新型冠狀病毒肺炎患者急性心肌損傷與凝血功能的關(guān)系探討

許 瑩，謝 丹，錢雅君，虞文魁，唐 健

0 引 言

新型冠狀病毒肺炎(Corona Virus Disease2019，COVID-19)是一種由新型冠狀病毒引起的急性傳染病,主要經(jīng)飛沫和接觸傳播,不排除通過氣溶膠傳播[1]。自2019 年12月以來，在中國(guó)及世界范圍內(nèi)多個(gè)國(guó)家廣泛傳播[2-3]。最近，越來越多的關(guān)于COVID-19基礎(chǔ)、臨床及流行病學(xué)研究被報(bào)道[4-6]。現(xiàn)有的研究顯示，COVID-19危重型患者往往合并多器官功能損傷[7-8]，心臟是最常受累的器官之一，伴有嚴(yán)重休克、心功能不全，心肌標(biāo)志物明顯升高。陳晨等[9]發(fā)現(xiàn)，既往冠心病史是COVID-19危重型的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。賀行巍等[10]發(fā)現(xiàn)，重型/危重型COVID-19患者多為老年患者，合并心肌損傷比例高，病死率更高。彭昱東等[11]認(rèn)為COVID-19合并慢性心血管疾病者，病情重且病死率較高；危重患者淋巴細(xì)胞偏低，危重患者和死亡患者BMI值偏高。ACEI/ARB類藥物不影響COVID-19合并慢性心血管疾病患者的發(fā)病率和病死率。死亡原因可能與炎癥反應(yīng)、高乳酸血癥、酸中毒及惡性心血管事件相關(guān)。還有研究發(fā)現(xiàn)COVID-19患者往往合并不同程度的凝血功能異常，與病情危重相關(guān)[7-8]。本研究旨在探討COVID-19患者凝血功能異常與急性心肌損傷的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象回顧性分析2020年2月10日至2月29日南京1隊(duì)和蘇州2隊(duì)在華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院光谷院區(qū)2個(gè)病區(qū)收治的133例COVID-19確診患者。其中男61例，女72例。平均年齡(61.50±14.17)歲。COVID-19的診斷標(biāo)準(zhǔn)及重型、危重型分類依據(jù)《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案(試行第7版)》。

1.2 方法采集患者入院時(shí)的一般資料及實(shí)驗(yàn)室資料。入院時(shí)完成血液標(biāo)本采集，包括血常規(guī)(白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白)、肝功能(谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、總膽紅素、直接膽紅素等)、腎功能(尿素氮、肌酐等)、心肌梗塞3項(xiàng)(肌紅蛋白、肌鈣蛋白I、肌酸肌酶)、凝血功能(凝血酶原時(shí)間、活化部分凝血活酶時(shí)間、凝血酶時(shí)間、纖維蛋白原、凝血酶原活動(dòng)度、D-二聚體)、炎癥因子(IL-1β、IL-2β、IL-6、IL-8、IL-10、TNF-α)、超敏C-反應(yīng)蛋白、降鈣素原等指標(biāo)。根據(jù)院區(qū)實(shí)驗(yàn)室診斷標(biāo)準(zhǔn)，心肌肌鈣蛋白I(cardiac troponin I, cTNI)>34.2 μg/mL為異常，提示急性心肌損傷。據(jù)此將患者分為cTNI正常組(cTNI≤34.2 μg/mL，n=124)、cTNI升高組(cTNI>34.2 μg/mL，n=9)，比較2組患者年齡、合并基礎(chǔ)疾病及相關(guān)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的差異,分析凝血功能與急性心肌損傷指標(biāo)的相關(guān)性；分別以D-二聚體、凝血酶原時(shí)間為自變量，心肌梗死3項(xiàng)(cTNI、肌酸激酶同工酶、肌紅蛋白)為因變量，做一元線性回歸分析；以cTNI>34.2 μg/mL判定為存在急性心肌損傷，繪制急性心肌損傷時(shí)D-二聚體的ROC曲線。

2 結(jié) 果

2.1 一般情況2組患者在年齡、慢性阻塞性肺病既往史、實(shí)驗(yàn)室檢查(中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù))、肌紅蛋白、肝功能(直接膽紅素、間接膽紅素)、細(xì)胞因子(IL-2β、IL-6、IL-8、IL-10、TNF-α)、凝血功能(凝血酶原時(shí)間、凝血酶原活動(dòng)度、D-二聚體)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。2組的血小板、直接膽紅素、間接膽紅素、凝血酶原活動(dòng)度平均值均處于正常范圍。見表1。

2.2凝血酶原時(shí)間、D-二聚體水平與心肌標(biāo)志物的線性回歸關(guān)系一元線性回歸分析結(jié)果顯示， D-二聚體與cTNI、肌酸激酶同工酶、肌紅蛋白水平均呈正相關(guān)(P<0.05)；凝血酶原時(shí)間與cTNI、肌酸激酶同工酶呈正相關(guān)(P<0.05)。見表2。

表1 COVID-19患者一般情況及實(shí)驗(yàn)室檢查的比較

Table 1 Comparison of general situation and laboratory examination between acute myocardial injury group and non acute myocardial injury group in patients with COVID-19

變量cTNI正常組(n=124)cTNI升高組(n=9)統(tǒng)計(jì)值P值年齡(x±s,歲)60.90±13.8472.00±14.532.3160.022病情重型/危重型[n(%)]120(88.71)8(88.89)0.08610.769基礎(chǔ)疾病[n(%)] 高血壓38(30.65)5(33.33)1.37750.241 冠心病9(7.26)1(11.11)0.05350.817 腦梗死4(3.22)1(11.11)0.08610.769 糖尿病14(11.29)1(11.11)0.28010.597 慢性阻塞性肺病6(4.84)3(33.33)6.75460.009白細(xì)胞計(jì)數(shù)(x±s,×109/L)6.81±4.739.59±8.091.6100.110中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)(x±s,×109/L)4.45±2.819.52±8.274.314<0.000淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)(x±s,×109/L)1.33±0.480.74±0.243.645<0.000血紅蛋白(x±s,g/L)125.14±14.94124.22±14.270.17890.858血小板計(jì)數(shù)(x±s,×109/L)278.02±103.88194±57.252.3940.018超敏C反應(yīng)蛋白(x±s,mg/L)26.04±62.9565.52±72.391.7990.074降鈣素原(x±s,ng/mL)0.17±0.580.53±0.711.7710.079肌紅蛋白(x±s,ng/mL)65.56±127.24174.92±235.932.3230.022肌酸激酶同工酶(x±s,ng/mL)1.33±3.842.33±1.830.77280.441NT-proBNP(x±s,pg/mL)390.75±1659.851067.67±676.671.2130.228谷丙轉(zhuǎn)氨酶(x±s,U/L)31.65±33.6632.00±30.200.0300.976谷草轉(zhuǎn)氨酶(x±s,U/L)32.20±33.4835.22±7.690.26920.788直接膽紅素(x±s,μmol/L)8.14±4.1015.67±16.743.803<0.000間接膽紅素(x±s,μmol/L)4.10±2.1810.07±13.784.315<0.000尿素氮(x±s,mmol/L)5.39±5.298.53±3.651.7480.083肌酐(x±s,μmol/L)89.30±20993±370.052870.958IL-1β(x±s,pg/mL)6.75±7.887.62±4.840.32610.745IL-2受體(x±s,U/mL)672.16±411.481064.44±365.482.7800.006IL-6(x±s,pg/mL)19.10±68.8372.82±107.782.1670.032IL-8(x±s,pg/mL)17.97±19.2232.36±17.572.1800.031IL-10(x±s,pg/mL)5.91±3.4411.83±16.403.2680.001TNF-α(x±s,pg/mL)8.60±4.5512.01±3.732.1930.030凝血酶原時(shí)間(x±s,s)13.68±0.8615.32±1.635.133<0.000活化部分凝血活酶時(shí)間(x±s,s)37.52±5.3640.94±4.161.8710.064凝血酶時(shí)間(x±s,s)16.98±1.3316.63±2.870.68920.492纖維蛋白原(x±s,g/L)4.40±1.304.26±1.480.30920.758凝血酶原活動(dòng)度(x±s,%)92.63±9.9975.78±13.634.762<0.000D-二聚體(x±s,μg/mL)1.73±3.8710.78±9.975.843<0.000

表 2 COVID-19患者凝血功能與心肌標(biāo)志物的線性回歸關(guān)結(jié)果

Table 2 Linear regression analysis of coagulation function and myocardial markers in patients with COVID-19

模型βSEt值P值D-二聚體 cTNI7.3520.9188.0100.000 肌酸激酶同工酶0.3530.0605.8710.000 肌紅蛋白11.6482.2855.0980.000凝血酶原時(shí)間 cTNI26.3015.1775.080.000 肌酸激酶同工酶0.7410.3332.2270.028 肌紅蛋白23.18912.3711.8750.063

2.3急性心肌損傷時(shí)D-二聚體的ROC曲線ROC曲線下面積為0.764(0.568～0.960)；D-二聚體為2.35 μg/mL時(shí)，約登指數(shù)最大，急性心肌損傷的靈敏度為66.7%，特異性為83.8%。見圖1。

圖 1 急性心肌損傷時(shí)D-二聚體的ROC曲線

Figure 1 ROC curve of D-dimer in acute myocardial injury

3 討 論

自新型冠狀病毒肺炎2019年12月被發(fā)現(xiàn)以來，已經(jīng)造成了世界范圍內(nèi)的大流行。該病人群普遍易感，傳染性極強(qiáng)。高齡、合并基礎(chǔ)疾病的患者容易發(fā)展為重癥患者，病死率高。重癥患者死亡的主要原因是多器官功能衰竭，也包括心肌損傷。肌鈣蛋白是一種心臟組織所特有的結(jié)構(gòu)蛋白。心肌肌鈣蛋白T和cTNI至少1項(xiàng)指標(biāo)升高(超過99%參考值上限)定義為心肌損傷。新出現(xiàn)的心肌肌鈣蛋白升高意味著急性心肌損傷，持續(xù)升高則表示損傷可能為慢性的[12]。除了心肌梗死外，其他原因也可以造成心肌損傷，導(dǎo)致cTNI升高，如病毒性心肌炎等[13-15]。但是，目前尚無證據(jù)證明COVID-19感染會(huì)直接損害心臟。COVID-19患者的尸檢結(jié)果表明：心肌間質(zhì)中有少量單個(gè)核細(xì)胞浸潤(rùn)，但無其他心肌實(shí)質(zhì)損害，心臟組織中未見明顯的組織學(xué)變化[16]。COVID-19的心肌損害作用可能是通過其他原因?qū)е?，如?xì)胞因子風(fēng)暴、低氧、酸中毒等。

本研究將患者分為cTNI正常組、cTNI升高組，發(fā)現(xiàn)2組患者在年齡、COPD既往史差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；cTNI升高組的血常規(guī)(中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù))、肌紅蛋白、細(xì)胞因子、凝血功能平均值升高，與cTNI正常組相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，和既往研究結(jié)果[7-8]相一致。研究認(rèn)為，COVID-19患者尤其是重癥患者血栓形成風(fēng)險(xiǎn)較高[7-8]。COVID-19患者中50%可出現(xiàn)D-二聚體升高，重癥及死亡患者D-二聚體升高程度顯著高于輕癥及幸存患者[7-8]，但是其具體的分子機(jī)制仍不十分清楚。

PT可直接反應(yīng)參加外源性凝血途徑的凝血因子水平，是監(jiān)測(cè)凝血功能的重要指標(biāo)之一；作為外源性凝血途徑的主要啟動(dòng)者，組織因子在內(nèi)毒素、凝血酶、TNF-α、IL-6等的刺激下，可由單核巨噬細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞誘導(dǎo)性表達(dá)，在感染誘發(fā)的凝血功能異常中發(fā)揮重要作用。本研究發(fā)現(xiàn)，COVID-19合并心肌損傷患者，血清細(xì)胞因子水平(IL-2受體、IL-6、IL-8、IL-10、TNF-α)均明顯升高，PT延長(zhǎng)，可能與細(xì)胞因子損傷血管內(nèi)皮，促進(jìn)組織因子表達(dá)，導(dǎo)致凝血功能紊亂相關(guān)。D-二聚體作為交聯(lián)纖維蛋白特異性降解產(chǎn)物，其水平的增高反應(yīng)繼發(fā)性纖溶活性增高，常見于高凝狀態(tài)、彌散性血管內(nèi)凝血、腎疾病、器官移植排斥反應(yīng)、溶栓治療等。本研究發(fā)現(xiàn)，COVID-19合并心肌損傷者不僅D-二聚體水平明顯升高，且與急性心肌損傷指標(biāo)(cTNI、肌酸激酶同工酶、肌紅蛋白水平)呈正相關(guān)。COVID-19患者的繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)可能與血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷、細(xì)胞因子大量釋放、凝血系統(tǒng)被激活、微血栓形成有關(guān)。心臟是機(jī)體最大的耗氧器官之一，微血栓形成、心肌供氧不足，極易造成急性心肌損傷。故而，我們認(rèn)為，COVID-19造成的凝血功能異常，可能是導(dǎo)致心肌損傷的原因之一。

綜上所述，本研究結(jié)果顯示，新型冠狀病毒肺炎患者往往合并明顯的細(xì)胞因子風(fēng)暴，可導(dǎo)致心臟微血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，凝血纖溶系統(tǒng)被激活，實(shí)驗(yàn)檢查表現(xiàn)為凝血功能紊亂；可能導(dǎo)致微血栓形成增加，急性心肌損傷。故而動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)患者的凝血功能、開展血栓篩查，合并血栓高危風(fēng)險(xiǎn)的人群及時(shí)啟動(dòng)抗凝、抗血小板治療，可能有益于減少新型冠狀病毒肺炎患者急性心肌損傷的發(fā)生。