應(yīng)用加權(quán)TOPSIS法評(píng)價(jià)某院伏立康唑使用情況＊

冉 爍，俞 吉，朱裕林

伏立康唑是合成的第二代三唑類抗真菌藥物，具有抗菌作用強(qiáng)，抗菌譜廣的特點(diǎn)，為氟康唑衍生物。但該藥在體內(nèi)代謝呈非線性藥物代謝動(dòng)力學(xué)特征，個(gè)體間差異較大，屬于特殊級(jí)使用抗菌藥物［1］。衛(wèi)辦醫(yī)政發(fā)［2009］38號(hào)文及《抗菌藥物臨床應(yīng)用管理辦法》等相關(guān)文件中均明確規(guī)定醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)按照《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》對(duì)抗菌藥物分級(jí)管理，要求合理使用抗菌藥物，以減少過度使用和不合理使用所致的藥物耐藥［2］。

逼近理想解排序法（technique for order preference by similarity to solution，TOPSIS）核心思路是通過歸一化原始數(shù)據(jù)矩陣，確定有限方案中的最佳及最差方案，并計(jì)算出某一方案與最優(yōu)方案及最劣方案間的距離，而計(jì)算出該方案與理想方案的接近度，并以此為參照，對(duì)各個(gè)方案進(jìn)行評(píng)價(jià)［3］。TOPSIS法具有合理、簡便、靈活的特點(diǎn)，是醫(yī)療質(zhì)量綜合評(píng)價(jià)中常用的目標(biāo)決策分析方法［4］。藥物利用評(píng)價(jià)（drug use evaluation，DUE）是三級(jí)醫(yī)院評(píng)審中的重要條款，是指依據(jù)預(yù)設(shè)的標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)患者在藥物治療全過程中所涉及的藥物選擇、給藥途徑與給藥劑量等方面是否合理而開展的評(píng)價(jià)，其目的是為獲取最佳治療效果［5］，藥物利用評(píng)價(jià)工作的開展是臨床藥師工作中的一項(xiàng)重要內(nèi)容。

筆者首先通過建立伏立康唑注射液DUE標(biāo)準(zhǔn)，再結(jié)合TOPSIS法對(duì)筆者所在醫(yī)院2019年1月—9月中60份使用了伏立康唑注射液的歸檔病歷進(jìn)行了藥物利用評(píng)價(jià)分析，以此判斷醫(yī)院臨床使用伏立康唑注射液的合理程度。

1 資料與方法

1.1資料來源利用HIS系統(tǒng)抽取醫(yī)院2019年1月—2019年9月使用伏立康唑注射液的相關(guān)病例，剔除資料不完整（如無停藥時(shí)間）的不合格病歷后共收集到60份原始病歷。

1.2研究方法

1.2.1 伏立康唑DUE標(biāo)準(zhǔn)的建立 筆者參考伏立康唑說明書（商品名：威凡，Pfizer Ireland Pharmaceuticals）、《馬丁代爾藥物大典》［6］《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》［7］《實(shí)用內(nèi)科學(xué)》［8］《抗菌藥物臨床應(yīng)用管理辦法》［9］等，依據(jù) DUE 標(biāo)準(zhǔn)操作指南［10］，初步擬定醫(yī)院伏立康唑注射液的DUE標(biāo)準(zhǔn)，從用藥的指征、過程與結(jié)果三方面出發(fā)總結(jié)，分別設(shè)立一級(jí)指標(biāo)和二級(jí)指標(biāo)，如將適應(yīng)證、管理指標(biāo)與藥物的用法用量等作為一級(jí)指標(biāo)，同時(shí)每個(gè)一級(jí)指標(biāo)下均設(shè)多個(gè)二級(jí)指標(biāo)，并一對(duì)一、點(diǎn)對(duì)點(diǎn)咨詢醫(yī)院相關(guān)臨床醫(yī)學(xué)和藥學(xué)專家，以合理性、科學(xué)性和實(shí)用性的標(biāo)準(zhǔn)就上述DUE評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)中各項(xiàng)指標(biāo)進(jìn)行補(bǔ)充與修改，并依據(jù)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)制定伏立康唑注射液評(píng)價(jià)細(xì)則（表 1）。

1.2.2 調(diào)查表格的設(shè)計(jì) 設(shè)計(jì)伏立康唑注射液合理用藥評(píng)價(jià)表，主要內(nèi)容：（1）基本情況：科室、住院號(hào)、性別、年齡、治療時(shí)間及具體給藥方案；（2）評(píng)價(jià)結(jié)果：一級(jí)指標(biāo)、二級(jí)指標(biāo)，二級(jí)指標(biāo)中含有0、1與2的評(píng)價(jià)，分別代表合理、不合理與其他的評(píng)價(jià)。每份病歷均依照評(píng)價(jià)細(xì)則進(jìn)行評(píng)價(jià)并統(tǒng)計(jì)結(jié)果。

1.3數(shù)據(jù)庫建立與評(píng)價(jià)

1.3.1 建立數(shù)據(jù)庫 收集評(píng)價(jià)表并將評(píng)價(jià)結(jié)果統(tǒng)計(jì)后錄入Excel表格，建立數(shù)據(jù)庫，結(jié)合設(shè)計(jì)的伏立康唑藥物利用評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)分別用I1、I2等指代評(píng)價(jià)指標(biāo)，對(duì)相應(yīng)評(píng)價(jià)結(jié)果進(jìn)行綜合統(tǒng)計(jì)，使用打分制對(duì)相應(yīng)結(jié)果進(jìn)行評(píng)價(jià)，0代表合理賦予10分，1代表不合理賦予0分，同時(shí)根據(jù)情況對(duì)不確定的2根據(jù)具體情況分別賦予5或7分，并將統(tǒng)計(jì)結(jié)果錄入Excel。

表1 伏立康唑合理用藥評(píng)價(jià)細(xì)則

續(xù)表1

1.3.2 權(quán)向量的計(jì)算 對(duì)于多指標(biāo)的評(píng)價(jià)，首先需要分別確定各個(gè)指標(biāo)的相對(duì)權(quán)重，筆者結(jié)合參考文獻(xiàn)［11］，確定選用基于屬性的 AHM（Attribute Hierarchical Model）法確定各評(píng)價(jià)指標(biāo)的權(quán)重，該次點(diǎn)評(píng)共有 N（N=19）個(gè)指標(biāo) N1～N19，確定各指標(biāo)權(quán)重并量化成數(shù)值進(jìn)行比較，若數(shù)值越高則表示重要性越高，如μij代表第J個(gè)指標(biāo)相對(duì)于第i個(gè)指標(biāo)的相對(duì)重要性比值，μii代表第i個(gè)指標(biāo)相對(duì)于自身的比較， 而兩項(xiàng)指標(biāo)均滿足：μij≥0，μji≥0 且 μij+μji=1。構(gòu)成相對(duì)屬性判斷矩陣（Eij）19＊19，筆者按照公式（3）進(jìn)行一致性檢驗(yàn)，再依據(jù)公式（4）求得相對(duì)屬性權(quán)重。

1.3.3 利用加權(quán)TOPSIS法進(jìn)行伏立康唑注射液藥物利用評(píng)價(jià) 建立伏立康唑注射液相關(guān)數(shù)據(jù)的數(shù)據(jù)矩陣，參考加權(quán)TOPSIS法綜合評(píng)價(jià)在EXCEL中的實(shí)現(xiàn)方式［12］，通過評(píng)價(jià)結(jié)果同趨勢化、無量綱化，得到最優(yōu)與最劣方案，再通過計(jì)算某一方案與最優(yōu)方案間的加權(quán)歐式距離評(píng)價(jià)其與最優(yōu)方案的逼近程度Ci，若Ci越接近1，則說明其評(píng)價(jià)結(jié)果越優(yōu)；反之，若越接近0，則說明其評(píng)價(jià)結(jié)果越劣。

2 結(jié)果

2.1權(quán)重的計(jì)算與最優(yōu)解及最劣解的確定通過對(duì)屬性判斷矩陣進(jìn)行的一致性檢驗(yàn)，提示符合一致性的要求，并求得相對(duì)屬性權(quán)向量、最優(yōu)解及最劣解。

2.2各評(píng)價(jià)指標(biāo)與最優(yōu)方案的接近程度筆者用病歷分析得到的Ci值與最優(yōu)方案（Ci值為1）的接近程度作為相對(duì)接近程度，對(duì)60份使用了伏立康唑注射液的歸檔病歷進(jìn)行分析。評(píng)價(jià)結(jié)果顯示在60份病例中，相對(duì)接近程度＜60%者24例（40%），60%～70%者 14 例（23．33%），70%～80%者 11 例（18．33%），80%～90%者 3例 （5%），＞90%者 8例 （13．33%）。TOPSIS加權(quán)法的優(yōu)勢是將每一份病歷中伏立康唑注射液用藥的合理性轉(zhuǎn)化為可以直接進(jìn)行比較值，結(jié)合專家咨詢及對(duì)醫(yī)囑的綜合評(píng)價(jià)并參考相關(guān)文獻(xiàn)［13］，將接近度＜60%的評(píng)價(jià)為不合理處方，60%～80%的評(píng)價(jià)為基本合理病歷，＞80%的病歷評(píng)價(jià)為合理病歷，其中處方不合理率為40%（表2）。

表2 相對(duì)接近程度統(tǒng)計(jì)表

2.3評(píng)價(jià)結(jié)果

2.3.1 用藥指征評(píng)價(jià) 參考伏立康唑藥品說明書，在調(diào)研的60份病歷中未出現(xiàn)無適應(yīng)證用藥情況，但在所調(diào)閱病歷中存在診斷不全的情況，如骨科一份病歷，診斷為股骨頸骨折，病程錄中雖記載有肺部感染情況但無該診斷。在對(duì)伏立康唑使用權(quán)限上，60份病歷中，有7份病歷中伏立康唑注射液的醫(yī)囑是由非具備高級(jí)職稱人員的醫(yī)師開具，而且事后也未補(bǔ)充相關(guān)資料，這也說明醫(yī)院抗菌藥物管理工作仍需加強(qiáng)。同時(shí)，大多數(shù)屬于選用伏立康唑注射液開始經(jīng)驗(yàn)性治療，其中有24份病歷在制定初始治療方案時(shí)未行細(xì)菌學(xué)培養(yǎng)或?qū)嶒?yàn)室細(xì)菌學(xué)檢查，提示對(duì)伏立康唑耐藥但臨床醫(yī)師仍然經(jīng)驗(yàn)性選用該藥。此次所抽查的60份病歷中，ICU科和呼吸科占42例，伏立康唑?yàn)橐志鷦?，未有?shí)驗(yàn)室證據(jù)下的長期反復(fù)經(jīng)驗(yàn)性使用會(huì)增加耐藥菌株的出現(xiàn)而導(dǎo)致臨床治療失敗率增加，因此結(jié)合藥敏學(xué)結(jié)果的藥物選擇尤其重要。60份病歷中，僅有36份做了藥敏學(xué)檢查，存在過度依賴經(jīng)驗(yàn)性用藥情況。

2.3.2 用藥過程評(píng)價(jià) 對(duì)藥物治療過程進(jìn)行評(píng)價(jià)，可促進(jìn)藥物安全、合理、有效的使用，評(píng)價(jià)結(jié)果顯示，在應(yīng)用伏立康唑注射液的過程中，溶劑的選擇、給藥的時(shí)機(jī)及溶液的配制等均較規(guī)范，但伏立康唑?yàn)闈舛纫蕾囆钥咕幬?，在說明書中明確指出無論何種給藥方式，在首次給藥時(shí)均需給予負(fù)荷劑量。但在所調(diào)閱60份患者病歷中，僅有2份給予了符合劑量。同時(shí)，在藥物治療過程中，由于伏立康唑是CYP2C19、CYP2C9、CYP3A4 的底物，合并使用酶誘導(dǎo)或抑制劑均及個(gè)體的基因型差異均會(huì)對(duì)伏立康唑的代謝產(chǎn)生影響，其中合并使用酶誘導(dǎo)劑會(huì)增加轉(zhuǎn)運(yùn)體活性，導(dǎo)致伏立康唑血藥濃度降低，而合并使用酶抑制劑會(huì)引起伏立康唑血藥濃度升高。筆者在點(diǎn)評(píng)工作中發(fā)現(xiàn)，有多個(gè)病例均為不合理使用酶誘導(dǎo)劑或抑制劑，如不恰當(dāng)?shù)穆?lián)用奧美拉唑、泮托拉唑；因?yàn)榉⒖颠蛑委煷拜^窄，奧美拉唑?yàn)镃YP2C19抑制劑，合并使用會(huì)導(dǎo)致伏立康唑血藥濃度升高，引起不良反應(yīng)。而泮托拉唑肝藥酶抑制作用會(huì)也會(huì)導(dǎo)致伏立康唑血藥濃度升高，過高的伏立康唑血藥濃度也會(huì)負(fù)反饋引起泮托拉唑代謝異常，導(dǎo)致患者的肌病、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、肝功能損害及急性腎衰竭［14］。

同時(shí)，CYP2C19酶對(duì)伏立康唑藥物代謝動(dòng)力學(xué)有明顯影響，會(huì)導(dǎo)致伏立康唑存在顯著的個(gè)體差異［15］。而根據(jù)CYP2C19的基因型，可將患者分為弱代謝型 （Poor Metabolizer，PMs）CYP2C19＊2/＊2、CYP2C19＊2/＊3 或 CYP2C19＊3/＊3；中間代謝型（Intermediate metabolizer，IMs） 及 快 代 謝 型（Extensive Metabolizer，EMs）（＊1/＊1）［16］。 但此次所調(diào)查對(duì)象，臨床醫(yī)師未針對(duì)患者不同群體而進(jìn)行個(gè)體化給藥。學(xué)者楊昭毅等［17］報(bào)道1例患者服用伏立康唑后導(dǎo)致視覺障礙伴肝功能損害，經(jīng)排查后發(fā)現(xiàn)該不良反應(yīng)與患者CYP2C19基因型為中間代謝型有關(guān)。連玉菲等［18］報(bào)道了一例慢代謝型患者使用伏立康唑注射液200 mg，q12 h給藥后引起皮疹及黃綠視的不良反應(yīng)，該患者后經(jīng)劑量調(diào)整為100 mg，q12 h給藥后未再次出現(xiàn)上述反應(yīng)。該文所研究60例病例對(duì)象所使用伏立康唑，臨床醫(yī)師均按照說明書中用法使用，未針對(duì)患者不同的生理狀況設(shè)計(jì)個(gè)體化方案。梁峰華［19］采用PCR-RFLP技術(shù)考察了49例侵襲性真菌感染患者給予伏立康唑注射液后血藥濃度與基因組學(xué)的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)PM組血藥濃度明顯高于 IM 組（P＜0．05），IM 組高于 EM 組（P＜0．05），此外，基因多態(tài)性對(duì)各組的藥物療效及不良反應(yīng)的產(chǎn)生均有顯著性影響（PP＜0．05）。由此可見，CYP2C19基因多態(tài)性對(duì)設(shè)計(jì)伏立康唑個(gè)體化給藥方案有重要意義。關(guān)于CYP3A在伏立康唑的代謝影響，Murayama 等［20］發(fā)現(xiàn)，在 CYP2C19 弱代謝患者群體中，伏立康唑主要通過CYP3A代謝為羥基化產(chǎn)物，這種途徑可能是CYP2C19弱代謝患者群體的主要代謝途徑。

因此，臨床使用中，建議臨床醫(yī)師應(yīng)該結(jié)合患者基因型使用伏立康唑，若患者基因型為IM型，可按常規(guī)劑量給藥，若為EM型，在常規(guī)劑量給藥情況下結(jié)合血藥濃度進(jìn)行監(jiān)測，若濃度過低，需增加給藥劑量。而對(duì)PM型患者，需在說明書推薦給藥方案上減少劑量并檢測CYP3A4的基因多態(tài)性，非慢代謝者可給予說明書推薦劑量或適當(dāng)增加劑量［21］，并結(jié)合血藥濃度監(jiān)測結(jié)果而制定個(gè)體化的伏立康唑給藥方案，是實(shí)現(xiàn)基因?qū)蛐詡€(gè)體化治療的重要方式之一。

2.3.3 用藥后的評(píng)價(jià) 通過對(duì)患者的癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室及病原學(xué)檢查可以評(píng)價(jià)伏立康唑注射液的臨床療效。60份使用了伏立康唑注射液的病歷中，體征好轉(zhuǎn)的占65%，但在使用伏立康唑注射液60份病歷中，評(píng)價(jià)療效的實(shí)驗(yàn)室檢查及微生物再送檢率較低，多數(shù)病歷在制定治療方案或初始治療方案不滿意時(shí)采取了療效監(jiān)測措施，如血常規(guī)監(jiān)測、實(shí)驗(yàn)室微生物檢查等，但僅有20例經(jīng)實(shí)驗(yàn)室病原學(xué)檢查提示經(jīng)臨床治療后好轉(zhuǎn)。

同時(shí)，在此次伏立康唑評(píng)價(jià)病例中，大部分患者均患有2種及以上的疾病，機(jī)體情況復(fù)雜，其中不乏肝癌、肝硬化、糖尿病腎病、高脂血癥等患者。如病例中有一患者因使用精蛋白生物合成人胰島素注射液而出現(xiàn)低血糖的不良反應(yīng)，其原因主要為精蛋白生物合成人胰島素注射液主要經(jīng)腎胰島素酶水解，而伏立康唑可以抑制胰島素代謝酶活性，導(dǎo)致滅活減少，使胰島素在血中濃度升高而引起血糖下降，導(dǎo)致不良反應(yīng)［22］。由于伏立康唑與許多藥物均可發(fā)生相互作用，所以臨床醫(yī)師在合并用藥時(shí)務(wù)必謹(jǐn)慎，盡量簡化用藥，必須合并用藥時(shí)需根據(jù)藥理學(xué)特點(diǎn)調(diào)整給藥劑量并進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測，臨床藥師也需牢記藥物的相互作用提點(diǎn)，協(xié)助醫(yī)囑的審核，確保用藥安全。

3 討論

三級(jí)醫(yī)院評(píng)審目錄中在藥事管理部分提出，需開展專項(xiàng)藥物利用評(píng)價(jià)工作，而其該項(xiàng)工作的核心點(diǎn)就是需要建立完善的藥物利用評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。在未開展結(jié)合TOPSIS法的藥物利用評(píng)價(jià)工作之前，醫(yī)院是按照藥物說明書對(duì)目標(biāo)藥物進(jìn)行評(píng)價(jià)，具體點(diǎn)評(píng)工作中，點(diǎn)評(píng)結(jié)果與某個(gè)具體點(diǎn)評(píng)人密切相關(guān)，學(xué)歷、工作年限、工作經(jīng)驗(yàn)等不同對(duì)同一份病歷的評(píng)價(jià)差異較大［23］，存在主觀隨意性太強(qiáng)，一致性較差的特點(diǎn)，其評(píng)價(jià)結(jié)果往往只能為合理、基本合理或不合理，且基本合理醫(yī)囑較多，工作結(jié)束后其匯總指標(biāo)又無法反映每份病歷資料情況，導(dǎo)致對(duì)后續(xù)工作指導(dǎo)意義不強(qiáng)。而AHM法具有區(qū)分度高，隨意性低的特點(diǎn)。因此，臨床藥師采用AHM法確定的19項(xiàng)二級(jí)評(píng)價(jià)指標(biāo)的相對(duì)權(quán)重，TOPSIS法可以充分利用所有原始數(shù)據(jù)，不僅可以判斷出每份病歷的合理情況，而且計(jì)算出各個(gè)指標(biāo)的總合理率，無疑，結(jié)合TOPSIS法的專項(xiàng)藥物點(diǎn)評(píng)工作更適用于質(zhì)量管理與改進(jìn)［24］。

筆者在參考相關(guān)資料的基礎(chǔ)上，結(jié)合專家意見，建立了伏立康唑注射液的DUE標(biāo)準(zhǔn)，建立的伏立康唑注射液DUE標(biāo)準(zhǔn)基本滿足研究的需求，相應(yīng)評(píng)價(jià)結(jié)果提示醫(yī)院伏立康唑注射液的不合理使用現(xiàn)象目前仍較為明顯，“給藥劑量”“細(xì)菌學(xué)培養(yǎng)和藥敏試驗(yàn)結(jié)果”“處方醫(yī)師權(quán)限”“藥物的不恰當(dāng)聯(lián)用”等指標(biāo)是導(dǎo)致醫(yī)囑不合理的主要原因，大部分臨床醫(yī)師使用伏立康唑注射液不夠規(guī)范，仍然停留在主觀經(jīng)驗(yàn)性用藥層次上，應(yīng)加強(qiáng)管理并規(guī)范用藥以減少不合理用藥現(xiàn)象。