食管固有腺導(dǎo)管分化的低級(jí)別腺癌1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

周志毅，黃丹丹，孟凡青，郭 慶，占 強(qiáng)

食管癌的主要病理類型為鱗狀細(xì)胞癌，腺癌比例較小，占1.2%～6.5%，約80%病例與Barrett食管密切相關(guān)，而非Barrett相關(guān)腺癌臨床較為罕見[1]。本文報(bào)道1例罕見的食管固有腺導(dǎo)管分化的低級(jí)別非Barrett腺癌，旨在探討其臨床病理學(xué)特征，以便指導(dǎo)該腫瘤的臨床診療。

1 材料與方法

1.1 臨床資料患者女性，32歲，發(fā)現(xiàn)食管病變1個(gè)月余入院。胃鏡示：距離門齒30 cm見一黏膜下隆起，頂端有糜爛(圖1)。超聲胃鏡示：病灶起源于黏膜層，大小4.7 mm×3.2 mm×3.0 mm，呈均勻低回聲改變(圖2)。病理活檢示：鱗狀上皮增生。

①②

1.2 方法標(biāo)本經(jīng)10%中性福爾馬林固定，石蠟包埋，行HE染色。免疫組化采用EnVision兩步法，一抗Cam5.2、CK7、CEA、CD117、CK5/6、MUC5AC、MUC6、MUC2、p63、p40、DOG1、Mammaglobin、SOX10、S-100、Syn、CgA、CD56、CK20、villin、p53、CDX2、CD10、Ki-67均購(gòu)自北京中杉金橋公司。PAS-D特殊染色按試劑盒說(shuō)明書進(jìn)行操作。

2 結(jié)果

2.1 眼觀送檢食管黏膜組織，大小2 cm×1.5 cm，表面見一隆起，大小0.4 cm×0.3×0.3 cm。

2.2 鏡檢腫瘤位于食管黏膜鱗狀上皮下固有層，無(wú)Barrett化生背景，病灶近中央處可見一導(dǎo)管樣結(jié)構(gòu)開口于黏膜表面，癌細(xì)胞呈腺管狀、微囊狀、梁索狀及巢狀結(jié)構(gòu)，呈推擠浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，侵犯黏膜肌，緊鄰黏膜下，部分腺腔內(nèi)可見粉紅色淀粉樣分泌物，局部小血管豐富，局灶壞死，癌細(xì)胞呈不規(guī)則形或矮柱形，大小較一致，輕～中度異型，胞核呈卵圓形，淡染，核膜較厚，核仁易見，偶見核分裂，胞質(zhì)較豐富，呈嗜酸性細(xì)顆粒狀(圖3)。

2.3 免疫表型Cam5.2、CK7(圖4A)均()，CEA、CK5/6、CD117(圖4B)均(局灶+)，Ki-67增殖指數(shù)為10%，MUC5AC、MUC6部分(+)，MUC2、p63、p40、CDX2、DOG1、CD10、Mammaglobin、SOX10、Syn、CgA、CD56、CK20、villin、S-100蛋白均(-)，p53散在弱(+)。

2.4 特殊染色PAS-D提示瘤細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)無(wú)糖原物質(zhì)。

2.5 病理診斷食管低級(jí)別腺癌，結(jié)合組織學(xué)及免疫組化(CD117弱陽(yáng)性)，傾向唾液腺導(dǎo)管上皮分化。

2.6 治療與隨訪腫瘤行黏膜下剝除術(shù)(endoscopic submucosal dissection, ESD)完整切除。PET-CT未見明顯FDG代謝異常灶，隨訪5個(gè)月未見異常。

3 討論

目前對(duì)于食管腺癌的組織來(lái)源，比較公認(rèn)的有以下四種：(1)食管本身腺體；(2)異位胃黏膜；(3)Barrett食管；(4)食管黏膜上皮或食管腺管的基底細(xì)胞。食管腺癌的組織學(xué)分型主要參照WHO(2019)消化系統(tǒng)腫瘤分類，主要包括：?jiǎn)渭冃拖侔?、腺鱗癌、腺樣囊性癌、黏液表皮樣癌[1-4]。

食管腺癌主要起源于食管下1/3的Barrett黏膜。而本例腫瘤無(wú)Barrett化生背景，位于黏膜固有層，可見導(dǎo)管樣結(jié)構(gòu)開口于黏膜表面，部分腺腔內(nèi)可見粉紅色淀粉樣分泌物，癌細(xì)胞胞質(zhì)呈嗜酸性細(xì)顆粒狀，結(jié)合免疫組化CD117及CK5/6呈局灶陽(yáng)性，具有唾液腺導(dǎo)管分化的特征。屬于非Barrett腺癌，排除了腺樣囊性癌、黏液表皮樣癌及腺鱗癌可能，屬于食管固有腺的唾液腺導(dǎo)管分化的低級(jí)別腺癌，按照最新WHO消化系統(tǒng)腫瘤分類尚難以將其進(jìn)行明確歸類，十分罕見。食管黏膜固有腺與唾液腺和乳腺組織相似，呈導(dǎo)管-小葉系統(tǒng)，雙層結(jié)構(gòu)。其主要聚集在近端或遠(yuǎn)端食管，平行于食管長(zhǎng)軸縱向排列。食管腺管腺瘤常由腺腔上皮或基底或肌上皮來(lái)源，相應(yīng)的腺癌可呈不同分化程度單一上皮成分的腺管狀或乳頭狀結(jié)構(gòu)，也可呈現(xiàn)分化良好的雙層小管結(jié)構(gòu)[5-6]?，F(xiàn)仍不確定是否存在從腺瘤向腺癌逐步進(jìn)展的過(guò)程。

Tamura等[5]報(bào)道1例61歲男性患者，因CEA升高就診。胃鏡示距門齒28 cm處有輕微隆起的紅色病變，中央凹陷。超聲內(nèi)鏡提示黏膜下層浸潤(rùn)性生長(zhǎng)。活檢病理示：散在的異型雙層腺管，無(wú)小葉狀結(jié)構(gòu)。組織形態(tài)及免疫組化示兩層結(jié)構(gòu)(內(nèi)層腺上皮及外層肌上皮/基底樣細(xì)胞)，提示導(dǎo)管來(lái)源，并具有腺管和鱗狀上皮雙向分化。未見Barrett化生和異位胃黏膜，局部癌細(xì)胞與表層上皮層相延續(xù)。ESD術(shù)后患者拒絕對(duì)可能殘留的腫瘤進(jìn)行額外的外科治療，選擇放、化療，隨訪5年8個(gè)月后無(wú)復(fù)發(fā)。Kono等[7]報(bào)道1例66歲女性患者，胃鏡白光顯示胸廓中段食管8 mm隆起，頂部凹陷；放大+NBI示：凹陷、褐色區(qū)域和乳頭狀結(jié)構(gòu)，表面螺旋狀血管。病理學(xué)示：腺癌局限于固有層。免疫組化標(biāo)記腺癌組織表達(dá)CK(34βE12)及CK7，提示起源于食管腺管。該例患者ESD術(shù)后5年無(wú)復(fù)發(fā)。

另有文獻(xiàn)報(bào)道3例相關(guān)病例[5]，1例食管腺導(dǎo)管分化腺癌，其腫瘤小管的外層細(xì)胞表達(dá)CK(34βE12)和CK5/6，但SMA陰性，表明腫瘤向食管腺的小葉外導(dǎo)管分化；1例食管基底細(xì)胞樣鱗狀細(xì)胞癌，含有雙層結(jié)構(gòu)的腺癌成分，腫瘤小管的外層細(xì)胞胞質(zhì)透亮，并表達(dá)SMA，類似于唾液腺的上皮肌上皮癌；另1例食管癌肉瘤，腫瘤性導(dǎo)管向食管腺的小葉內(nèi)分化。其到底起源于干細(xì)胞還是固有食管腺導(dǎo)管，現(xiàn)在還存在爭(zhēng)議。

這類腫瘤需與基底細(xì)胞樣鱗狀細(xì)胞癌、單純型腺癌、腺鱗癌、腺樣囊性癌、黏液表皮樣癌及腺泡細(xì)胞癌等鑒別，還需與食管黏膜下腺管腺瘤鑒別，兩者均可表現(xiàn)為雙層細(xì)胞，但后者無(wú)明顯的細(xì)胞異型性和核分裂，無(wú)浸潤(rùn)性生長(zhǎng)。因本例活檢病理僅示鱗狀上皮增生，未能取到下層病灶組織，故活檢有一定的局限性。食管腺管腺瘤的診斷標(biāo)準(zhǔn)包括：(1)由兩層細(xì)胞的多個(gè)囊狀腺體構(gòu)成，即內(nèi)腔管上皮細(xì)胞和外基底細(xì)胞；(2)在多個(gè)囊狀腺體中存在多層上皮和乳頭狀褶皺，沒有明顯的細(xì)胞異型性；(3)伴隨腺泡萎縮；(4)間質(zhì)淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)和聚集。Nie等[6]報(bào)道1例83歲女性患者，于中上部食管多發(fā)息肉狀腫塊。組織形態(tài)示腺體具有多層上皮和乳頭狀褶皺，有明顯的間質(zhì)淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)和聚集；邊緣示多個(gè)增生的囊狀腺體，具有兩層細(xì)胞，腺管上皮細(xì)胞胞質(zhì)呈顆粒狀、嗜酸性，核圓形至橢圓形，核異型?。煌饣准?xì)胞呈紡錘形，胞質(zhì)透明或淡染嗜酸性。免疫組化標(biāo)記管腔內(nèi)襯細(xì)胞CK7陽(yáng)性，基底細(xì)胞p63陽(yáng)性，Ki-67增殖指數(shù)低。

本例MUC5AC及MUC6(部分+)，具有胃型分化的現(xiàn)象。有文獻(xiàn)報(bào)道涎腺導(dǎo)管癌?？杀磉_(dá)MUC6，少數(shù)可表達(dá)MUC5AC(約30%+)，雖然正常唾液腺通常不表達(dá)MUC5AC及MUC6，但其腫瘤可出現(xiàn)兩者的表達(dá)，如黏液表皮樣癌常表達(dá)MUC5AC，涎腺導(dǎo)管癌常表達(dá)MUC6。聯(lián)合多種MUC標(biāo)記，可用于黏液表皮樣癌、腺泡細(xì)胞癌及涎腺導(dǎo)管癌等的鑒別診斷[8-9]。

目前食管非Barrett腺癌的報(bào)道逐漸增多，因該腫瘤極為罕見，且異質(zhì)性較大，目前，尚無(wú)統(tǒng)一的規(guī)范治療方案，結(jié)合文獻(xiàn)報(bào)道，食管固有腺導(dǎo)管分化腺癌的預(yù)后相對(duì)較好，早期可行ESD術(shù)治療。臨床需重視對(duì)此類腫瘤的學(xué)習(xí)和了解，包括內(nèi)鏡下診斷、診治流程、預(yù)后、隨訪等，并加強(qiáng)消化內(nèi)科、病理科及外科之間的多科緊密協(xié)作關(guān)系，逐步建立起一套此類腺癌的規(guī)范化診療流程。