參麻益智方干預(yù)血管性癡呆病人認(rèn)知功能障礙和神經(jīng)功能缺損的臨床療效

張會(huì)芹，韋 云，王慧嬋，刁雪梅，李 浩

血管性癡呆是由腦出血和(或)腦缺血引起的，以認(rèn)知障礙和神經(jīng)功能缺損為主要特征病變[1]。人口老齡化現(xiàn)象日益嚴(yán)重及心腦血管疾病發(fā)病率不斷升高，血管性癡呆發(fā)病率隨之升高，是僅次于阿爾茨海默病(AD)的世界第二大類型癡呆，約占癡呆的20%[2-3]。血管性癡呆早期具有潛在可防治性，但目前并無滿意的治療藥物。藥學(xué)、藥效學(xué)等研究均證實(shí)參麻益智方通過多途徑、多靶點(diǎn)發(fā)揮協(xié)同作用，進(jìn)而對(duì)血管性癡呆起到治療作用，前期臨床觀察樣本量有限，其療效普遍性有待進(jìn)一步驗(yàn)證。隨著國(guó)內(nèi)外對(duì)銀杏葉提取物研究不斷深入，多項(xiàng)研究表明，銀杏葉提取物可抑制海馬組織神經(jīng)元凋亡，增加血管性癡呆病人缺血區(qū)腦血流量，肯定其在改善癡呆方面療效[4-6]。本研究以銀杏葉片作為基礎(chǔ)用藥，擴(kuò)大樣本量，進(jìn)一步觀察參麻益智方干預(yù)改善血管性癡呆病人認(rèn)知功能及神經(jīng)功能缺損的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2018年6月—2018年12月北京市延慶區(qū)井莊鎮(zhèn)和沈家營(yíng)鎮(zhèn)社區(qū)衛(wèi)生院及中國(guó)中西醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院門診就診的輕中度血管性癡呆病人196例，隨機(jī)分為試驗(yàn)組與對(duì)照組，各98例。研究過程中脫落24例，最終納入分析172例，其中男85例，女87例；年齡50～83(67.65±6.96)歲；試驗(yàn)組85例，對(duì)照組87例，兩組臨床資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，詳見表1。所有病人均簽署知情同意書，且本研究通過醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)并同意(2017XLA033-3)。

表1 兩組一般資料比較

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合美國(guó)精神病學(xué)會(huì)精神障礙診斷手冊(cè)及1994年第四版統(tǒng)計(jì)手冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)(DSM-Ⅳ)[7]、2002年中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)血管性癡呆診斷標(biāo)準(zhǔn)和美國(guó)國(guó)立神經(jīng)疾病與腦卒中研究所(NINDS/AIREN)[8]。田金洲編寫的《血管性癡呆的診斷、辨證及療效判定標(biāo)準(zhǔn)》[9]作為中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)，并擬定血管性癡呆氣虛血瘀陽(yáng)亢證中醫(yī)證候評(píng)分量表。臨床癡呆評(píng)定表(CDR)癡呆程度評(píng)定為輕度(CDR=1.0)、中度癡呆(CDR=2.0)；簡(jiǎn)易智能狀態(tài)檢查量表(MMSE)評(píng)分10～26分；海金斯基缺血指數(shù)量表(HIS)評(píng)分≥7分；美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評(píng)分5～15分。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 癡呆伴有抑郁病人[參照漢密爾頓抑郁量表(Hamilton Depression Scale，HAMD)]、血管性癡呆外的其他類型癡呆、大面積皮質(zhì)區(qū)梗死后或腦出血后出現(xiàn)的癡呆、伴有嚴(yán)重神經(jīng)功能缺損、嚴(yán)重心肝腎功能障礙病人及近期使用藥物可能影響認(rèn)知功能的病人。

1.3 干預(yù)方法 對(duì)照組予以銀杏葉片(揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司生產(chǎn)，批號(hào)：10010321)每次19.2 mg，每日3次口服，參麻益智方模擬劑(北京康仁堂藥業(yè)集團(tuán)公司提供的免煎顆粒，由5%參麻益智顆粒劑+95%糊精組成)。試驗(yàn)組予以參麻益智方顆粒劑(北京康仁堂藥業(yè)集團(tuán)公司提供的免煎顆粒)每次1袋，每日2次沖服聯(lián)合銀杏葉片(用法同對(duì)照組)。兩組療程均為3個(gè)月。合并用藥要求：本研究治療期間病人使用的降壓藥、降糖藥、降脂藥等基礎(chǔ)用藥不予調(diào)整，禁止研究期間使用任何與試驗(yàn)藥物作用相近的中藥、西藥或鎮(zhèn)靜類藥物。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 認(rèn)知功能和神經(jīng)功能評(píng)估 治療前后采用MMSE、阿爾茨海默病評(píng)定量表-認(rèn)知部分(ADAS-Cog)評(píng)估血管性癡呆病人治療前后認(rèn)知功能改變；采用NIHSS和日常生活活動(dòng)能力量表(ADL-R)評(píng)分評(píng)估血管性癡呆病人神經(jīng)功能缺損癥狀及日常生活能力變化(1分為自己可以做，2分為有些困難，3分為需要幫助，4分為根本沒辦法做)，以中醫(yī)證候量表觀察癥狀改善情況。

1.4.2 血清腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(BDNF)、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)、同型半胱氨酸(Hcy)水平檢測(cè) 治療前后均抽取外周靜脈血5mL，分離血清(以3 000 r/min離心10 min)，取上清液進(jìn)行檢測(cè)，其中血清BDNF采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)，試劑盒由Proteintech公司提供；血清NSE、Hcy由中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院檢驗(yàn)科檢測(cè)。

1.5 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)

1.5.1 MMSE、ADAS-Cog量表臨床療效標(biāo)準(zhǔn) MMSE療效指數(shù)=(治療后積分-治療前積分)/治療前積分×100%；ADAS-Cog療效指數(shù)=(治療前積分-治療后積分)/治療前積分×100%。參照田金洲《血管性癡呆的診斷、辨證及療效判定標(biāo)準(zhǔn)》，臨床基本控制：療效指數(shù)≥85%；顯著進(jìn)步：療效指數(shù)50%～<85%；進(jìn)步：療效指數(shù)20%～<50%；無變化：療效指數(shù)-20%～<20%；惡化：療效指數(shù)<-20%。

1.5.2 中醫(yī)證候療效標(biāo)準(zhǔn) 療效指數(shù)=(治療前積分-治療后積分)/治療前積分×100%。參照2002年《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》癡呆的中醫(yī)證候療效判定標(biāo)準(zhǔn)，臨床痊愈：療效指數(shù)≥95%；顯效：療效指數(shù)70%～<95%；有效：療效指數(shù)30%～<70%；無效：療效指數(shù)<30%。

2 結(jié) 果

2.1 臨床研究病例納入流程圖(見圖1)

圖1 臨床研究病例納入流程圖

2.2 兩組治療前后認(rèn)知功能比較

2.2.1 兩組治療前后MMSE評(píng)分比較 治療后，試驗(yàn)組MMSE總分高于對(duì)照組(P<0.05)；試驗(yàn)組MMSE評(píng)分復(fù)述、理解、閱讀、書寫、延遲記憶評(píng)分高于對(duì)照組(P<0.05)。詳見表2。

表2 兩組治療前后MMSE評(píng)分比較 單位：分

2.2.2 兩組治療前后ADAS-Cog評(píng)分比較 治療后，ADAS-Cog總評(píng)分及單項(xiàng)單詞回憶、指令、單詞辨認(rèn)、語(yǔ)言理解能力評(píng)分均低于對(duì)照組(P<0.05)。詳見表3。

表3 兩組治療前后ADAS-Cog評(píng)分比較(±s) 單位：分

2.2.3 兩組治療后MMSE、ADAS-Cog量表臨床療效比較 治療后，試驗(yàn)組MMSE量表臨床總有效率、ADAS-Cog量表臨床總有效率均高于對(duì)照組(P<0.05)。詳見表4。

表4 兩組治療后MMSE、ADAS-Cog量表臨床療效比較

2.3 兩組治療前后神經(jīng)功能改善情況比較

2.3.1 兩組治療前后NIHSS評(píng)分比較 與治療前比較，治療后兩組NIHSS評(píng)分均降低(P<0.01)；且試驗(yàn)組NIHSS評(píng)分低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表5。

表5 兩組NIHSS評(píng)分比較(±s) 單位：分

2.3.2 兩組治療前后神經(jīng)功能相關(guān)血清指標(biāo)比較 與治療前比較，治療后兩組血清BDNF水平均升高(P<0.05)，血清NSE和Hcy水平均降低(P<0.01)；且試驗(yàn)組血清BDNF水平高于對(duì)照組(P<0.05)，血清NSE水平低于對(duì)照組(P<0.05)，治療后兩組血清Hcy水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳見表6。

表6 兩組治療前后神經(jīng)功能相關(guān)血清指標(biāo)比較 (±s)

2.4 兩組治療前后日常生活能力比較 與治療前比較，治療后兩組ADL-R評(píng)分均降低(P<0.01)；治療后兩組ADL-R評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳見表7。

表7 兩組治療前后ADL-R評(píng)分比較 (±s) 單位：分

2.5 兩組治療前后中醫(yī)證候量表評(píng)分比較

2.5.1 兩組治療前后中醫(yī)證候量表評(píng)分比較 與治療前比較，治療后兩組中醫(yī)證候量表總分均降低(P<0.01)；且試驗(yàn)組中醫(yī)證候量表總分低于對(duì)照組(P<0.05)。試驗(yàn)組中醫(yī)證候單項(xiàng)智能減退、喜怒不定、煩躁不安、口唇發(fā)紺評(píng)分低于對(duì)照組(P<0.05或P<0.01)。詳見表8。

表8 兩組治療前后中醫(yī)證候量表評(píng)分比較(±s) 單位：分

2.5.2 兩組中醫(yī)證候療效比較 治療后，試驗(yàn)組中醫(yī)證候療效總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表9。

表9 兩組中醫(yī)證候療效比較

3 討 論

血管性癡呆指由于腦血管疾病引發(fā)腦組織受損，出現(xiàn)認(rèn)知功能減退，且伴有神經(jīng)功能缺損的一種疾病。血管性癡呆早期可逆，故早期干預(yù)具有一定的臨床價(jià)值。中醫(yī)藥物種類繁多，多項(xiàng)研究報(bào)道均肯定銀杏葉片改善癡呆方面的療效[10-12]。然而老年人多為“一人多病”，銀杏葉片作用靶點(diǎn)較單一，本研究以銀杏葉片作為治療血管性癡呆的基礎(chǔ)藥物，綜合分析參麻益智方治療輕中度血管性癡呆病人認(rèn)知功能障礙和神經(jīng)功能缺損的臨床療效。

參麻益智方組成藥物為人參、川芎、天麻、鬼箭羽，可益氣化瘀、平肝潛陽(yáng)，對(duì)血管性癡呆氣虛血瘀、肝陽(yáng)上亢病人治療具有標(biāo)本兼顧作用。方中人參可大補(bǔ)元?dú)?、安神益智；藥理研究顯示，人參的主要成分為人參皂苷，具有保護(hù)神經(jīng)和增強(qiáng)記憶及減緩衰老等作用[13-15]。人參皂苷Re可明顯修復(fù)海馬神經(jīng)細(xì)胞損傷，改善認(rèn)知功能[16]。天麻平肝潛陽(yáng)、活血通經(jīng)；天麻提取物能減輕氧化損傷，改善神經(jīng)系統(tǒng)血供，調(diào)控神經(jīng)遞質(zhì)及神經(jīng)功能，從而改善血管性癡呆模型學(xué)習(xí)記憶能力[17-18]，說明天麻素能明顯提高血管性癡呆病人MMSE評(píng)分，降低ADL評(píng)分及腦電圖頻譜功率，改善血管性癡呆病人智能和腦血流[19-20]。鬼箭羽可散瘀行血通絡(luò)，其含有的槲皮素既可穩(wěn)定細(xì)胞膜、抑制內(nèi)流的鈣離子，減輕神經(jīng)細(xì)胞損傷[21]，也可擴(kuò)張血管、改善腦供血，進(jìn)而減輕血管性癡呆損害腦組織結(jié)構(gòu)，改善血管性癡呆病變[22]。川芎活血化瘀行氣，又善行頭面，可載諸藥直入腦竅。實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)，川芎中阿魏酸可清除自由基，調(diào)節(jié)神經(jīng)細(xì)胞穩(wěn)態(tài)，保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞[23]，改善血液流變學(xué)和調(diào)節(jié)血脂代謝，從而有效治療血管性癡呆。前期研究證實(shí)，參麻益智方可改善血管性癡呆病人血液流變學(xué)和認(rèn)知功能[24]。

MMSE是目前運(yùn)用廣泛的認(rèn)知篩查量表，被測(cè)試者分?jǐn)?shù)越高提示認(rèn)知功能越好，其缺陷是受教育程度的影響。為較好地彌補(bǔ)這一缺陷，同時(shí)進(jìn)行不受年齡和文化程度干擾的ADAS-Cog測(cè)試以評(píng)估認(rèn)知功能。ADAS-Cog可用于測(cè)定輕度、中度癡呆，分值越高提示病人測(cè)定條目損害越重。本研究結(jié)果顯示，兩組治療后MMSE評(píng)分、ADAS-Cog評(píng)分降低，且聯(lián)合參麻益智方療效優(yōu)于單用銀杏葉片，尤其在改善MMSE單項(xiàng)復(fù)述、理解、閱讀、書寫、延遲回憶和ADAS-Cog單項(xiàng)單詞回憶、指令、單詞辨認(rèn)、語(yǔ)言理解能力評(píng)分療效明顯。說明參麻益智方可能從語(yǔ)言理解及記憶力等方面改善血管性癡呆。

NSE可調(diào)控神經(jīng)細(xì)胞和神經(jīng)膠質(zhì)的生長(zhǎng)發(fā)育，具有高度的神經(jīng)特異性[25]。有研究證明，NSE對(duì)血管性癡呆的發(fā)生及發(fā)展具有重要作用，可能干預(yù)神經(jīng)元的再生調(diào)控過程[26]。血清NSE濃度與卒中后MMSE評(píng)分呈負(fù)相關(guān)。BDNF對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)生長(zhǎng)、發(fā)育、分化及再生具有調(diào)控作用，且參與海馬依賴性記憶和學(xué)習(xí)過程，在血管性癡呆發(fā)病、發(fā)展中發(fā)揮重要作用[27]。臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)BDNF可改善病理狀態(tài)下減退學(xué)習(xí)及記憶功能。本研究結(jié)果顯示，兩組均可降低NSE水平，升高BDNF水平，但聯(lián)合用藥效果優(yōu)于單用銀杏葉片。說明參麻益智方對(duì)促進(jìn)輕中度血管性癡呆病人神經(jīng)功能缺損的修復(fù)及再生有一定療效。

血管性癡呆病人常伴有日常生活能力下降，故日常生活能力下降可作為診斷癡呆的必要條件之一。本研究結(jié)果顯示，兩組均可降低ADL-R評(píng)分，改善輕中度血管性癡呆病人日常生活能力，但兩組療效比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，可能與治療周期較短，病人對(duì)自身日常生活習(xí)慣不能進(jìn)行客觀評(píng)估，加之研究地區(qū)相對(duì)集中等均可能影響結(jié)果。

血管性癡呆病因病機(jī)較復(fù)雜，與多種心腦血管疾病密切相關(guān)。血管性癡呆早中期病人常出現(xiàn)記憶力、智力減退等智能改變，或出現(xiàn)易怒、煩躁不安等人格改變，且常伴有神經(jīng)功能減退。本研究結(jié)果表明，參麻益智方聯(lián)合銀杏葉片干預(yù)后中醫(yī)證候單項(xiàng)智能減退、喜怒不定、煩躁不安及口唇發(fā)紺方面改善優(yōu)于單用銀杏葉片。因此，參麻益智方對(duì)改善輕中度血管性癡呆病人的認(rèn)知功能障礙和神經(jīng)功能缺損具有一定的臨床療效。