同期放化療模式下不同放療劑量對局部晚期食管癌患者的療效及安全性

李丹丹，亢崇照，趙芳宗，朱小娟

河南科技大學第一附屬醫(yī)院放療科，河南 洛陽471000

食管癌是臨床中常見的消化道腫瘤，具有較高的發(fā)病率及病死率，但各國的發(fā)病率與病死率差異較大，中國是世界上食管癌的高發(fā)國家之一。相關資料顯示，中國平均每年約15萬人死于食管癌，亞洲地區(qū)食管癌患者中95%為鱗狀細胞癌，而歐美國家則以腺癌居多，鱗狀細胞癌具有較高的局部復發(fā)率，而腺癌則更易發(fā)生轉移[1]。因此，不同地區(qū)關于食管癌治療方法及預后的研究結果亦存在一定差異。目前食管癌的首選治療方式仍然是手術，相關研究證實，早期食管癌患者術后5年生存率可高達90%以上[2]。但多數(shù)食管癌患者就診時已發(fā)展為局部晚期，錯過了最佳手術機會，因此臨床針對無法手術的患者，往往選擇放療，同期放化療是無法手術或不愿手術的局部晚期食管癌患者的標準治療方案之一[3]。然而不同放療劑量治療食管癌的療效及安全性仍存在爭議。目前中國食管癌根治性放療多采用60 Gy的照射劑量，患者的5年生存率可達25%，但美國國家綜合癌癥網絡 （National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南推薦，對于無法手術的食管癌患者，放化療方案為常規(guī)劑量50.4 Gy放療聯(lián)合同期鉑類化療[4]。然而，國外相關研究表明，采用同步放化療50.4 Gy與60.0 Gy的放療劑量治療食管癌的療效相似，高放療劑量并未提高食管癌患者的局部控制率及生存率[5]。但該研究開展較早，采用的是二維放療技術，照射范圍大，研究對象多為早期患者，因此同期放化療模式下不同放療劑量對局部晚期食管癌患者的療效有待進一步證實?；诖?，本研究探討了適形調強放療下不同放療劑量聯(lián)合同期鉑類化療治療食管癌患者的療效及安全性，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2013年1月至2014年1月河南科技大學第一附屬醫(yī)院收治的局部晚期食管癌患者。納入標準：①經病理學、影像學檢查確診為食管癌；②未接受手術治療；③接受適形調強放療聯(lián)合鉑類方案化療；④臨床分期為Ⅲ～Ⅳ期；⑤卡氏功能狀態(tài)（Karnofsky performance status，KPS）評分≥70分[6]；⑥病歷資料及隨訪資料完整。排除標準：①既往具有惡性腫瘤病史；②照射劑量過低或過高（＜50.4 Gy或＞60.0 Gy）；③非常規(guī)分割照射；④未完成治療全部療程；⑤合并重要器官功能障礙。依據納入和排除標準，本研究共納入120例食管癌患者。依據放療劑量的不同將患者分為常規(guī)劑量組（n=68）和高劑量組（n=52）。常規(guī)劑量組中，男49例，女19例；年齡32～70歲，平均（55.69±8.41）歲；平均KPS評分為（88.15±6.87）分；腫瘤部位：頸胸上段23例，胸中下段45例。高劑量組中，男40例，女12例；年齡30～68歲，平均（55.11±6.75）歲；平均KPS評分為（88.36±7.03）分；腫瘤部位：頸胸上段18例，胸中下段34例。兩組患者的性別、年齡、KPS評分、腫瘤部位比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

兩組患者均接受順鉑+氟尿嘧啶（PF）方案化療：第1～3天，順鉑75 mg/m2；第1～5天，氟尿嘧啶450～500 mg/m2。所有患者均于放療期間接受2個周期化療，于放療第1、5周實施，且化療前做好預防過敏措施，對癥使用止吐、保肝、護胃藥物。

放療方案：常規(guī)劑量組患者采用常規(guī)劑量適形調強放療聯(lián)合化療，放療劑量為50.4～54.0 Gy，每次1.8 Gy或2.0 Gy，高劑量組患者采用單次高劑量適形調強放療聯(lián)合化療，放療劑量為60.0 Gy，每次2.0 Gy。放療靶區(qū)為食管病變及區(qū)域淋巴結累及野，以食管壁厚度＞0.5 cm或不含氣腔的管壁直徑＞1.0 cm作為標準，并參考食管鋇餐造影、纖維胃鏡等檢查結果確定腫瘤靶區(qū)；腫瘤靶區(qū)前后左右外擴0.5 cm，上下外擴2.0 cm，并依據解剖屏障進行手工調整為臨床靶區(qū)；臨床靶區(qū)上下外擴1.0 cm，前后左右外擴0.5 cm為計劃靶區(qū)；短徑≥1.0 cm，特殊部位淋巴結長徑≥0.5 cm，或淋巴結較小但其形態(tài)不規(guī)整、伴有環(huán)形強化為縱隔淋巴結腫瘤靶區(qū)；縱隔淋巴結腫瘤靶區(qū)均勻外擴0.5 cm為淋巴結臨床靶區(qū)；淋巴結計劃靶區(qū)則是淋巴結臨床靶區(qū)外擴0.5 cm。要求95%的計劃靶區(qū)接受100%以上處方劑量照射。兩組患者放化療結束后，均予以止吐、護肝、保胃等治療，針對白細胞減少、血小板降低、放射性食管炎等癥狀予以對癥處理。

1.3 觀察指標

1.3.1 近期療效 依據改良版實體瘤療效評價標準評價兩組患者的臨床療效：完全緩解（complete response，CR），腫瘤病灶完全消失；部分緩解（partial response，PR），腫瘤病灶最大徑之和減少≥30%；疾病穩(wěn)定（stable disease，SD），腫瘤病灶最大徑之和減少＜30%，或增加＜20%；疾病進展（progressive disease，PD），腫瘤病灶最大徑之和增加≥20%或出現(xiàn)新病灶[7]?？傆行?（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.3.2 血清腫瘤標志物 兩組患者均于治療前及化療2個周期后采集空腹靜脈血3～5 ml，置于不含抗凝劑的試管中，靜置2 h后，4000 r/min離心10 min，分離血清于-70℃低溫冰箱中保存。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測兩組患者的血小板應答蛋白1（thrombospondin 1，TSP1）及血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）水平。

1.3.3 遠期療效 所有患者均進行為期5年的隨訪，每6個月隨訪1次，采用門診、電話、走訪等形式，進行超聲造影、胃鏡、計算機斷層掃描（CT）、喉鏡等檢查，以末次隨訪時患者主訴、臨床癥狀、胃鏡檢查結果及其他影像學檢查結果等綜合判斷遠期療效。比較兩組患者的3年、5年局部控制率及生存率，局部控制時間定義為治療開始至病理證實腫瘤未得到控制或復發(fā)的時間，生存時間定義為治療開始至患者死亡的時間。

1.3.4 不良反應 依據美國腫瘤放射治療協(xié)作組（Radiation Therapy Oncology Group，RTOC）急性放射性損傷分級標準[8]評估兩組患者的不良反應。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 22.0軟件對-數(shù)據進行統(tǒng)計分析，計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內不同時間點比較采用配對樣本t檢驗；計數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；采用Cox回歸模型進行多因素分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 近期療效的比較

常規(guī)劑量組患者的總有效率為51.47%（35/68），與高劑量組的55.77%（29/52）比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。（表1）

表1 兩組患者的近期療效

2.2 血清TSP 1、VEGF水平的比較

治療前，兩組患者的血清TSP1、VEGF水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者的血清TSP1水平均高于本組治療前，血清VEGF水平均低于本組治療前，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。治療后，兩組患者的血清TSP1、VEGF水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。（表2）

表2 治療前后兩組患者血清TSP 1、VEGF水平的比較（±s）

表2 治療前后兩組患者血清TSP 1、VEGF水平的比較（±s）

注：*與本組治療前比較，P＜0.05

指標TSP1（ng/ml）VEGF（pg/ml）治療前治療后治療前治療后97.88±30.28 178.89±28.47*554.69±174.63 385.44±105.06*98.54±28.49 179.68±32.05*552.18±164.52 383.67±110.34*時間 常規(guī)劑量組（n=68）高劑量組（n=52）

2.3 遠期療效的比較

高劑量組患者的3年、5年局部控制率和生存率均高于常規(guī)劑量組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。（表3）

2.4 不良反應發(fā)生率的比較

兩組患者2級及以上放射性食管炎、放射性肺炎、惡心嘔吐的發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。（表4）

表3 兩組患者 3年、 5年局部控制情況和生存情況的比較[n（%）]

表4 兩組患者 2級及以上不良反應的發(fā)生情況[n（%）]

2.5 食管癌患者預后影響因素的單因素分析

單因素分析結果顯示，局部晚期食管癌患者的5年生存情況與性別、年齡可能無關（P＞0.05），與KPS評分、腫瘤部位、放療劑量、貧血程度可能有關（P＜0.05）。（表5）

表5 食管癌患者預后影響因素的單因素分析（n=120）

2.6 食管癌患者預后影響因素的多因素Cox回歸分析

以表5中差異有統(tǒng)計學意義的因素作為自變量，以食管癌患者預后作為因變量進行Cox回歸分析，結果顯示，同期放化療模式下，放療劑量、腫瘤部位、貧血程度均是食管癌患者預后的獨立影響因素（P＜0.05）。（表6）

表6 食管癌患者預后影響因素的多因素Cox回歸分析（n=120）

3 討論

早期食管癌的治療以手術為主，但該病發(fā)病隱匿，早期癥狀不明顯，多數(shù)患者就診時已是中晚期，局部病灶廣泛且淋巴結大面積轉移，甚至遠處播散，此時已失去了手術機會。相關研究發(fā)現(xiàn)，同期放化療能夠明顯提高食管癌的局部控制率及患者的遠期生存率，其5年生存率可達到與手術相似的效果[9]。目前同期放化療已被美國NCCN指南推薦為不可手術食管癌患者的標準治療方案。但同期放化療中的放療劑量仍是目前臨床研究的熱點之一，中國放射治療從二維技術發(fā)展至如今的三維技術，60 Gy一直是放射治療食管癌較為經典的放療劑量，其療效及遠期生存率與國際相關統(tǒng)計數(shù)據基本相符。既往研究證實，提高放療劑量并聯(lián)合PF方案化療治療食管癌能夠明顯延長患者的生存時間，提高患者的3年生存率[10-11]。推斷高劑量放療相對于低劑量放療具有顯著優(yōu)勢，能夠使接受放化療的患者獲得生存獲益，且不良反應均可耐受。而國外相關臨床試驗結果公布以來，中國亦不斷嘗試研究美國NCCN指南推薦的放療劑量，旨在比較不同放療劑量對食管癌患者的療效及安全性，以期改進食管癌的臨床治療方案。

有研究將2061例接受調強放療的胸段食管癌患者依據放療劑量分為＜60 Gy組和≥60 Gy組，結果發(fā)現(xiàn)，與＜60 Gy組比較，≥60 Gy組患者的生存時間較長，生存率較高[12]。表明在調強放療的基礎上增加放療劑量，能夠改善局部晚期食管癌患者的生存情況。汪紅艷等[13]研究分析了老年食管癌患者的臨床特點及不同治療方案的療效，該研究納入了143例接受單純放射治療或同期放化療的老年食管癌患者，結果顯示，腫瘤照射劑量≥60 Gy的患者較腫瘤照射劑量＜60 Gy的患者具有更好的生存情況，其5年生存率分別為15%和0%，中位無進展生存期分別為23個月和14個月；多因素分析結果顯示，放療劑量是老年食管癌患者預后的重要影響因素，適當提高放療劑量能夠延長患者的總生存期及無進展生存期。Chen等[14]研究認為，對于無法行手術切除的食管鱗狀細胞癌患者，高劑量放療較常規(guī)劑量放療可使患者獲得更好的生存獲益。

本研究結果顯示，常規(guī)劑量組患者的總有效率為51.47%，與高劑量組的55.77%比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），說明提高放療劑量未能明顯改善患者的近期療效。TSP1的生物學功能復雜，相關研究報道，不同類型TSP1上不同受體的生物學效應不同[15]。但另有研究表明，TSP1可降低細胞黏附，在血管新生的各個環(huán)節(jié)均具有直接或間接作用，可抑制血管新生及腫瘤生長[16-17]。VEGF能夠特異性結合血管內皮細胞，刺激血管內皮細胞增殖，促進血管內皮細胞的遷移與腫瘤細胞的轉移。本研究結果顯示，治療后，兩組患者的血清TSP1水平均高于本組治療前，血清VEGF水平均低于本組治療前，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。治療后，兩組患者的血清TSP1、VEGF水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。說明同期放化療后兩組患者的血清腫瘤標志物水平均改變，但兩組比較并無明顯差異，提示高劑量放療較常規(guī)劑量放療并未提高近期療效。

本研究結果還顯示，高劑量組患者的3年、5年局部控制率和生存率均高于常規(guī)劑量組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。說明常規(guī)劑量組患者較高劑量組患者預后更差，生存時間更短。同時，Cox多因素回歸分析結果顯示，同期放化療模式下，放療劑量是食管癌患者預后的獨立影響因素（P＜0.05）。說明高劑量放療較常規(guī)劑量放療可改善患者的生存情況。此外，腫瘤部位、貧血程度也是食管癌患者預后的獨立影響因素（P＜0.05），因此臨床對于治療期間貧血的患者應予以重視[18-19]。兩組患者2級及以上放射性食管炎、放射性肺炎、惡心嘔吐的發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。提示提高放療劑量在延長患者生存時間的同時，并未顯著增加不良反應。原因可能是精準的放療技術可在保護正常組織耐受劑量的同時，適當提高放療劑量[20]。

綜上所述，與常規(guī)劑量放療聯(lián)合同步化療相比，高劑量（60.0 Gy）放療聯(lián)合同步化療能夠提高患者的遠期療效，且未增加不可逆致死性不良反應。