D-二聚體在系統(tǒng)性紅斑狼瘡腸系膜血管炎早期診斷中的臨床意義

馬曉蕾，毛 琦，王 紅，華冰珠，陳智勇，李幼生

0 引 言

系統(tǒng)性紅斑狼瘡腸系膜血管炎(lupus mesenteric vasculitis, LMV)是一種因系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus, SLE)累及胃腸道血供系統(tǒng)而引起的嚴(yán)重急癥，具有特征性的CT表現(xiàn)、需早期接受免疫抑制治療及較高病死率[1-4]。胃腸道是SLE患者最易被累及的系統(tǒng)之一，約50%的SLE患者可出現(xiàn)腹痛、腹瀉、嘔吐等胃腸道癥狀[5]。因腸系膜小血管炎及纖維蛋白血栓形成引起的腸道缺血，早期診斷及免疫抑制治療的不及時(shí)，或穿孔及出血而引起的病死率可高達(dá)53%[2]。LMV患者預(yù)后主要取決于準(zhǔn)確的早期診斷，以及通過早期靜脈大劑量激素治療恢復(fù)組織血供，或當(dāng)患者發(fā)生出血、壞死、穿孔等嚴(yán)重并發(fā)癥時(shí)及早手術(shù)治療[6]。LMV早期臨床表現(xiàn)主要為急性與亞急性腹痛，很難與其它急腹癥鑒別，并且SLE患者由于接受激素或其它免疫抑制治療，可能掩蓋部分癥狀及體征。腹部CT有助于LMV早期診斷，主要表現(xiàn)為因腸壁水腫而引起的“靶”樣征，以及因系膜水腫引起的“梳”樣征[7]，但部分炎癥性腸病與腸梗阻患者也可存在同樣典型的CT表現(xiàn)[8]。本研究旨在評(píng)估就診首日血清D-二聚體水平在LMV早期診斷中的臨床意義。

1 資料與方法

1.1 臨床資料回顧性分析2006年1月至2019年1月南京鼓樓醫(yī)院收治的38例SLE患者。38例患者因急性或亞急性腹部癥狀(腹痛、嘔吐和/或腹瀉)收治入院，入院標(biāo)準(zhǔn)為腹膜刺激征陽性、嚴(yán)重脫水需靜脈補(bǔ)液或患者存在確定消化道疾病表現(xiàn)，對(duì)所有患者行腹部增強(qiáng)CT檢查。其中15例LMV患者(LMV組)，均為女性，首次就診中位年齡為38(22～56)歲；非LMV患者23例(非LMV組)，男5例，女18例。LMV患者入組標(biāo)準(zhǔn)：①以腹痛、腹脹、腹瀉、便血等胃腸道癥狀就診的SLE患者；②腹部增強(qiáng)CT可見結(jié)段性腸管擴(kuò)張、腸壁水腫增厚(靶樣征)、腸系膜血管充血及系膜脂肪減少(梳樣征)等典型LMV影像學(xué)表現(xiàn)；③自身抗體等實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)提示SLE活動(dòng)期。 LMV患者排除標(biāo)準(zhǔn)：①就診后24 h內(nèi)未行D-二聚體檢測(cè)的LMV患者；②存在肝腎功能異常、凝血功能異常等影響D-二聚體水平的患者；③外院轉(zhuǎn)入LMV患者；④明確排除腹腔感染、胰腺炎、消化性潰瘍、消化道穿孔或泌尿系相關(guān)疾病等。

1.2 治療方法38例患者均于入院后第1天完成腹部增強(qiáng)CT檢查，鑒別是否存在腸系膜血管拴塞或血栓形成等缺血性疾病。10例LMV患者長(zhǎng)期腸外營(yíng)養(yǎng)支持(≥7 d)，5例LMV患者短期腸外營(yíng)養(yǎng)支持(<7 d)。7例LMV患者接受大劑量激素沖擊治療(甲潑尼龍500 mg或1 g連續(xù)3 d)，8例LMV患者接受中低劑量激素治療[1～2 mg/(kg·d)甲潑尼龍或等效劑量的其他激素]。9例非LMV患者大劑量激素治療(甲潑尼龍20 mg或1 g連續(xù)3 d)，14例中低劑量激素治療[1～2 mg/(kg·d)甲潑尼龍或等效劑量的其他激素]。所有患者住院期間均未接受免疫抑制劑治療。出院后門診隨訪期間均加用環(huán)磷酰胺0.4 g每半月一次靜脈滴注，并根據(jù)情況逐漸減量。

1.3 觀察指標(biāo)詳細(xì)記錄2組患者一般情況、SLE患病周期、胃腸道癥狀、腹部體檢表現(xiàn)、治療過程中其他器官情況、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果(全血細(xì)胞計(jì)數(shù)、紅細(xì)胞沉降率、C反應(yīng)蛋白、尿素氮、肌酐、清蛋白、血尿淀粉酶、抗雙鏈DNA抗體、補(bǔ)體、血培養(yǎng)、糞便培養(yǎng))等。收集2組患者腹部CT及平片檢查報(bào)告。以SLE活動(dòng)度評(píng)分(systemic lupus orythemqtosus activity score, SLEDAI)量化評(píng)估SLE活動(dòng)度：0～4分為基本無病情活動(dòng)，5～9分為輕度活動(dòng)，10～14分為中度活動(dòng)，大于15分為中度活動(dòng)。對(duì)患者胃腸道及SLE受累主要器官病情變化進(jìn)行全程記錄。主要觀察指標(biāo)為2組患者就診首日血清D-二聚體水平，次要觀察指標(biāo)包括患者一般情況、SLEDAI、增強(qiáng)CT檢查結(jié)果、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果及治療后血清D-二聚體水平。

2 結(jié) 果

2.1 一般情況與實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較2組患者年齡、SLE患病周期及SLEDAI等指標(biāo)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 SLE患者一般情況與實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)結(jié)果比較

Table 1 General condition and laboratory findings of SLE patients in the primary survey

變 量LMV組(n=15)非LMV組(n=23)P值年齡[M(P25,P75),歲]38(22,56)41(31,54)0.34SLEDAI(x±s,分)13.5±1.211.1±1.80.78SLE患病周期(x±s,年)4.2±0.85.7±1.10.64白細(xì)胞計(jì)數(shù)[M(P25,P75), mm-3]7781(4305,8946)8344(5913,1247)0.30血紅蛋白[M(P25,P75), g/dL ]11.8(8.5,14.6)11.5(9.4,13.6)0.78血小板[M(P25,P75), mm-3]259315(223810,293284)212487(180319,259381)0.84血沉[M(P25,P75), mm/h ] 29(26,35)30(25,36)0.21C3[M(P25,P75),mg/dL ]61.48(52.19,68.37)63.59(51.84,68.47)0.64C4[M(P25,P75),mg/dL ]10.61(9.35,13.55)10.83(8.31,13.66)0.23抗雙鏈DNA抗體(n)7130.55抗心磷脂抗體(n)9130.83抗Sm抗體(n)14210.82

2.2 LMV患者增強(qiáng)CT檢查結(jié)果入院時(shí)急診CT可見LMV患者腸管擴(kuò)張、腸系膜水腫及典型“靶”樣征，大劑量激素治療后，擴(kuò)張腸管及腸壁顯著緩解，出院前CT“靶”樣征消失。見圖1。

a：典型“靶”樣征；b：顯著緩解；c：“靶”樣征消失箭頭示“靶”樣征

圖 1 LMV患者病程中典型CT表現(xiàn)

Figure 1 CT finding in LMV and typical target sign (arrow)

2.3 血清D-二聚體水平比較LMV組患者血清D-二聚體水平[917(756,1848)μg/L]顯著高于非LMV組[570(356,896)μg/L]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.006)。ROC曲線分析結(jié)果顯示，血清D-二聚體早期診斷LMV的臨界值為624 μg/L，敏感性與特異性分別為93%與61%，AUC=0.77，見圖2。

圖 2 SLE患者血清D-二聚體水平早期診斷LMV的ROC曲線圖

Figure 2 ROC curve of D-dimer level forearly diagnosis of LMV

2.4 LMV患者治療后血清D-二聚體結(jié)果LMV患者長(zhǎng)期(≥7 d)腸外營(yíng)養(yǎng)支持治療后血清D-二聚體水平明顯高于短期(<7 d)腸外營(yíng)養(yǎng)支持 [1095(698,1331)μg/Lvs576(327,1010)μg/L,P=0.01]。LMV患者長(zhǎng)期(≥7 d)大劑量激素治療血清D-二聚體水平顯著增高短期(<7 d)大劑量激素 [1325(845,1791)μg/Lvs491(298,877)μg/L,P=0.03]。15例LMV患者治療反應(yīng)良好，均于胃腸道癥狀消失后正常出院。

3 討 論

目前，已有多種血清學(xué)及影像學(xué)方法用于LMV的早期診斷，但僅有CT可同時(shí)觀察腸壁及系膜血管情況[12]。此外，有相關(guān)研究報(bào)道應(yīng)用床邊超聲、消化道鋇餐、電子結(jié)腸鏡、膠囊內(nèi)鏡、腹腔鏡探查等技術(shù)診斷LMV，但由于各項(xiàng)技術(shù)自身的局限性，在臨床應(yīng)用過程中均無法廣泛開展[13-17]。D-二聚體是因血栓形成過程中激活局部血管內(nèi)凝血而升高的一類纖溶標(biāo)志物[18]。既往關(guān)于腸系膜缺血性疾病的相關(guān)研究中，已發(fā)現(xiàn)D-二聚體是一種快速簡(jiǎn)便的早期診斷指標(biāo)[19-20]。在很多自身免疫性疾病患者中，也同樣存在血清D-二聚體水平升高的異?，F(xiàn)象[21-22]。并且，已有研究證明血清D-二聚體水平與SLE患者血管炎相關(guān)[23-24]。

本研究通過檢測(cè)患者首次就診時(shí)的血清D-二聚體水平，評(píng)估其做為L(zhǎng)MV早期診斷指標(biāo)的有效性。LMV患者血清D-二聚體水平升高的內(nèi)在機(jī)制尚未明晰，有研究推測(cè)認(rèn)為L(zhǎng)MV患者血管病變可分為炎癥及血栓2種病理生理過程[6]。在LMV發(fā)病的起始階段，炎癥與血栓需相互激活彼此的網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)，血清D-二聚體水平可能無法出現(xiàn)顯著增高。上述病理生理機(jī)制可以解釋本研究的結(jié)果，LMV患者血清D-二聚體水平顯著高于其它病因致急腹癥的SLE患者，但低于腸系膜血栓形成患者水平。除CT等影像學(xué)檢查方法外，大量研究分析了包括患者疼痛程度、SLEDAI、就診前平均激素治療用量、抗內(nèi)皮細(xì)胞抗體、抗心磷脂抗體等在內(nèi)的多種實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)與LMV早期診斷及復(fù)發(fā)的相關(guān)性[25]。SLEDAI與自身抗體被廣泛認(rèn)為是LMV早期診斷及復(fù)發(fā)的敏感指標(biāo)[27]。但在本研究中，并未發(fā)現(xiàn)血清D-二聚體水平與SLEDAI、自身抗體及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)間的相互關(guān)系。此外，通過回顧性數(shù)據(jù)分析，本研究發(fā)現(xiàn)大劑量激素治療組D-二聚體水平升高，可能與其病情嚴(yán)重程度相關(guān)，且考慮大劑量激素治療后易出現(xiàn)高凝狀態(tài)，增加血栓風(fēng)險(xiǎn)。

本研究中所有患者住院治療期間只單純應(yīng)用大劑量激素沖擊治療，并未聯(lián)合環(huán)磷酰胺等免疫抑制劑治療。上述治療方案的制定，主要考慮本研究患者均存在不同程度的腸道缺血，損傷腸粘膜屏障功能，可能導(dǎo)致因菌群易位而引起的系統(tǒng)性感染。故在此時(shí)避免聯(lián)用大劑量激素沖擊與免疫抑制治療，以防止腸源性感染或其它機(jī)會(huì)性感染發(fā)生率。當(dāng)患者順利出院，激素減量后，均在門診隨訪階段接受環(huán)磷酰胺0.4 g每半月一次靜脈滴注的初始治療，并根據(jù)病情逐漸減量。在不同治療組中，長(zhǎng)期大劑量激素及腸外營(yíng)養(yǎng)治療組平均住院時(shí)間較短，可能提示早期禁食禁水對(duì)腸粘膜屏障功能的保護(hù)作用，但與非LMV組比較并未發(fā)現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

綜上所述，本研究表明就診首日血清D-二聚體水平可作為一項(xiàng)早期、便捷、有效的LMV血清學(xué)指標(biāo)。但由于LMV發(fā)病例數(shù)過少，還有待開展多中心的前瞻性研究進(jìn)一步驗(yàn)證血清D-二聚體水平在LMV早期診斷中的臨床意義。