中性粒細胞與淋巴細胞比值、血小板與淋巴細胞比值在痛風炎癥活動度中的研究

盧學超　徐園園　解其華　魏迎鳳

【摘 要】目的：探討痛風患者外周血中性粒細胞與淋巴細胞比值（NLR）、血小板與淋巴細胞比值

（PLR）與慢性炎癥活動度的關系。方法：選取2017年8月至2019年8月南通大學附屬南通第三醫(yī)院痛風急性期患者56例及健康體檢男性619例，根據(jù)臨床資料及實驗室指標，計算NLR、PLR之間差異，繪制ROC曲線評價慢性炎癥程度。結果：痛風急性期患者治療前后及各個尿酸水平患者之間NLR、PLR存在明顯差異;ROC曲線分析表明，NLR、PLR及NLR + PLR對評估慢性炎癥活動度敏感性較高。結論：NLR、PLR與痛風患者病情相關，對痛風、高尿酸血癥患者病情評估疾病活動度具有重要意義。

【關鍵詞】 痛風;高尿酸血癥;慢性炎癥;中性粒細胞;淋巴細胞;血小板;炎癥活動度

The Study of Neutrophil/ Lymphocyte Ratio and Platelet/ Lymphocyte Ratio in Gout Inflammatory Activity

LU Xue-chao，XU Yuan-yuan，XIE Qi-hua，WEI Ying-feng

【ABSTRACT】Objective：To investigate the relationship between peripheral blood neutrophil/ lymphocyte ratio（NLR），platelet/lymphocyte ratio（PLR）and chronic inflammatory activity in patients with gout and hyperuricemia.Methods：Fifty-six patients with gout of acute phase and 619 healthy men for physical examination to the third Hospital of Nantong University（from August 2017 to August 2019）were selected.According to the clinical data and laboratory indicators，the differences between NLR and PLR were calculated，and the ROC curve was drawn to evaluate the degree of chronic inflammation.Results：There were significant differences in NLR and PLR before and after treatment in patients with acute gout and among patients with different uric acid levels.ROC curve analysis showed that NLR，PLR and NLR + PLR were highly sensitive to assess chronic inflammatory activity.Conclusion：NLR and PLR are related to the condition of gout patients，and have important significance in evaluating disease activity and treatment of gout and hypessruricemia.

【Keywords】 gout;hyperuricemia;chronic inflammation;neutrophils;lymphocytes;platelet;inflam-

matory activity

痛風和高尿酸血癥是一個全球性的醫(yī)學問題。據(jù)我國國家風濕病數(shù)據(jù)中心（CRDC）數(shù)據(jù)顯示，至2016年我國痛風患病人數(shù)6200萬，有逐步年輕化趨勢，男女比例為15∶1，高尿酸血癥的總體患病率為13.3%，痛風為1%[1]。高尿酸血癥是造成痛風發(fā)作的最主要因素，絕大多數(shù)會以無癥狀高尿酸血癥持續(xù)存在，有5%～12%會引發(fā)急性痛風性關節(jié)炎發(fā)作。研究表明，當尿酸水平長期高于生理水平時，尿酸會在關節(jié)和軟組織積聚和沉積，引發(fā)關節(jié)炎發(fā)作，同時皮下形成的痛風石結節(jié)破壞骨質(zhì)、最終發(fā)展為慢性腎衰竭。2012年美國風濕病學會（ACR）痛風指南中指出，單鈉尿酸鹽（MSU）晶體沉積是痛風管理的首要和最重要的目標[2]。2016年歐洲抗風濕病聯(lián)盟（EULAR）痛風指南就已提倡極早期降尿酸，有利于保護心腎等重要器官[3]。在《中國高尿酸血癥與痛風診療指南（2019）》中，指出長期高尿酸血癥與靶器官受損相關，強調(diào)了終身治療和監(jiān)測的重要性[1]。

痛風是一種慢性進展性疾病，臨床表現(xiàn)可分為4期：無癥狀高尿酸血癥期、痛風急性發(fā)作期、痛風石及慢性痛風性關節(jié)炎期、慢性痛風性腎病期。2007年英國風濕病學會（BSR）指南、2016年EULAR痛風指南、2016年中國痛風診療指南均提示，無論是急性發(fā)作期還是無癥狀高尿酸血癥期，均建議使用秋水仙堿或非甾體抗炎藥治療。秋水仙堿具有抗炎作用，能減少中性粒細胞運動、黏附、吞噬作用及減少乳酸形成，從而減少MSU結晶的沉積，并能通過減少E-選擇素、L-選擇素及內(nèi)皮素的表達，減輕炎性反應。我們假設痛風臨床4期之間存在慢性炎癥差異，根據(jù)急慢性炎癥期及尿酸水平研究中性粒細胞與淋巴細胞比值（NLR）、血小板與淋巴細胞比值（PLR）在各組之間差異評估炎癥活動度，以便增加患者治療依從性和療效。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2017年8月至2019年8月在南通大學附屬南通第三醫(yī)院內(nèi)分泌科就診的住院男性痛風急性期患者56例為痛風組，年齡19～84歲，平均（42.70±15.20）歲;病程2～16 d，中位數(shù)5.6 d。同時選取體檢中心的健康志愿者619例為健康對照組，年齡18～88歲，平均（45.80±13.10）歲。2組年齡比較，差異無統(tǒng)計學意義（P > 0.05）。按照尿酸水平將健康對照組分為BⅠ組：0～300 μmol·L（66例）、BⅡ組：301～360 μmol·L（112例）、BⅢ組：361～500 μmol·L（365例）、BⅣ組：≥501 μmol·L（76例）。

1.2 診斷標準 按照2019年中國高尿酸血癥痛風診療指南標準[1]。

1.3 納入標準 ①符合上述診斷標準;②有高尿酸血癥、急性痛風性關節(jié)炎發(fā)作、痛風疾病間歇期。

1.4 排除標準 ①急性應激感染、惡性腫瘤、糖尿病、腎功能異常及其他自身免疫性疾病者;②有2周內(nèi)非甾體抗炎藥、秋水仙堿、糖皮質(zhì)激素、利尿劑服用史者。

2 方 法

2.1 實驗室數(shù)據(jù)采集 所有研究對象均抽取清晨空腹靜脈血，采用XE-2100全自動血液分析儀測定血細胞計數(shù)（CBC）、紅細胞沉降率（ESR），其中CBC包括白細胞（WBC）、中性粒細胞（NEUT）、淋巴細胞（LYMPH）、血小板（PLT）。計算NLR、PLR。采用AU7600全自動生化分析儀測定谷丙轉氨酶（ALT）、谷草轉氨酶（AST）、空腹血糖（GLU）、血肌酐（BUN）、血尿素氮（CREA）、SUA、C反應蛋白（CRP）水平。

2.2 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 25.0軟件進行統(tǒng)計分析。計量資料符合正態(tài)分布以表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗或方差分析;不符合正態(tài)分布以M（P25，P75）表示，組間比較采用Mann-Whitney U秩和檢驗或獨立樣本Kruskal-Wallis檢驗，事后兩兩比較采用Bonferroni法校正顯著性水平成對比較;兩樣本間的相關關系采用Pearson correlation分析;檢驗多因素分析采用二分類Logistic regression analysis，建立Logistic回歸模型并采用ROC曲線評價診斷效能。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

3 結 果

3.1 痛風組患者治療前后ESR、CRP與NLR、PLR相關性分析 痛風組患者治療前后ESR、CRP與NLR、PLR經(jīng)Pearson correlation分析，均為正相關，差異有統(tǒng)計學意義（P < 0.05）。見表1。

3.2 痛風組患者治療前后CBC、ESR、CRP、NLR、PLR、SUA水平比較 痛風組患者治療后WBC、LYMPH、NEUT、ESR、CRP、NLR、PLR、SUA水平與治療前比較，差異有統(tǒng)計學意義（P < 0.05）;PLT水平與治療前比較，差異無統(tǒng)計學意義（P > 0.05）。見表2。

3.3 健康對照組不同尿酸水平之間各指標比較 健康對照組619例健康男性按尿酸水平分為4組，4組間各指標比較：UA、NEUT、NLR、PLR差異有統(tǒng)計學意義（P < 0.05），且可以認為SUA、NEUT、NLR、PLR 4項中檢測值BⅣ組與各組比較，差異均有統(tǒng)計學意義（P < 0.05）。其他指標各組間比較，差異無統(tǒng)計學意義（P > 0.05）。見表3。

3.4 2組NLR、PLR評估慢性炎癥程度的ROC曲線 NLR、PLR和兩者聯(lián)合診斷急性期的曲線下面積分別為0.801（0.739，0.864）、0.647（0.563，0.732）和0.809（0.753，0.868）（P < 0.001）。3項指標在最佳診斷界值下的診斷敏感性、特異性、真陽性率、真陰性率、陽性似然比、陰性似然比，聯(lián)合診斷總體診斷準確性高于單項檢測，NLR高于PLR。見圖1。

4 討 論

痛風是一種與嘌呤代謝紊亂和（或）尿酸排泄減少所致的高尿酸血癥、單鈉尿酸鹽晶體沉積相關性關節(jié)炎。痛風性關節(jié)炎的急性發(fā)作是由于SUA迅速波動所致。SUA突然升高并超過飽和閾值后形成結晶在滑液中沉淀形成針狀尿酸鹽，SUA突然下降會使已經(jīng)形成的痛風石表面溶解并釋放出不溶性針狀結晶。通過將SUA水平至少降低至6 mg·dL（360 μmol·L）以下，可使致病的MSU晶體溶解，從而消除痛風的臨床特征。無臨床癥狀尿酸濃度> 8 mg·dL-1患者中，17%～42%存在MSU晶體沉積的超聲特征[4]。有研究發(fā)現(xiàn)，痛風患者關節(jié)液中的尿酸濃度與血尿酸濃度無差異[5]。正常關節(jié)液中無中性粒細胞，在痛風急性炎癥發(fā)作時，尿酸鹽微結晶可趨化大量中性粒細胞進入滑膜和關節(jié)液中，吞噬晶體后分泌各種炎癥因子，如氧自由基、花生酸類物質(zhì)、白細胞介素（IL）-1β、IL-18、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等[6]。其中IL-1β和水解酶結合誘導細胞壞死釋放出更多的炎性因子，擴大炎癥反應[7]，從而引起關節(jié)軟骨溶解和軟組織損傷。IL-18是一種多效性細胞因子，與先天免疫防御相關，可誘發(fā)急性炎癥，促進中性粒細胞積聚[8]。TNF-α可以上調(diào)一氧化氮和前列腺素E2的表達，前列腺素E2能誘發(fā)炎癥，增加局部毛細血管通透性，引起關節(jié)炎癥狀。研究報道，尿酸是作為一種促炎分子從死亡細胞中釋放出來的，它在細胞死亡誘導的炎癥反應中起重要作用[9]。這與已知的尿酸鈉促炎特性一致。

血小板在參與止血、組織修復誘導等方面是不可或缺的。近年來研究表明，血小板與固有免疫及獲得性免疫密切相關。血小板可以結合細菌、內(nèi)化病原體，限制病原體擴散。血小板中的CD40L和RANTES被認為是導致血管炎癥及動脈粥樣硬化形成的主要內(nèi)源性因素。血液中95%的可溶性CD40L來源于血小板。CD40/CD40L信號通路參與了血小板、白細胞和內(nèi)皮細胞之間的相互作用，從而誘發(fā)血管功能障礙參與了動脈粥樣硬化的形成[10]。RANTES是一種由多種細胞類型產(chǎn)生的促炎趨化因子，血小板是分泌RANTES的主要來源之一，有助于提高循環(huán)水平。它與內(nèi)皮細胞的結合促進炎癥內(nèi)皮表型，促進單核細胞黏附和中性粒細胞募集[11]，從而導致了血小板-白細胞聚集體形成。

NLR是指外周血中性粒細胞絕對值與淋巴細胞絕對值之比，既往NLR的研究主要集中于腫瘤疾病的診斷、病情嚴重程度評估、預后。近年來有研究已證明，NLR的增加與炎癥水平升高有關[12]，PLR升高與嚴重的肢體缺血和動脈粥樣硬化等血管疾病有關[13]。機體處于炎癥應激狀態(tài)下外周血中性粒細胞明顯升高，淋巴細胞數(shù)量的減少往往與機體處于應激狀態(tài)有關，因此，存在炎癥患者兩種指標的比值變化情況更為顯著，提示NLR、PLR對于臨床判別慢性炎癥具有一定的價值。

本研究分析發(fā)現(xiàn)，痛風性關節(jié)炎急性期NLR、PLR與ESR、CRP水平呈顯著正相關。但ESR、CRP在無癥狀高尿酸血組與正常人群組無明顯差異。痛風組中WBC和NEUT較好的敏感性，但特異性較低。健康對照組中WBC基本為正常范圍，但NEUT、NLR、PLR與尿酸水平呈正相關（P < 0.05）。2組中，NLR、PLR、NLR + PLR的ROC曲線下面積均 ﹥0.6，NLR的POC曲線優(yōu)于PLR，NLR + PLR的ROC曲線更接近于（0，1）點，所以NLR + PLR聯(lián)合診斷總體診斷準確性高于單項檢測，具有較高診斷價值。目前，雙源CT檢測費用高、普及度不高且反復檢查存在一定輻射;血常規(guī)監(jiān)測簡便，可考慮將NLR、PLR、NLR + PLR作為評估無癥狀高尿酸血癥期、痛風發(fā)作間歇期、慢性痛風期患者尿酸鹽沉積量、炎癥程度以及正在接受降尿酸治療效果、療程長短等參考指標之一，NLR、PLR可作為臨床的有益補充。本次研究存在一定局限性，未有入組女性患者，考慮女性痛風發(fā)病率遠遠低于男性，與其體內(nèi)雌激素水平高，雌激素有利于尿酸排泄有關，值得進一步研究。

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收稿日期：2022-04-01;修回日期：2022-05-05