妥洛特羅貼劑改善小兒喘息性疾病肺功能的有效性和安全性評(píng)價(jià)

謝志偉，余嘉璐，劉影芬，陳晨，樊慧峰，鄧力

嬰幼兒喘息是一種兒科臨床上常見的呼吸道疾病，包括毛細(xì)支氣管炎、喘息性支氣管炎、哮喘、肺部感染等，常表現(xiàn)為咳嗽、喘息、喘憋等，如果治療不及時(shí)，可發(fā)展為呼吸困難，甚至呼吸功能衰竭，對(duì)患兒的生命健康造成嚴(yán)重威脅[1]。目前嬰幼兒喘息在治療以消炎、祛痰、平喘、控制感染等對(duì)癥治療為主，必要時(shí)加用腎上腺糖皮質(zhì)激素等藥物治療，雖然一定程度上可以緩解癥狀，但因?yàn)榛純涸谥委熒弦缽男员容^差，容易造成病情反復(fù)，影響療效[2-3]。外用貼劑β2-受體激動(dòng)劑使用簡(jiǎn)便、無(wú)創(chuàng)、無(wú)需患兒配合，亦可達(dá)到治療效果，因此可作為嬰幼兒喘息急性期治療藥物。

妥洛特羅貼劑(商品名：阿米迪)是日東電工株式會(huì)社聯(lián)合雅培日本株式會(huì)社共同研發(fā)。1998年12月在日本上市，是世界上第一個(gè)用于治療哮喘的透皮吸收型長(zhǎng)效β2-受體激動(dòng)劑。藥物有效成分為鹽酸妥洛特羅，是第三代β2-受體激動(dòng)劑。我院在2018年1月至12月對(duì)該外用貼劑進(jìn)行了隨機(jī)、開放、陽(yáng)性藥物平行對(duì)照的臨床研究，以評(píng)價(jià)該外用貼劑治療嬰幼兒因氣道炎癥引起喘息并以氣道阻塞為表現(xiàn)的肺功能改變的有效性以及藥物的安全性。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2018年1月至12月廣州市婦女兒童醫(yī)療中心呼吸?？剖罩伍T診及住院的喘息性疾病患兒200例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組各100例。兩組患兒在性別、年齡、身高、體質(zhì)量、呼吸、心率、體溫、病程方面比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 兩組患兒基線資料比較

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《兒童喘息性疾病合理用藥指南》中小兒喘息性支氣管炎和毛細(xì)支氣管炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)符合喘息性支氣管炎和毛細(xì)支氣管炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)年齡6個(gè)月至3歲；(3)患兒法定監(jiān)護(hù)人同意參加本試驗(yàn)并簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)合并有先天性疾病，包括但不限于先天性心臟病、高血壓、糖尿病、甲狀腺疾病、血液系統(tǒng)疾病、遺傳代謝性疾病，青光眼等疾??；(2)研究者判斷為嚴(yán)重哮喘或哮喘持續(xù)狀態(tài)，或合并患有其他呼吸系統(tǒng)疾病，包括慢性支氣管炎、肺氣腫、支氣管擴(kuò)張、肺纖維化、結(jié)節(jié)病(伯克氏肉樣瘤病)、結(jié)核病、支氣管淋巴結(jié)核等疾?。?3)合并患有腫瘤；(4)合并患有艾滋病、性?。?5)肝腎功能不全；(6)試驗(yàn)期間需要進(jìn)行擇期手術(shù)者；(7)在入選前1個(gè)月內(nèi)參加過(guò)其他臨床試驗(yàn)者；(8)試驗(yàn)開始前30天內(nèi)使用過(guò)全身激素(注射、口服)或長(zhǎng)效促腎上腺皮質(zhì)激素制劑的患者；(9)對(duì)研究藥物和對(duì)照藥物任何成分過(guò)敏，或皮膚過(guò)敏癥或特應(yīng)性皮炎，或有脫敏治療史；(10)合并使用試驗(yàn)規(guī)定外的短效β2-受體激動(dòng)劑(如萬(wàn)托林)、長(zhǎng)效β2-受體激動(dòng)劑、茶堿類藥物及其他黃嘌呤衍生物、兒茶酚胺制劑(腎上腺素，異丙腎上腺素)、吸入抗膽堿藥、類固醇制劑、利尿劑、α受體抑制劑、β-受體抑制劑、免疫抑制劑及麻黃堿類藥品等治療的患者；(11)研究者判斷不適合參加本試驗(yàn)的其他患兒。

1.5 研究方法 觀察組使用藥物為妥洛特羅貼劑(商品名：阿米迪，日東電工株式會(huì)社，批號(hào)為10K01)。劑量：每貼0.5 mg，24 h貼1次。對(duì)照組使用藥物為丙卡特羅口服液(商品名：美普清，廣東大冢制藥有限公司，批號(hào)為C110104)，劑量：每次1.25 μg/kg(相當(dāng)于口服溶液0.25 mL/kg)，每日2次，間隔12 h，用藥期為7 d。本研究分別觀察治療期的3個(gè)節(jié)點(diǎn)：第0～1天(入組期)、第3～4天(治療期)、第6～8天(治療結(jié)束)。如果有不良反應(yīng)就增加1個(gè)觀察節(jié)點(diǎn)，為停藥后1周。藥品發(fā)放由專職護(hù)士管理、登記以保證用藥的依從性。依從性計(jì)算公式：依從性=實(shí)際用藥量/應(yīng)用藥量×100%。觀察組應(yīng)用藥量計(jì)算公式：(結(jié)束用藥日期-發(fā)藥日期+1)×1，對(duì)照組應(yīng)用藥量計(jì)算公式：(結(jié)束用藥日期-發(fā)藥日期+1)×2×(體質(zhì)量/4)。入組患兒在治療第0、3、7天測(cè)定患兒肺功能的各項(xiàng)指標(biāo)，描繪潮氣呼吸流速-容量環(huán)(tidal breathing flow-volume，TBFV)，得出TBFV環(huán)的圖像及數(shù)據(jù)，其中總共29例住院患兒完成了3次肺功能檢查。

1.6 檢測(cè)方法 使用德國(guó)耶格公司的BodyBox 5500嬰幼兒肺功能檢查儀進(jìn)行TBFV環(huán)的測(cè)量。使用前要對(duì)儀器的呼吸流速儀和壓力傳感器進(jìn)行零點(diǎn)定標(biāo)?；純簷z查前準(zhǔn)備：清除鼻咽部分泌物，保持上呼吸道通暢；為避免腹脹的影響，在進(jìn)食0.5～2.0 h后進(jìn)行檢查；口服0.5 mL/kg的10%水合氯醛，使被檢查者處于安靜的藥物睡眠狀態(tài)?；純簷z查時(shí)：取仰臥位，稍墊高肩膀，頸稍向后伸展，打開氣道，將面罩罩在小兒口鼻上，注意檢查有沒有漏氣，然后進(jìn)行TBFV的測(cè)量。

1.7 觀察指標(biāo) 呼吸頻率(respiratory rate，RR)，吸呼比(吸氣時(shí)間呼氣時(shí)間比，TI/TE)，每公斤體質(zhì)量潮氣量(VT/kg)，潮氣呼氣峰流速(peak tidal expiratory flow，PTEF)，達(dá)峰時(shí)間(time to peak tidal expiratory flow，TPTEF)，達(dá)峰時(shí)間比(達(dá)峰時(shí)間與呼氣時(shí)間比，TPTEF/TE)，達(dá)峰容積(volume to peak tidal expiratory flow，VPTEF)，達(dá)峰容積比(達(dá)峰容積與呼氣容積比，VPTEF/VE)。描繪TBFV治療前后圖形的變化。TBFV環(huán)是以縱軸代表流速，橫軸代表容量描繪出來(lái)的圖形，能夠客觀地反映氣道阻塞的情況，環(huán)的寬窄反映VT的大小，環(huán)的形態(tài)受氣道阻力的影響[5]。

1.8 安全性評(píng)價(jià) 觀察并記錄兩組患兒在治療期間發(fā)生的所有不良反應(yīng)，要注意分析其中的相關(guān)性(肯定有關(guān)、可能有關(guān)、可能無(wú)關(guān)、無(wú)關(guān))。計(jì)算出不良反應(yīng)的發(fā)生率。

2 結(jié)果

2.1 治療前后嬰幼兒潮氣呼吸肺功能檢測(cè)對(duì)比 見圖1。

圖1 治療前后嬰幼兒潮氣呼吸肺功能檢測(cè)

從呼氣降支的斜率變化觀察到，氣道阻塞越嚴(yán)重，呼氣降支的斜率就越大。從圖1可以看出，患兒在治療后斜率有所減小，說(shuō)明氣道阻塞有明顯改善。

2.2 兩組患兒治療前后主要肺功能指標(biāo)變化 觀察組患兒治療后肺功能明顯改善，VT、TI/TE、TPTEF/TE、VPTEF/VE與對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組肺功能比較結(jié)果

注：與同組第0天比較，at=11.244，49.889，21.516，154.919；690.959，146.788，254.648，171.186;18.708，9.978，30.983，23.237；4.677，29.933，15.492，27.111，P<0.05；與對(duì)照組比較，bt=2.272，19.196，2.152，2.444，P<0.05。

2.3 治療用藥依從性比較 觀察組用藥依從性明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，表明患兒對(duì)貼劑的接受度更高。見表3。

表3 治療用藥依從性比較(n)

注：與用藥依從性<80%比較，χ2=26.611，P<0.05。

2.4 安全性分析 在觀察組發(fā)生不良事件10例，對(duì)照組發(fā)生不良事件6例，兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。觀察組發(fā)生的不良事件中，有1例與藥物肯定有關(guān)，為“粘貼部位紅斑”，由于試驗(yàn)藥物采用經(jīng)皮給藥方式，發(fā)生皮膚敏感的個(gè)體特異性反應(yīng)在所難免；對(duì)照組僅有1例與藥物可能有關(guān)，為“煩躁易怒”。結(jié)果證實(shí)，兩種上市藥物的安全性是可靠的。

3 討論

嬰幼兒時(shí)期由于呼吸系統(tǒng)發(fā)育尚不成熟，氣管管腔本身較窄，管壁較軟，氣道發(fā)生炎癥時(shí)氣管黏膜容易水腫，分泌物增多，加上炎癥壞死組織脫落形成痰液，特別容易造成并加重氣道阻塞，產(chǎn)生喘息、喘憋癥狀。而呼吸道又是一個(gè)開放性器官，嬰幼兒免疫系統(tǒng)尚在發(fā)育中，所以這一時(shí)期的嬰幼兒特別容易發(fā)生呼吸系統(tǒng)感染，產(chǎn)生氣道炎癥，繼而引起氣道阻塞，誘發(fā)喘息性疾病。故嬰幼兒喘息在兒科臨床是常見病、多發(fā)病。感染是引起氣道炎癥最常見的原因，毛細(xì)支氣管炎或喘息性支氣管炎則是嬰幼兒時(shí)期常見的呼吸道感染性疾病，感染的病原多數(shù)是病毒。其中以合胞病毒感染為主，癥狀多有喘息、喘憋、呼吸費(fèi)力等，繼而可出現(xiàn)類似哮喘的癥狀，哭鬧時(shí)喘憋加重，聽診雙肺有哮鳴音。治愈后容易再次發(fā)病，如果合并有過(guò)敏體質(zhì)的患兒，其發(fā)病頻率及程度則更為明顯。有國(guó)外資料報(bào)道，嬰幼兒呼吸道合胞病毒感染與后期的反復(fù)喘息和氣道高反應(yīng)性密切相關(guān)，被診斷合胞病毒感染的毛細(xì)支氣管炎患兒25%～50%將發(fā)生哮喘[6]。

治療上除病原治療和免疫療法等，主要是控制喘憋，盡管全球哮喘創(chuàng)議方案已明確指出首選吸入性糖皮質(zhì)激素吸入治療，并已獲得較好的效果，但由于嬰幼兒不能很好地配合霧化吸入，導(dǎo)致藥物吸入劑量不足，療效欠佳，從而使得支氣管舒張劑在治療喘息性疾病中顯得更為重要。在各種支氣管舒張劑里面，β2-受體激動(dòng)劑選擇性地作用于氣管平滑肌上的β2-腎上腺素能受體，當(dāng)β2-受體激動(dòng)劑與氣道平滑肌細(xì)胞膜上的β2-受體結(jié)合時(shí)，激活興奮性G蛋白，活化腺苷酸環(huán)化酶，催化細(xì)胞內(nèi)ATP轉(zhuǎn)化為環(huán)磷酸腺苷(cAMP)，細(xì)胞內(nèi)的cAMP水平增加，進(jìn)而激活cAMP依賴蛋白激酶，引起細(xì)胞內(nèi)依賴蛋白激酶的脫磷酸作用，通過(guò)細(xì)胞內(nèi)游離鈣濃度的下降，肌球蛋白輕鏈激酶失活和鉀通道開放等途徑，最終松弛平滑肌，從而舒張氣道平滑肌，達(dá)到緩解喘息癥狀的目的[7]。而當(dāng)β2-受體激動(dòng)劑與氣道肥大細(xì)胞β2-受體結(jié)合后還可抑制肥大細(xì)胞與中性粒細(xì)胞釋放炎癥介質(zhì)，增強(qiáng)氣道纖毛運(yùn)動(dòng)、促進(jìn)氣道分泌、降低血管通透性、減輕氣道黏膜下水腫等，這些效應(yīng)均有利于消除氣道炎癥，緩解喘息癥狀。有研究顯示，長(zhǎng)效β2-受體激動(dòng)劑能更好地控制咳嗽、喘息等癥狀，改善肺功能[8-9]，并能協(xié)同增強(qiáng)吸入性糖皮質(zhì)激素的作用[10-11]。妥洛特羅貼劑是世界上第一種透皮吸收型的長(zhǎng)效β2-受體激動(dòng)劑，通過(guò)透皮吸收作用于支氣管平滑肌細(xì)胞的β2-受體和肥大細(xì)胞β2-受體，從而達(dá)到舒張支氣管、促進(jìn)纖毛運(yùn)動(dòng)增加排痰以及鎮(zhèn)咳作用。妥洛特羅貼劑具有獨(dú)特的藥物晶體儲(chǔ)存系統(tǒng)，可使藥物劑量緩慢釋放，9～12 h達(dá)血藥濃度峰值，持續(xù)作用24 h，且血藥濃度相對(duì)穩(wěn)定，通過(guò)這種緩控釋放的方式給藥，減少了患兒血藥峰谷現(xiàn)象，降低了給藥次數(shù)和不良反應(yīng)發(fā)生，改善了喘息患兒的晨降現(xiàn)象。同時(shí)，臨床試驗(yàn)也證明其在改善肺功能、減輕臨床癥狀、改善睡眠質(zhì)量方面存在優(yōu)勢(shì)[12]。洪建國(guó)等[13]亦證實(shí)妥洛特羅貼劑對(duì)小兒喘息性支氣管炎、毛細(xì)支氣管炎、支氣管哮喘、咳嗽變異性哮喘均有明顯療效。

肺功能檢查是呼吸系統(tǒng)疾病的重要檢查之一，是一項(xiàng)非侵入性的檢查技術(shù)，可以用于檢測(cè)氣道的阻塞情況、診斷病變部位、評(píng)估疾病的嚴(yán)重程度，評(píng)定藥物或其他治療方法的療效，鑒別呼吸困難的原因等提供客觀依據(jù)。潮氣呼吸肺功能檢查是在平靜自主的呼吸狀態(tài)下進(jìn)行的，無(wú)需患兒主動(dòng)配合，非常適合在嬰幼兒開展，近年來(lái)已逐步應(yīng)用于毛細(xì)支氣管炎、支氣管肺發(fā)育不良、閉塞性細(xì)支氣管炎等疾病的診治與監(jiān)測(cè)。在潮式呼吸肺功能的檢查中有多項(xiàng)指標(biāo)，其中TPTEF/TE、VPTEF/VE是反映氣道阻塞的兩個(gè)重要指標(biāo)，并具有良好的重復(fù)性[14]。既往已有多項(xiàng)研究證明妥洛特羅貼劑對(duì)兒童喘息性疾病有效[15-16]，但是通過(guò)肺功能檢測(cè)數(shù)據(jù)來(lái)證明其對(duì)患兒氣道阻塞有效性的研究尚不多，此為本研究獨(dú)特之處。結(jié)果顯示：(1)治療前TI/TE下降，呼氣時(shí)間相對(duì)延長(zhǎng)。TPTEF/TE和VPTEF/VE明顯下降、潮氣流速-容量環(huán)呼氣曲線升支陡峭、前移，表明存在小氣道的阻塞，與國(guó)內(nèi)相關(guān)報(bào)道一致[17]。治療后觀察組各項(xiàng)指標(biāo)均較對(duì)照組明顯改善，說(shuō)明妥洛特羅能減輕喘息性患兒氣道阻力，改善肺功能，縮短療程，安全有效。(2)由于試驗(yàn)藥物采用獨(dú)特的給藥途徑和給藥方式，在患者尤其是兒童患者群體的接受程度上，兩組Per Protocol Set符合方案集人群的用藥意愿兩組間的差異具顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，證明與口服制劑等其他同類制劑相比具有明顯優(yōu)勢(shì)。(3)從安全性的角度考慮，兩組間的差異不具統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明兩組安全性相近，同時(shí)在觀察組或?qū)φ战M均未發(fā)現(xiàn)β2受體激動(dòng)劑在全身用藥時(shí)比較容易出現(xiàn)的心悸、四肢震顫等不良事件。

綜上所述，本研究通過(guò)肺功能檢測(cè)數(shù)據(jù)客觀反映了透皮吸收型貼劑給藥有效性和依從性好的特點(diǎn)，認(rèn)為妥洛特羅貼劑(阿米迪)在控制小兒因氣道炎癥引起的喘息、喘憋、咳嗽、咳痰等呼吸道癥狀和改善肺功能的治療是有明顯療效且非常安全的。