆粒占主要組成部分。中國(guó)人群中，相較于低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平或其他傳統(tǒng)心血管危險(xiǎn)因素，小而密低密度脂蛋白膽固醇(sdLDL-C)濃度或sdLDL-C/LDL-C比值能較好地預(yù)測(cè)急性冠脈綜合征風(fēng)險(xiǎn)[20]。

慢性免疫性疾病血清sdLDL水平升高[21]。既往報(bào)道sdLDL在銀屑病中與冠狀動(dòng)脈斑塊負(fù)荷獨(dú)立相關(guān)[22]。慢性炎癥導(dǎo)致小而致密sdLDL-3顆粒磷酸鞘脂圓頂發(fā)生修飾，并損害HDL，保護(hù)LDL免受氧化應(yīng)激能力。這些病理生理特征與損傷程度相關(guān)，可能導(dǎo)致類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎心血管疾病高風(fēng)險(xiǎn)[23]。

藥物初治的早期類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病人sdLDL水平升高[24]。sdLDL顆粒表現(xiàn)為血漿停留時(shí)間延長(zhǎng)、動(dòng)脈壁滲透性增加、LDL受體頻率降低、氧化敏感性增加和頻率升高至動(dòng)脈壁的細(xì)胞外基質(zhì)成分的特點(diǎn)，因此，sdLDL顆粒具有升高的致動(dòng)脈粥樣硬化作用[25]。這種疾病早期預(yù)測(cè)指標(biāo)在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病人發(fā)生心血管疾病中的應(yīng)用是至關(guān)重要的，sdLDL3-7亞組分具有致動(dòng)脈粥樣硬化特性，并與早發(fā)心血管疾病相關(guān)，其血清含量增高被一些學(xué)者認(rèn)為是心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)因素[26]。一項(xiàng)對(duì)慢性炎癥性疾病與心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)研究顯示，所有慢性炎癥性疾病病人LDL-C組分中sdLDL含量均顯著升高，如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、炎癥性腸病、銀屑病(P<0.01)；男性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎受試者sdLDL/LDL比值高于女性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎受試者(P<0.05)，盡管疾病活動(dòng)顯著改善，但抗TNF-α和抗白細(xì)胞介素6受體(IL-6R)藥物均未改變sdLDL水平[3]。

除血漿脂質(zhì)外，sdLDL水平升高在早期類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎藥物依賴病人中較常見(jiàn)。sdLDL可能誘導(dǎo)纖溶酶原激活物抑制劑1刺激，加速血栓素A2合成[27]。然而，這些發(fā)現(xiàn)是否影響動(dòng)脈粥樣硬化的形成和受試者的臨床終點(diǎn)有待今后前瞻性研究確定。

3 胰島素抵抗對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病人長(zhǎng)期病程中動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展的影響

持續(xù)性炎癥導(dǎo)致脂肪因子分泌改變并促進(jìn)長(zhǎng)病程類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病人發(fā)生胰島素抵抗[13]。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎主要促進(jìn)循環(huán)和局部存在免疫介質(zhì)，如細(xì)胞因子TNF-α、IL-6和白細(xì)胞介素1β(IL-1β)，血清TNF-α、TNF-β和IL-6升高與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病人胰島素抵抗風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)[28]。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病人IL-6和TNF-α是動(dòng)脈粥樣斑塊出現(xiàn)易損性和繼續(xù)發(fā)展的關(guān)鍵，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎由于炎癥細(xì)胞因子水平較高易發(fā)生心血管疾病[7]。炎癥可能是類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病人胰島素抵抗與動(dòng)脈粥樣硬化的機(jī)制，但目前仍未明確。

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病人代謝綜合征總患病率為30.65%。代謝綜合征代表一組心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)因素，這些因素包括肥胖和內(nèi)臟肥胖、胰島素抵抗、血脂異常和高血壓導(dǎo)致心血管疾病死亡[29-30]。循環(huán)胰島素樣生長(zhǎng)因子(IGF)結(jié)合蛋白-2(IGFBP-2)水平降低與胰島素抵抗和脂蛋白-血脂譜異常相關(guān)。血漿載脂蛋白B(ApoB)和LDL變化主要受IGFBP-2水平影響，低IGFBP-2水平受試者表現(xiàn)出與代謝綜合征相關(guān)的代謝改變風(fēng)險(xiǎn)增加[31]。一項(xiàng)接受利拉魯肽治療1年肥胖2型糖尿病(T2DM)個(gè)體中發(fā)現(xiàn)，導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化標(biāo)志物ApoB、sdLDL-3水平降低，動(dòng)脈粥樣硬化過(guò)程可在早期階段被利拉魯肽阻滯?；旌闲脱惓Ｊ且葝u素抵抗?fàn)顟B(tài)的中心特征，包括代謝綜合征的糖尿病前期和T2DM，其特征為循環(huán)中富含TG脂蛋白及其殘留物和sdLDL水平升高，其中sdLDL-4和sdLDL-5水平在基線時(shí)占主導(dǎo)地位(占總LDL質(zhì)量的44%)，使用他汀類藥物可有效降低(分別可降低約27%和36%)[32]。由于脂肪細(xì)胞中游離脂肪酸(FFA)升高和FFA至TG的肝臟淤積作用增強(qiáng)極低密度脂蛋白膽固醇(VLDL-C)和ApoB100合成。VLDL-C水解產(chǎn)生中間密度脂蛋白膽固醇(IDL-C)和LDL-C。這種有害的級(jí)聯(lián)反應(yīng)可降低HDL-C水平，增加sdLDL-C水平，血清中增加的sdLDL和ApoB顆粒引起的致動(dòng)脈粥樣硬化負(fù)荷導(dǎo)致心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)加速[27]。因此認(rèn)為，通過(guò)降低sdLDL-3可治療胰島素抵抗，從而降低心血管疾病發(fā)生概率。

sdLDL作為導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的重要因素，血清含量增高在胰島素抵抗和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎導(dǎo)致心血管事件中發(fā)揮作用，且短病程，通過(guò)降低sdLDL-3治療胰島素抵抗，從而降低心血管疾病發(fā)生概率。這項(xiàng)研究中，長(zhǎng)期類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病人HDL和LDL水平均有輕微改變，與上述現(xiàn)象不同，推斷致動(dòng)脈粥樣硬化血脂譜不能完全解釋早期類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病人與健康對(duì)照組比較存在較高的頸動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病人發(fā)生胰島素抵抗概率高于一般人群；與病程較短人群相比，病程較長(zhǎng)的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病人發(fā)生胰島素抵抗概率更高。在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中，即使沒(méi)有肥胖，促炎性細(xì)胞因子和氧化應(yīng)激水平增加及脂肪因子分泌改變?cè)趧?dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展中起著復(fù)雜作用[13]。

4 小 結(jié)

sdLDL與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化的相關(guān)性尚未明確。sdLDL與動(dòng)脈粥樣硬化密切相關(guān)，而動(dòng)脈粥樣硬化是類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病人發(fā)生心血管疾病的發(fā)病基礎(chǔ)，炎癥加速致動(dòng)脈粥樣硬化的LDL亞組分即sdLDL增高和氧化，是類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病人出現(xiàn)以動(dòng)脈粥樣硬化為基礎(chǔ)的心血管疾病發(fā)生的一種解釋。在幾種不同的慢性炎癥性疾病實(shí)體中，由于sdLDL含量增加LDL-C向促動(dòng)脈粥樣硬化表型轉(zhuǎn)變，這可能部分解釋LDL悖論。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎是心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，持續(xù)炎癥狀態(tài)和胰島素抵抗對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病人心血管疾病發(fā)生起到關(guān)鍵的促進(jìn)作用。49%心血管事件是由于心血管危險(xiǎn)因素，30%心血管事件是由于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎特征。sdLDL顆粒的生成可能與胰島素抵抗和高三酰甘油血癥有關(guān)，說(shuō)明sdLDL在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎代謝綜合征病人中具有重要作用。

綜上所述，氧化應(yīng)激作用下的LDL及sdLDL致動(dòng)脈粥樣硬化作用在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病人中有體現(xiàn)，可作為評(píng)價(jià)發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素，也可作為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病人早期預(yù)防心血管疾病發(fā)生的重要指標(biāo)。通過(guò)評(píng)價(jià)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病人血清sdLDL水平對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病人心血管疾病發(fā)生進(jìn)行早期預(yù)測(cè)，可降低惡性心血管事件發(fā)生率。