COOK球囊放置時長對重度宮腔粘連療效的影響

曾薇薇，蘇圣梅，閻 愷，古 衍，袁 楨，姚吉龍

0 引 言

宮腔粘連(intrauterine adhesions，IUA)是婦科常見疾病，嚴(yán)重危害生育功能，影響女性生殖及心理健康。IUA在我國的發(fā)病率居高不下，并有逐年增加的趨勢。其病因是由于子宮內(nèi)膜損傷引起宮腔部分或全部閉塞，導(dǎo)致月經(jīng)異常、不孕或反復(fù)流產(chǎn)。宮腔鏡下宮腔粘連分離手術(shù)(transcervical resection of adhesion，TCRA)是首選的治療手段；但對中重度粘連患者治療效果差，術(shù)后再粘連率高達(dá)62.5%，妊娠率僅22.5%～33.3%[1-3]。因此，如何降低術(shù)后再粘連率，提高妊娠率，成為臨床亟需解決的問題。

減少術(shù)后再粘連的發(fā)生是改善預(yù)后的關(guān)鍵所在。Chen等[4]研究證實，創(chuàng)面沒有粘連存在是子宮內(nèi)膜修復(fù)的先決條件。因此，積極有效地進(jìn)行創(chuàng)面隔離，在改善重度宮腔粘連臨床預(yù)后方面的重要性已獲得廣泛認(rèn)可?，F(xiàn)有多種創(chuàng)面隔離的方法用于預(yù)防術(shù)后再粘連，包括放置宮內(nèi)節(jié)育器(intrauterine device, IUD)、Foley球囊尿管、羊膜移植及激素替代治療等；但因解剖不貼合或增加患者不適等原因均未能廣泛應(yīng)用[5-6]。目前TCRA術(shù)后使用宮腔內(nèi)支架作為物理屏障較為廣泛。新型的COOK球囊由于其三角形狀更貼合宮腔形態(tài)，可有效分離宮腔前后壁包括宮角，較IUD及Foley球囊更為有效[7]。但由于其存在感染風(fēng)險，目前對COOK球囊放置時間長短存在較大爭議。

本研究入組重度宮腔粘連患者150例，根據(jù)TCRA術(shù)后COOK球囊不同放置時間進(jìn)行分組，比較球囊不同放置時間對妊娠率、術(shù)后首次妊娠時間的療效，并探討不同放置時間對再粘連情況、宮腔感染、AFS評分等的影響，為臨床重度IUA患者TCRA術(shù)后放置COOK球囊的時間提供臨床證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2018年1月至2018年8月在我院住院行TCRA的150例重度IUA的初治患者作為研究對象。根據(jù)美國生育學(xué)會(The American Fertility Society，AFS)1988年IUA的評分標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分度[8]。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)(深婦幼倫審[2018]214號)，所有患者或家屬簽署知情同意書。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡18～40歲，有生育要求；②重度宮腔粘連；③無宮腔鏡檢查、手術(shù)禁忌證；④術(shù)前檢查乳腺、性激素水平以及肝、腎功能，凝血功能，血糖均無異常；⑤排卵、配偶性功能及精液正常。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并甲亢，卵巢、垂體、下丘腦性閉經(jīng)者及子宮內(nèi)膜惡性病變患者；②存在雌孕激素治療禁忌證；③生殖器結(jié)核患者；④術(shù)前3個月內(nèi)接受雌激素類藥物治療患者；⑤合并患有腺肌瘤、子宮肌瘤、子宮畸形以及子宮內(nèi)膜異位癥疾病患者。根據(jù)球囊放置時間設(shè)定短期組(1周)、中期組(1個月)、長期組(2個月)，并按照隨機(jī)數(shù)字表將患者隨機(jī)分入3組。3組患者年齡、孕次及產(chǎn)次比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表 1 3組重度宮腔粘連患者一般臨床特征

Table 1 Basic characteristics of three groups

組別n年齡范圍(歲)年齡(歲)孕次產(chǎn)次短期組5022～4130.14±4.852.32±1.040.64±0.72中期組5024～4030.58±4.012.12±0.900.44±0.61長期組5020～4329.88±4.332.18±0.870.42±0.64F值--0.3220.5981.699P值--0.7250.5510.186

1.2 手術(shù)方法手術(shù)時機(jī)為月經(jīng)干凈后3～7 d，閉經(jīng)患者不受此限制。術(shù)前晚陰道后穹隆放置米索前列醇400 μg軟化宮頸。宮腔鏡設(shè)備采用Stryker公司的雙極電切設(shè)備，電切功率為210 W，電凝功率為70 W。膨?qū)m液為0.9%等滲鹽水，膨?qū)m壓力為120 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。必要時使用B超監(jiān)護(hù)。所有患者均采用喉罩全身麻醉。術(shù)畢時，3組術(shù)后宮腔均放置COOK球囊(美國COOK OB/GYN公司，型號：J-BUS-404000)，球囊內(nèi)注入等滲鹽水4～5 mL。24 h后于宮頸外口水平剪斷球囊尾端，放出球囊內(nèi)液體。3組均行人工周期3個月：戊酸雌二醇6 mg×21 d，最后7 d加用地屈孕酮10 mg/d。3組于術(shù)后3個月再次行宮腔鏡二探。

1.3 隨訪及評價指標(biāo)取出COOK球囊時送培養(yǎng)，記錄腹痛、發(fā)熱、感染等并發(fā)癥情況。記錄術(shù)后二探時宮腔恢復(fù)情況、AFS評分改善率。AFS評分改善率=AFS評分改善人數(shù)/各組總?cè)藬?shù)。二探后隨訪12個月，并分別于6和12個月評估月經(jīng)改善情況，同時采用彩色多普勒超聲檢查子宮內(nèi)膜厚度，記錄治療后12個月再粘連例數(shù)。記錄妊娠率、自然流產(chǎn)率及術(shù)后首次妊娠時間等妊娠結(jié)局指標(biāo)。

2 結(jié) 果

2.1 妊娠結(jié)局指標(biāo)3組間妊娠率、首次妊娠時間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，自然流產(chǎn)率組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表 2 入組重度宮腔粘連患者間妊娠率、自然流產(chǎn)率及術(shù)后首次妊娠時間比較

Table 2 Comparison of pregnancy rate, abortion rate and first pregnancy time in three groups

組別n妊娠率(%)自然流產(chǎn)率(%)術(shù)后首次妊娠時間(月)短期組5044.013.647.45±2.20中期組5068.0?8.825.32±2.03?長期組5064.0?12.505.66±2.18? χ2/F值6.8180.5327.247P值0.0330.8360.001

與短期組比較，*P<0.05

2.2 感染指標(biāo)所有患者均成功施行手術(shù)并放置球囊，無術(shù)中穿孔等損傷。3組患者術(shù)后均無發(fā)熱、下腹壓痛、陰道分泌物增多。其中短期組4例、中期組2例、長期組5例患者清醒后覺下腹脹痛難忍，考慮球囊壓迫宮腔所致，予減少球囊內(nèi)等滲鹽水2 mL后好轉(zhuǎn)。無一例因癥取出。

二探時取出COOK球囊時送微生物培養(yǎng)。培養(yǎng)陽性率方面，短期組24.0%(12/50)、中期組30.0%(15/50)、長期組48.0%(24/50，其中1例為不動桿菌多重耐藥菌定植)。短期組與長期組間陽性率差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.031)，中期組與短期組、長期組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。3組微生物培養(yǎng)結(jié)果顯示均以大腸埃希菌為主，微生物種類構(gòu)成比間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表 3 入組重度宮腔粘連患者微生物培養(yǎng)結(jié)果(n)

Table 3 Microbial culture in three groups(n)

微生物種類短期組(n=50)中期組(n=50)長期組(n=50)大腸埃希菌71016陰道加德納菌222白假絲酵母菌213糞腸球菌111不動桿菌012χ2值3.306P值0.979

2.3 二探時宮腔恢復(fù)情況、AFS評分改善率二探時，3組宮腔恢復(fù)正常率分別為短期組56.00%(28/50)、中期組82.00% (41/50)、長期組78.00%(39/50)，組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。3組二探時AFS評分改善及宮腔恢復(fù)情況見表4。

表 4 3組重度宮腔粘連患者二探時AFS評分、宮腔改善情況

Table 4 Comparison of AFS scoring and uterine cavity improvement in three groups in second-look

組別n術(shù)前AFS評分二探AFS評分AFS評分改善(n)宮腔恢復(fù)正常(n)短期組509.54±0.864.66±3.603828中期組509.58±0.862.86±2.3246?41?長期組509.44±0.792.90±2.1647?39?χ2/F值0.3716.8868.7999.722P值0.6900.0010.0120.008

與短期組比較，*P<0.05

2.4 隨訪12個月的治療有效率術(shù)后12個月，短期組、中期組、長期組再粘連例數(shù)分別為18、8、7例。治療后12個月總有效率：短期組為64.00% (32/50)、中期組為84.00%(42/50)、長期組為86.00%(43/50)。月經(jīng)改善例數(shù)組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表5。術(shù)后6個月及12個月，子宮內(nèi)膜均較前增厚，組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表6。

表 5 入組重度宮腔粘連患者術(shù)后再粘連、月經(jīng)改善情況(n)

Table 5 Re-adhesion and menstrual improvement in three groups (n)

組別n再粘連月經(jīng)改善術(shù)后6個月術(shù)后12個月短期組50183229中期組508?43?41?長期組507?45?42?χ2值8.62512.25011.067P值0.0130.0020.004

與短期組比較，*P<0.05

組別n子宮內(nèi)膜厚度術(shù)前術(shù)后6個月術(shù)后12個月合計F值P值短期組504.38±1.058.26±1.637.44±1.686.69±2.2396.133<0.001中期組504.16±0.939.08±2.328.30±1.787.18±2.79111.508<0.001長期組504.08±0.909.22±1.548.50±1.567.27±2.65207.203<0.001合計4.21±0.968.85±1.908.08±1.727.05±2.58639.675?<0.001?F值1.3033.8775.6963.353?F=8.014#P值0.2750.0230.0040.038?P<0.001#

*表示主效應(yīng)的F統(tǒng)計量和P值；#表示交互效應(yīng)的F統(tǒng)計量和P值

3 討 論

本研究發(fā)現(xiàn)， COOK球囊放置1個月以上能更有效改善宮腔形態(tài)和AFS評分，提高妊娠率和縮短術(shù)后首次妊娠時間；與放置2個月相比，COOK球囊放置1個月在妊娠率、術(shù)后首次妊娠時間、宮腔再粘連、AFS評分及12個月總體有效率方面無明顯差異，但感染率較低。

IUA是由于子宮內(nèi)膜基底層受損、肌層組織裸露而引起宮壁組織粘連。其治療目的是恢復(fù)正常宮腔形態(tài)、改善月經(jīng)模式及生育結(jié)局。重度IUA其復(fù)發(fā)率高[4,9]，常需要手術(shù)多次粘連分離以達(dá)到滿意的解剖結(jié)構(gòu)及功能[5]，并且，粘連的再形成甚至可能引起更嚴(yán)重的IUA。因此，如何維持宮腔的正常形態(tài)，促使子宮內(nèi)膜生長修復(fù)，防止粘連復(fù)發(fā)成為目前治療重度IUA 的研究熱點(diǎn)。

目前有多種創(chuàng)面隔離的方法用于預(yù)防術(shù)后再粘連，包括放置IUD、Foley 球囊尿管、羊膜移植及激素替代治療等。COOK球囊為倒三角形，更貼合正常的宮腔形態(tài)[10]。March[11]和Myers等[6]認(rèn)為較Foley球囊能減少對子宮內(nèi)膜的壓迫和組織壞死。因此，COOK球囊具有上述材料無法比擬的優(yōu)勢。

本研究發(fā)現(xiàn)宮腔內(nèi)放置COOK球囊1月以上能有效改善宮腔形態(tài)和AFS評分，提高妊娠率和縮短術(shù)后首次妊娠時間，與Lin[10]和March等[11]的研究相符。一方面，COOK球囊注入3～5 mL 0.9% 氯化鈉液使其膨脹，能壓迫止血，并能使宮腔各壁及雙側(cè)宮角處受力均勻，減少局部內(nèi)膜因過度壓迫導(dǎo)致壞死，在內(nèi)膜修復(fù)起始階段有效隔離宮腔各個側(cè)壁，同時在炎癥因子轉(zhuǎn)化生長因子-β1( transforming growth factor-β，TGF-β1)、血小板源性生長因子-BB( platelet derived growth factor-BB，PDGF-BB) 和堿性成纖維細(xì)胞生長因子(basic fibroblast growthfactor，bFGF)表達(dá)高峰期(3～48 h)，引流出宮腔內(nèi)的積血、炎性滲出液，減少炎癥因子的積聚的濃度，進(jìn)而降低再粘連的發(fā)生[12-13]。另一方面，在放置24 h后，放出球囊內(nèi)液體，剪斷尾端，減少對內(nèi)膜的壓迫、尾端引起的感染風(fēng)險。術(shù)后l周是膠原纖維形成活躍時期，隨著膠原纖維的增多，術(shù)后約1個月形成致密粘連[14]。因此，延長球囊放置至1個月以上，能繼續(xù)發(fā)揮支架作用，使子宮內(nèi)膜沿球囊表面生長，對側(cè)壁粘連尤其是宮角粘連能更有效地發(fā)揮防粘連作用[11，15-16]。

針對長時間放置COOK球囊的爭議在于感染的風(fēng)險。由于球囊與外界相通，部分學(xué)者對球囊的應(yīng)用持保守態(tài)度，認(rèn)為其放置時間最好為24 h～1周[10-11]。目前僅有少數(shù)研究探討了放置1周以上的球囊感染的風(fēng)險。管媚媚等[17]對TCRA 術(shù)后放置3個月后取出的球囊支架進(jìn)行細(xì)菌培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)細(xì)菌陽性率較IUD 明顯升高，但無感染癥狀。本研究發(fā)現(xiàn)，短期組、中期組菌群培養(yǎng)陽性率與文獻(xiàn)報道相似，長期組細(xì)菌陽性率較高[18-19]。3組在細(xì)菌菌群分布情況均無顯著差異；均無患者出現(xiàn)明顯的臨床感染癥狀，均為無癥狀帶菌，因此放置球囊時間1～2個月并不增加臨床癥狀性感染風(fēng)險，與文獻(xiàn)報道相符[14,18-20]。考慮其雖然與外界相通，但剪除尾端后，能減少其感染風(fēng)險，同時使宮腔內(nèi)炎性滲出液引流良好，因此感染概率低；另一方面，短期組與長期組間陽性率差異有統(tǒng)計學(xué)意義，說明隨著放置時間延長，其潛在感染風(fēng)險增高。此外，本研究提示術(shù)后較長時間放置球囊雖未出現(xiàn)明顯的臨床感染癥狀，但仍有相關(guān)病原菌陽性表現(xiàn)，因此圍術(shù)期經(jīng)驗性口服抗生素是必要的。

本研究仍存在以下不足。單中心研究入組樣本量有限，需更多中心、大樣本量進(jìn)一步驗證本結(jié)論；由于本研究隨訪時間較短，仍需進(jìn)一步隨訪長期預(yù)后。

綜上所述，COOK球囊放置1個月以上能更有效改善宮腔形態(tài)和AFS評分，提高妊娠率和縮短術(shù)后首次妊娠時間，但放置2個月者潛在感染風(fēng)險增高。因此，更推薦TCRA術(shù)后宮腔內(nèi)放置球囊1個月。同時注意無菌操作、圍術(shù)期預(yù)防性口服抗生素，以減少感染的發(fā)生。