熒光素鈉注射液用于眼底血管造影導(dǎo)致藥品不良反應(yīng)4例分析＊

王 霞

熒光素鈉注射液是常用的診斷用藥，臨床用途廣泛。該品流經(jīng)小血管時(shí)，能在紫外線或藍(lán)色光激發(fā)下透過(guò)較薄的血管壁和黏膜呈現(xiàn)綠色熒光，從而顯示小血管行經(jīng)和形態(tài)，可用于眼底血管造影［1］和循環(huán)時(shí)間測(cè)定。

1 臨床資料

2017年—2019年筆者所在醫(yī)院報(bào)告的熒光素鈉注射液不良反應(yīng)（ADR）4例臨床資料如下。

例1 住院患者，男，67歲。患者入院診斷為2型糖尿病，無(wú)外傷、輸血史，無(wú)食物藥物過(guò)敏史。體格檢查結(jié)果：體溫36．4℃，心率 97次/min，呼吸18次/min，血壓130/86mmHg。實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果：谷丙轉(zhuǎn)氨酶 26．6 U/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶 18．5 U/L，肌酐 68．1 μmol/L，葡萄糖 5．64 mmol/L，白細(xì)胞 5．59×109/L，紅細(xì)胞4．21×1012/L。B超結(jié)果顯示，雙腎多發(fā)結(jié)石。因懷疑患者有糖尿病眼底病變于2017-03-20-4：00pm使用中恒（批號(hào)：20160801）進(jìn)行眼底造影檢查，檢查前皮試，皮試結(jié)果陰性，患者靜脈推注熒光素鈉注射液2 ml后，出現(xiàn)嘔吐，約3 min左右出現(xiàn)暈倒，立即予以平臥，吸氧，注射腎上腺素0．5 mg，患者隨后清醒，清醒后訴頭暈，胃痛，4：30pm患者ADR癥狀有所緩解，5：00pm患者病情好轉(zhuǎn)。

例2 門(mén)診患者，男，35歲。使用中恒（批號(hào)：170202）進(jìn)行眼底造影檢查，檢查前皮試，皮試結(jié)果陰性，患者推注熒光素鈉注射液2 ml，約2 min后患者出現(xiàn)嘔吐，經(jīng)平臥，休息，吸氧等對(duì)癥處理后患者ADR減輕，繼續(xù)檢查，1 min后，患者再次出現(xiàn)頭暈，立即給予平臥，吸氧處理，監(jiān)測(cè)此時(shí)患者脈搏110次/min，血壓120/70 mmHg，隨后患者出現(xiàn)胸悶，大汗淋漓，立即肌肉注射腎上腺素0．5 mg，5%葡萄糖氯化鈉注射液靜脈滴注，建立新的靜脈通路，病情無(wú)好轉(zhuǎn)。監(jiān)測(cè)此時(shí)血壓60/30 mmHg，再次注射1 mg腎上腺素，多巴胺20 mg，靜脈滴注，推注地塞米松5 mg，后請(qǐng)急診科主任醫(yī)師搶救，加地塞米松15 mg（快速靜脈滴注），患者病情逐步平穩(wěn)，病情平穩(wěn)后，轉(zhuǎn)入急診科繼續(xù)留觀治療。

例3 住院患者，女，56歲?；颊呷朐涸\斷為2型糖尿病，無(wú)外傷、手術(shù)，輸血史，無(wú)藥物過(guò)敏史。體格檢查結(jié)果：體溫36．5℃，心率76次/min，呼吸20次/min，血壓133/76 mmHg。實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果：糖化血紅蛋白8%，谷丙轉(zhuǎn)氨酶12．5 U/L，乳酸脫氫酶214．4 U/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶 14．9 U/L，葡萄糖 7．21 mmol/L，白細(xì)胞 4．62×109/L，紅細(xì)胞 3．67×1012/L。 B 超結(jié)果顯示：脂肪肝，肝多發(fā)囊腫，多囊腎；心臟彩超示三尖瓣輕度關(guān)閉不全。患者因雙眼懷疑糖尿病性視網(wǎng)膜病變于2019-05-27-09：45Am使用中恒 （批號(hào)：181102）進(jìn)行眼底造影檢查。檢查前皮試，皮試結(jié)果陰性，給予熒光素鈉注射液2 ml靜脈推注，5 min后（9：50），患者面色蒼白，頭暈不適，腳麻。 查體：脈搏微弱，心音不清，呼吸頻率20次，立即肌肉注射腎上腺素注射液0．5 mg，輸氧后，生命體征平穩(wěn)，脈搏復(fù)常，面色紅潤(rùn)，留觀30 min后，患者無(wú)明顯不適，返回病房繼續(xù)觀察治療。

例4 門(mén)診患者，男，44歲，患者因右眼視網(wǎng)膜中央靜脈栓塞于2019-05-29-09：50Am使用中恒（規(guī)格 3 ml∶0．6 g，批號(hào)：181102）進(jìn)行眼底造影檢查。檢查前皮試，皮試結(jié)果陰性，隨后給予 3 ml∶0．6 g熒光素鈉注射液 2 ml靜脈推注，1 min 后（9：51：25Am）患者開(kāi)始出現(xiàn)嘔吐，清理嘔吐物，囑患者喝水，患者出現(xiàn)頭、手、腳麻木，面色蒼白，頭暈不適。查體：脈搏摸不到，心音不清，呼吸頻率20次/min，立即肌肉注射腎上腺素注射液0．5 mg，輸氧，此時(shí)監(jiān)測(cè)患者血壓60 mmHg/20 mmHg，立即靜脈滴注5%葡萄糖注射液，患者癥狀無(wú)明顯改善，再次肌肉注射腎上腺素注射液0．5 mg，并靜脈推注地塞米松5 mg，靜脈推注多巴胺10 mg，轉(zhuǎn)入急診科進(jìn)行搶救治療，上述不適癥狀稍緩解，轉(zhuǎn)入急診科繼續(xù)留觀。

2 ADR發(fā)生原因分析

接到上述藥品不良反應(yīng)病例報(bào)告后，通過(guò)調(diào)查研究，查閱文獻(xiàn)，分析ADR發(fā)生的原因。（1）查詢藥品質(zhì)量問(wèn)題等相關(guān)信息。到醫(yī)院庫(kù)房和中心藥房調(diào)查藥品信息，包括藥品批號(hào)，生產(chǎn)廠家，有效期，外觀，儲(chǔ)藏條件等。（2）深入臨床調(diào)查。發(fā)生的ADR是否有原始記錄，藥品具體使用方法，該ADR報(bào)告是否有謊報(bào)，漏報(bào)，誤報(bào)等情況。（3）查閱文獻(xiàn)。查閱中恒藥品說(shuō)明書(shū)，判斷是否為該藥新的ADR，判斷臨床使用方法是否嚴(yán)格遵循說(shuō)明書(shū)操作。檢索中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)中的全文數(shù)據(jù)，查閱熒光素鈉注射液ADR報(bào)告的文獻(xiàn)資料。經(jīng)過(guò)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，藥房庫(kù)存確有該廠家該批號(hào)的藥品，未過(guò)有效期，外觀檢查無(wú)異常，儲(chǔ)藏條件符合說(shuō)明書(shū)要求。上述ADR為已知ADR，均有原始記錄。檢索中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)，關(guān)鍵詞為“熒光素鈉”并含“ADR”。發(fā)表時(shí)間2005-01-28—2019-07-01，文獻(xiàn)來(lái)源為所有期刊，共查到42篇相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)告。陸瑩等［2］報(bào)道熒光素鈉注射液ADR 發(fā)生率為 8．98%。章欣怡等［3］報(bào)道為 15．8%。章淑華等［4］報(bào)道為 15．17%。 李艷艷等［5］報(bào)道為 6．6%。均高于說(shuō)明書(shū)記載的ADR發(fā)生率（說(shuō)明書(shū)記載熒光素鈉注射液ADR總發(fā)生率為0．6%；嚴(yán)重ADR發(fā)生率為0．4%），二者相差數(shù)十倍。

2.1熒光素鈉注射液與年齡性別的關(guān)系有報(bào)道指出［6］，熒光素鈉導(dǎo)致的休克人群中，女性（71．0%）多于男性（29．0%），周妍麗［7］報(bào)道，發(fā)生 ADR 的患者以男性居多，并且以中青年人為主。李海燕等［8］發(fā)現(xiàn)，≤18歲患者，熒光素鈉注射液的ADR發(fā)生率為25．93%，與其他年齡段患者比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。李艷艷等［5］報(bào)道，620例接受熒光素鈉眼底血管造影檢查的患者，出現(xiàn)ADR者41例，ADR發(fā)生率為 6．6%，男性 ADR 發(fā)生率高于女性（χ2=5．0382，P＜0．05），中青年的 ADR 發(fā)生率高于老年（χ2=4．9813，P＜0．05）。 另有文獻(xiàn)報(bào)道［9］，熒光素鈉注射液發(fā)生ADR的患者以中青年人為主，年齡最大不超過(guò)50歲。由此可見(jiàn)，熒光素鈉注射液ADR發(fā)生率與性別的關(guān)系暫無(wú)定論，但在中青年人群中發(fā)生的比例要高一點(diǎn)，推測(cè)可能與中青年人迷走神經(jīng)興奮性高，遇到不良刺激后精神會(huì)緊張有關(guān)［6，8］。

2.2熒光素鈉注射液與藥物濃度的關(guān)系古洵清等［10］用國(guó)產(chǎn)熒光素鈉配制成不同濃度比較ADR的發(fā)生率，結(jié)果差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。國(guó)外也有學(xué)者認(rèn)為熒光素鈉的濃度與可能發(fā)生ADR的頻度無(wú)關(guān)［11］。

2.3熒光素鈉注射液與生產(chǎn)廠家的關(guān)系陸瑩［2］認(rèn)為，進(jìn)口熒光素鈉注射液發(fā)生ADR明顯低于國(guó)產(chǎn)熒光素鈉注射液；而2種熒光素鈉注射液發(fā)生中、重度ADR的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其可能原因?yàn)樯a(chǎn)提純工藝不同，進(jìn)口藥品純度較高，國(guó)產(chǎn)藥品易混雜質(zhì)有關(guān)［12，13］。 章淑華等［4］調(diào)查發(fā)現(xiàn)，1759 例FFA患者，ADR發(fā)生率為15．17%，與其他統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)相似，與國(guó)產(chǎn)熒光素鈉的ADR發(fā)生相當(dāng)。故熒光素鈉注射液ADR的發(fā)生與藥品是國(guó)產(chǎn)還是進(jìn)口的關(guān)系尚無(wú)定論。

2.4熒光素鈉注射液與過(guò)敏史的關(guān)系張琳［14］研究發(fā)現(xiàn)，108例ADR患者中，無(wú)過(guò)敏史的患者有51例占 47．2%，遠(yuǎn)高于有過(guò)敏史的患者（10．2%），11 例曾對(duì)β內(nèi)酰胺類有既往過(guò)敏史的患者均對(duì)熒光素鈉注射液產(chǎn)生ADR，因此無(wú)論有無(wú)過(guò)敏史，均要高度警惕ADR的發(fā)生。

2.5熒光素鈉注射液發(fā)生ADR的時(shí)間張琳總結(jié)［14］，ADR 的發(fā)生時(shí)間均在用藥后20 min 內(nèi)，熒光素鈉注射液更易發(fā)生速發(fā)型過(guò)敏反應(yīng)，尤其要嚴(yán)密觀察患者5 min內(nèi)的不適癥狀，警惕皮膚及附件的ADR，以便及時(shí)給予處理。

奚念朱和史瑰慈［15，16］認(rèn)為，藥物中的微粒和雜質(zhì)可能是ADR的原因，確切機(jī)制不明，可能與血管-迷走神經(jīng)反應(yīng)、藥物介導(dǎo)的超敏反應(yīng)、組胺類物質(zhì)釋放引起的類過(guò)敏反應(yīng)、焦慮或瞳孔散大后引起的交感神經(jīng)反應(yīng)、藥物中的雜質(zhì)或某些成分與年齡等因素有關(guān)［17］。

3 討論

3.1詳細(xì)閱讀藥品說(shuō)明書(shū)筆者所在醫(yī)院現(xiàn)存中恒的藥品說(shuō)明書(shū)為2015年11月23日修改的版本，用法用量不詳［如成人常用量 5 ml（10%）］。經(jīng)電話咨詢廠家，索要最新版本藥品說(shuō)明書(shū)（2019年1月9日版）。說(shuō)明書(shū)載明其用法用量為3 ml原液用注射用水稀釋到6 ml，然后取5 ml使用。原液用注射用水稀釋成1%作為皮試液。該院眼科憑經(jīng)驗(yàn)用藥，使用方法為 1．5～2．5 ml原液（中恒，濃度 20%），存在皮試液的配制溶媒選擇不當(dāng)、藥品用法用量不正確（未將20%原液用注射用水稀釋成10%使用）等問(wèn)題。提示藥品說(shuō)明書(shū)應(yīng)盡可能詳細(xì)、準(zhǔn)確、規(guī)范、嚴(yán)謹(jǐn)；藥廠應(yīng)注意收集藥品上市后的不良反應(yīng)，及時(shí)更新藥品說(shuō)明書(shū)；臨床應(yīng)該嚴(yán)格按照說(shuō)明書(shū)用藥，從藥品生產(chǎn)，使用等各環(huán)節(jié)保證臨床用藥安全。

3.2充分解釋并配備急救藥品建議造影前向患者充分的解釋，說(shuō)明熒光素鈉注射液的安全性，解除患者的思想顧慮；精神緊張的患者，注射藥物的速度適當(dāng)放慢；過(guò)敏體質(zhì)的患者，造影前可給予一次劑量的抗過(guò)敏藥；藥品出廠前嚴(yán)格檢查藥物的質(zhì)量和雜質(zhì)，避免因藥物不純而產(chǎn)生不必要的反應(yīng)；靜脈穿刺準(zhǔn)確防止藥物外滲；造影室內(nèi)還應(yīng)配備各種急救藥物和急救措施。

3.3預(yù)防熒光素鈉注射液ADR發(fā)生的措施馬敏康等［18］分析浙江省上報(bào)的413例熒光素鈉注射液ADR，認(rèn)為在檢查期間要指導(dǎo)患者放松心情，過(guò)于緊張的患者可以進(jìn)行深呼吸等緩解緊張心情。必要時(shí)可給予甲氧氯普胺、馬來(lái)酸氯苯那敏片或者維生素B6等藥物，預(yù)防ADR的發(fā)生。王攀等［19］通過(guò)充分溝通，詳細(xì)告知，緩解患者緊張情緒，嚴(yán)禁空腹用藥，擴(kuò)瞳處理，嚴(yán)格避免造影劑血管外漏。