原發(fā)性胃腸道淋巴瘤臨床特點(diǎn)及預(yù)后因素研究

冉若男，王亞雷，劉沁華

原發(fā)性胃腸道淋巴瘤(primary gastrointestinal lymphoma, PGIL)是一種起源于胃腸道黏膜固有層及黏膜下層淋巴組織的惡性腫瘤，占胃腸道惡性腫瘤的1%～8%，為最常見(jiàn)的結(jié)外淋巴瘤[1]，占結(jié)外淋巴瘤30%～40%[2]。隨著微生物感染增加、自身免疫性疾病及繼發(fā)性免疫功能異常疾病增加，PGIL發(fā)病率較前增加[3]。其早期缺乏特異性臨床表現(xiàn)，誤診率高，影響患者治療方式的選擇及其預(yù)后。該研究收集了216例患者的臨床資料，對(duì)其臨床表現(xiàn)、內(nèi)鏡表現(xiàn)、預(yù)后因素進(jìn)行回顧性分析。

1 材料與方法

1.1 病例資料收集安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院2011年11月～2019年6月經(jīng)內(nèi)鏡活檢或手術(shù)病理診斷的216例PGIL患者的臨床資料。包括：性別、年齡、臨床癥狀、乳酸脫氫酶(lactic dehydrogenase, LDH)、β2-微球蛋白(beta-2 microglobulin, β2-MG)、白蛋白(albumin, Alb)、病理類型、內(nèi)鏡形態(tài)、病變部位、病變深度、腫瘤大小、Lugano分期、治療方式。PGIL納入標(biāo)準(zhǔn)參照1961年Dawson標(biāo)準(zhǔn)：① 首次就診無(wú)淺表淋巴結(jié)腫大；② 無(wú)肝脾腫大；③ 外周血白細(xì)胞總數(shù)及分類正常；④ 胸片無(wú)縱隔淋巴結(jié)腫大；⑤ 手術(shù)時(shí)除區(qū)域淋巴結(jié)受累外，未發(fā)現(xiàn)其他腫塊。Lugano分期：Ⅰ期：局限于胃腸道(單發(fā)或多發(fā)非連續(xù)病灶)；Ⅱ期：腫瘤從原發(fā)胃腸道病灶侵犯腹腔；ⅡE期：穿透漿膜層，侵及鄰近器官或組織；Ⅳ期：病變播散累及結(jié)外器官或同時(shí)侵及膈上淋巴結(jié)。隨訪截止時(shí)間為2019年8月15日。OS時(shí)間指初次確診至死亡或末次隨訪時(shí)間。

2 結(jié)果

2.1 臨床表現(xiàn)

2.1.1年齡與性別 216例PGIL患者年齡15～90(57.94±15.20)歲，男性125例，女性91例，男女比例1.37 ∶1。

2.1.2臨床癥狀 原發(fā)性胃淋巴瘤(primary gastric lymphoma, PGL)最常見(jiàn)臨床癥狀是腹脹腹痛(95例，84.82%)，其次為嘔血黑便(25例，22.32%)、反酸燒心噯氣(20例，17.86%)、乏力納差消瘦(11例，9.82%)、惡心嘔吐(5例，4.46%)，少見(jiàn)癥狀有進(jìn)食哽噎、發(fā)熱、呃逆等；原發(fā)性腸淋巴瘤(primary intestinal lymphoma, PIL)最常見(jiàn)臨床癥狀為腹脹腹痛(78例，75.00%)，其次為黑便(21例，20.19%)、大便性狀或習(xí)慣改變(21例，20.19%)、腹部包塊(16例，15.38%)、惡心嘔吐(15例，14.42%)、乏力納差消瘦(12例，11.54%)，少見(jiàn)癥狀有肛門停止排氣排便、發(fā)熱等。共有78例(36.1%)有B組癥狀：發(fā)熱、盜汗和消瘦(體質(zhì)量6個(gè)月內(nèi)減輕10%以上)。

2.1.3病變部位 PGL 112例：胃底5例，胃體39例，胃竇24例，胃角6例，累及胃多部位35例，同時(shí)累及胃及十二指腸3例；PIL 104例：十二指腸3例，空腸13例，回腸22例，回盲部31例，結(jié)腸16例(升結(jié)腸11例，橫結(jié)腸3例，降結(jié)腸1例，乙狀結(jié)腸1例)，直腸7例，累及腸道多部位11例，同時(shí)累及胃角、回盲部及橫結(jié)腸1例。

2.1.4病理類型 216例患者中B細(xì)胞淋巴瘤198例，T細(xì)胞淋巴瘤18例，具體病理類型分布見(jiàn)表1。

表1 PGIL病理類型分布[n(%)]

2.1.5腫瘤大小及病變深度 216例PGIL患者中有154例接受了手術(shù)治療，PGL患者72例，術(shù)后病理腫瘤大小2.5×2.0×0.5～24.0×12.0×4.0(cm3)，PIL患者82例，術(shù)后病理腫瘤大小2.0×1.0×1.0～24.0×14.0×11.0(cm3)。

2.1.6PGL與PIL臨床特點(diǎn)比較 PGL與PIL在性別、Lugano分期和病變深度差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表2。

2.2 內(nèi)鏡表現(xiàn)

2.2.1內(nèi)鏡表現(xiàn) 216例PGIL患者中，有160例接受內(nèi)鏡檢查，112例PGL患者全部接受了胃鏡檢查，48例PIL患者接受了腸鏡或小腸鏡或膠囊內(nèi)鏡檢查。

PGL胃鏡表現(xiàn)：潰瘍型87例(77.68%)、浸潤(rùn)型13例(11.61%)、隆起型8例(7.14%)、淺表型2例(1.79%)、混合型2例(1.79%)：以上類型的混合，見(jiàn)圖1。

表2 PGL與PIL臨床特點(diǎn)差異比較[n(%)]

PIL內(nèi)鏡下表現(xiàn)：隆起型24例(50.00%)、潰瘍型15例(31.25%)、息肉型7例(14.58%)、浸潤(rùn)型1例(2.08%)、正常1例(2.08%)，見(jiàn)圖2。

2.2.2不同類型淋巴瘤內(nèi)鏡表現(xiàn) 彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL)、黏膜相關(guān)淋巴組織(mucosa-associated lymphoid tissue, MALT)淋巴瘤、套細(xì)胞淋巴瘤(mantle cell lymphoma, MCL)在胃、腸的內(nèi)鏡下表現(xiàn)見(jiàn)表3，PGL中3種類型淋巴瘤內(nèi)鏡表現(xiàn)分布差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.130)，PIL中3種類型淋巴瘤內(nèi)鏡表現(xiàn)分布存在差異(P=0.014)，其中DLBCL與MCL相比，隆起型更多見(jiàn)，后者息肉型更多見(jiàn)(P<0.05)。

表3 PGIL中DLBCL、MALT、MCL內(nèi)鏡下表現(xiàn)(n)

圖1 PGL胃鏡下表現(xiàn)

A：胃體潰瘍型：呈潰瘍浸潤(rùn)型病灶，表面潰爛明顯，邊緣不規(guī)則隆起；B：胃體浸潤(rùn)型：黏膜皺襞粗大僵硬，蠕動(dòng)消失，表面充血明顯，嚴(yán)重時(shí)引起管腔狹窄；C：胃竇隆起型：呈隆起型病灶，表面高低不平，邊緣不規(guī)則；D：胃體淺表型：呈局部黏膜粗糙不平，表面見(jiàn)淺表糜爛，充血水腫明顯

圖2 PIL腸鏡下表現(xiàn)

A：回盲部隆起型：呈隆起型病灶，表面高低不平，潰爛，邊緣不規(guī)則；B：回盲部潰瘍型：呈潰瘍浸潤(rùn)型病灶，表面潰爛壞死明顯，邊緣稍隆起；C：結(jié)腸息肉型：呈數(shù)枚彌漫性息肉樣隆起，表面充血水腫；D：末端回腸浸潤(rùn)型：呈浸潤(rùn)病灶，腸腔狹窄

2.3 預(yù)后因素216例PGIL患者中有29例中途失訪，失訪率為13.43%。對(duì)剩余187例患者進(jìn)行預(yù)后因素分析，截止2019年8月15日，中位隨訪時(shí)間30(1～99)月，死亡58例，其中1例為自殺，余57例死亡原因與原發(fā)病有關(guān)。

2.3.1PGIL預(yù)后的單因素分析 Kaplan-Meier單因素分析示患者年齡、Alb、β2-MG、LDH、Lugano分期、病理類型、腫瘤大小、病變深度是影響PGIL預(yù)后的因素(P<0.05)，見(jiàn)表4。PGL 5年OS率71.5%，PIL 5年OS率62.6%，兩者差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.142)。

2.3.2PGIL預(yù)后的多因素分析 采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型對(duì)患者年齡、Alb、LDH、Lugano分期、病理類型進(jìn)行多因素分析，結(jié)果示年齡、Lugano分期(P<0.05)是PGIL預(yù)后的獨(dú)立因素，見(jiàn)表4。

3 討論

PGIL是一組高度異質(zhì)性疾病，本研究共納入216例患者，以中老年男性多見(jiàn)，與文獻(xiàn)[4-5]報(bào)道相似。PGL與PIL患者發(fā)病年齡無(wú)差異，但性別構(gòu)成不同，PIL更多見(jiàn)于男性。

表4 187例PGIL患者單因素及多因素預(yù)后分析

PGIL可累及消化道任意部位，同一部位多病灶或多部位均較常見(jiàn)，最常見(jiàn)于胃部[6]，胃部以胃體最常見(jiàn)，正常胃黏膜無(wú)淋巴組織，隨著慢性炎癥發(fā)展，大量淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)至黏膜下層，成為淋巴瘤易侵犯部位。其次為回盲部、回腸、結(jié)腸、空腸、直腸、十二指腸。該研究有3例同時(shí)累及胃和十二指腸，與胃癌不同，PGL的病變可沿淋巴組織擴(kuò)展而同時(shí)侵犯胃及十二指腸。PGIL臨床表現(xiàn)缺乏特異性，輕癥表現(xiàn)為腹脹腹痛、乏力納差消瘦、惡心嘔吐、大便性狀或習(xí)慣改變等，因PGIL病變深度多達(dá)漿膜層，部分以急腹癥起病，如出血、梗阻、穿孔等[7]。PGL患者出現(xiàn)B組癥狀與PIL患者無(wú)明顯差異。

216例PGIL患者均為非霍奇金淋巴瘤，以B細(xì)胞淋巴瘤常見(jiàn)(91.7%)[6]，最常見(jiàn)病理類型為DLBCL，其次為MALT淋巴瘤、MCL。內(nèi)鏡技術(shù)的發(fā)展對(duì)PGIL的診斷有重要意義，普通內(nèi)鏡可直接觀察病變部位、大小及形態(tài)，目前內(nèi)鏡下表現(xiàn)分型尚無(wú)明確標(biāo)準(zhǔn)，各研究存在差異[8-10]，本研究將PGL內(nèi)鏡下形態(tài)分為淺表型、隆起型、潰瘍型、浸潤(rùn)型、混合型，以潰瘍型最常見(jiàn)；PIL內(nèi)鏡下形態(tài)分為隆起型、潰瘍型、息肉型、浸潤(rùn)型，以隆起型最常見(jiàn)。不同病理類型內(nèi)鏡下表現(xiàn)存在差異，DLBCL為最常見(jiàn)的侵襲性淋巴瘤，胃DLBCL最常表現(xiàn)為胃體或胃底巨大潰瘍，腸DLBCL內(nèi)鏡下以隆起型常見(jiàn)；MALT淋巴瘤是一種惰性淋巴瘤，好發(fā)于胃部，以潰瘍型常見(jiàn)；MCL為一種侵襲性淋巴瘤，發(fā)生在胃部者表現(xiàn)為潰瘍型及浸潤(rùn)型，發(fā)生在腸道者典型表現(xiàn)為直徑2 mm至數(shù)厘米大小不等的息肉，有淋巴瘤性息肉病之稱[11]。

綜合本研究結(jié)果，在內(nèi)鏡下出現(xiàn)以下情況需考慮PGIL：① 病變累及多部位，范圍廣，常表現(xiàn)為巨大潰瘍或隆起；② 多發(fā)病灶或多發(fā)潰瘍；③ 彌漫分布的顆粒樣改變或結(jié)節(jié)形成。目前PGIL內(nèi)鏡診斷率低，需擴(kuò)大樣本進(jìn)一步研究。內(nèi)鏡下活檢為確診PGIL的重要方法，但由于PGIL起源于黏膜固有層或黏膜下層，呈浸潤(rùn)式生長(zhǎng)，且某些潰瘍型病灶表面覆蓋較多壞死組織，對(duì)于臨床高度懷疑淋巴瘤病變部位，應(yīng)反復(fù)、多部位、深層活檢[12]。本研究中僅少數(shù)患者行超聲胃鏡檢查，均顯示胃壁明顯增厚，病灶處呈低回聲，未具體分型，有文獻(xiàn)[13]報(bào)道不同病理類型PGL，超聲胃鏡表現(xiàn)不同。超聲內(nèi)鏡對(duì)判斷病變大小、病變深度、胃周淋巴結(jié)累及情況從而判斷臨床分期有重要作用[14]，另外通過(guò)超聲內(nèi)鏡細(xì)針穿刺可提高該病診斷率，通過(guò)超聲內(nèi)鏡表現(xiàn)變化判斷治療反應(yīng)，臨床需加強(qiáng)超聲胃鏡在PGL中的應(yīng)用。

影響PGIL預(yù)后因素較多，目前已被證明有預(yù)后價(jià)值的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估系統(tǒng)是國(guó)際預(yù)后指標(biāo)，包括了年齡、Ann Arbor分期、血清LDH水平、體力狀態(tài)和結(jié)外累及部位數(shù)量5個(gè)方面。本研究同樣顯示患者年齡>60歲、LDH升高、Lugano分期ⅡE及Ⅳ期提示PGIL預(yù)后不良。β2-MG主要由淋巴細(xì)胞產(chǎn)生，當(dāng)淋巴細(xì)胞發(fā)生惡變時(shí)，β2-MG升高，可反映腫瘤負(fù)荷，本研究β2-MG升高組5年OS率低于正常組，提示疾病預(yù)后不良。胃腸道T/NK細(xì)胞淋巴瘤侵襲性高[5]，預(yù)后差，本研究中可隨訪T/NK細(xì)胞淋巴瘤共16例，其5年OS率僅29.2%。血清白蛋白受患者年齡、營(yíng)養(yǎng)狀況、伴隨疾病影響，反映患者一般狀況，同時(shí)也受疾病本身影響，本研究低白蛋白血癥組5年OS率低于正常組，為淋巴瘤預(yù)后不良因素。另外腫瘤最大直徑≥10 cm及病變突破漿膜層提示PGIL預(yù)后不良。在此基礎(chǔ)上，進(jìn)一步行多因素分析示年齡、Lugano分期是PGIL預(yù)后的獨(dú)立因素。

綜上，PGIL好發(fā)于中老年男性，臨床癥狀缺乏特異性，多見(jiàn)于胃部及回盲部，以DLBCL最常見(jiàn)，其次為MALT淋巴瘤、MCL。PGL內(nèi)鏡下表現(xiàn)多為潰瘍型，PIL內(nèi)鏡下表現(xiàn)多為隆起型，PIL不同病理類型內(nèi)鏡下表現(xiàn)不同。內(nèi)鏡下活檢及手術(shù)病理為診斷該病的金標(biāo)準(zhǔn)。年齡、Alb、β2-MG、LDH、Lugano分期、腫瘤大小及深度、病理類型是影響PGIL預(yù)后的因素。