重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療2～6歲孤獨(dú)癥兒童療效分析

董寵凱，張繼華，高丙南，葛瀟，江果，趙瑩瑩

孤獨(dú)癥譜系障礙(autism spectrum disorder，ASD)是一種以社交溝通障礙和重復(fù)刻板行為與興趣狹窄為主要核心癥狀的神經(jīng)精神發(fā)育障礙性疾病。美國《精神疾病診斷與統(tǒng)計(jì)手冊》第5版(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，DSM-V)將診斷時(shí)間從原來36個(gè)月已擴(kuò)展至整個(gè)嬰幼兒時(shí)期。在全世界范圍內(nèi)發(fā)病率為1.0%～1.5%[1]。我國尚缺乏流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果，目前研究估計(jì)0.24%的兒童患ASD，男女比約5∶1[2]。隨著社會(huì)生活環(huán)境和家庭結(jié)構(gòu)的改變，ASD患病率有上升趨勢，且在對我國0～6歲殘疾兒童的抽樣調(diào)查顯示，在兒童致殘?jiān)蛑信琶谝晃籟3]。ASD目前病因尚不明確[4]，即使在早期若不經(jīng)常、有效的干預(yù)治療，其核心癥狀仍嚴(yán)重影響著兒童的身心發(fā)展和社會(huì)適應(yīng)能力。近數(shù)十年來，重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療(repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS)這一神經(jīng)電生理技術(shù)運(yùn)用在精神障礙方面治療取得了一定療效[5]，但在ASD中應(yīng)用較少，尚處于探索階段[6]。rTMS的作用不僅局限于刺激局部，還可經(jīng)突觸傳遞到遠(yuǎn)隔部位皮質(zhì)和皮質(zhì)下結(jié)構(gòu)產(chǎn)生作用[7]，且影響腦內(nèi)多種氨基酸代謝及神經(jīng)遞質(zhì)的調(diào)節(jié)，明顯調(diào)節(jié)神經(jīng)元興奮性的基因表達(dá)[8]。通過本次臨床觀察以進(jìn)一步探討rTMS聯(lián)合康復(fù)訓(xùn)練對ASD兒童的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2017年9月至2019年9月在河南省省立醫(yī)院康復(fù)科住院的ASD兒童60例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組和觀察組各30例。對照組中男26例，女4例；年齡2～6歲，平均(3.59±1.06)歲。觀察組中男24例，女6例；年齡2～6歲，平均(3.90±1.14)歲。兩組患兒在性別、年齡方面比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照DSM-V的診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)符合ASD的診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)年齡2～6歲；(3)兒童孤獨(dú)癥評定量表(childhood autism rating scale，CARS)評分≥30分；(4)家屬自愿選擇并簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)兒童精神分裂或其他精神疾病者；(2)癲癇發(fā)作史或腦電圖異常者；(3)體內(nèi)有金屬植入者；(4)顱內(nèi)手術(shù)史者；(5)合并重要臟器疾患者；(6)治療前接受過rTMS或治療期內(nèi)接受其他治療者；(7)嚴(yán)重視聽障礙者；(8)家屬隨時(shí)自愿選擇終止治療者。

1.5 方法 對照組采用常規(guī)康復(fù)治療，包括應(yīng)用行為分析法(行為訓(xùn)練法)、社交訓(xùn)練、言語治療、感覺統(tǒng)合訓(xùn)練等。每周6 d，每日120 min，共12周。觀察組在常規(guī)康復(fù)的基礎(chǔ)上，使用CCY-I型經(jīng)顱磁刺激儀(湖北武漢依瑞德公司)，rTMS治療在康復(fù)訓(xùn)練之前，刺激頻率：0～100 Hz連續(xù)可調(diào)，刺激強(qiáng)度(峰峰值)1.5～6 Tesla連續(xù)可調(diào)。使用線圈為8字型線圈，刺激背外側(cè)前額葉皮質(zhì)(dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC)，前6周刺激左側(cè)DLPFC，隨后6周刺激右側(cè)DLPFC，頻率1 Hz，90%閾值強(qiáng)度，每次400個(gè)磁脈沖，每10個(gè)磁脈沖間隔20 s，每周6 d，每日1次，每次20 min，共12周。

1.6 評定標(biāo)準(zhǔn) 選擇2名經(jīng)專業(yè)量表培訓(xùn)合格的康復(fù)治療師進(jìn)行評估。(1)孤獨(dú)癥行為檢查量表(autism behavior checklist，ABC):該量表共57個(gè)項(xiàng)目，包括感覺、交往、軀體、語言及自理5個(gè)方面，每個(gè)方面分4級評分?？偡衷礁撸砻鞴陋?dú)癥樣行為就越多，孤獨(dú)癥傾向越大。ABC量表的總分158分，篩查界線為57分，診斷分為>67分。(2)CARS總分為60分，總分<30分評為非孤獨(dú)癥，≥30分診斷為孤獨(dú)癥。并對兩組ASD的2項(xiàng)核心癥狀包括“持久性的社會(huì)交流障礙、狹隘刻板興趣行為”進(jìn)行比較。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后ABC總分、CARS總分評分比較 治療12周后，兩組ABC評分及CARS評分均較治療前明顯減少，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，且觀察組ABC評分及CARS評分均明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組治療前后ABC總分、CARS總分評分比較分)

注：與治療前比較，at=19.129，11.066，15.000，22.013，P<0.05；與對照組比較，bt=2.419，2.196，P<0.05。

2.2 兩組治療前后核心癥狀改善情況比較 治療12周后，兩組核心癥狀改善率均≥80%，觀察組的核心癥狀總改善率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后核心癥狀改善情況比較(n)

注：與對照組比較，aχ2=4.286，P<0.05。

3 討論

ASD目前常規(guī)康復(fù)訓(xùn)練包括社交訓(xùn)練、行為分析療法、言語治療、感覺統(tǒng)合訓(xùn)練等，在臨床上取得了一定療效，與本研究中對照組的治療效果一致。本研究比較了rTMS聯(lián)合康復(fù)訓(xùn)練對ASD癥狀及核心癥狀的影響，結(jié)果顯示ASD兒童在治療12周后ABC評分、CARS評分均較前降低，且核心癥狀“持久性的社會(huì)交流障礙、狹隘刻板興趣行為”均較前改善。

ASD兒童在社交、行為及興趣表達(dá)過程中存在大腦神經(jīng)功能活動(dòng)及神經(jīng)生物學(xué)的異常。ASD兒童普遍表現(xiàn)出整體大腦神經(jīng)元連接不足，以及特定腦區(qū)(如額葉和枕葉)局部連接過度的模式[8]，被認(rèn)為是導(dǎo)致ASD兒童行為異常的主要神經(jīng)基礎(chǔ)[10]。2～4歲是大腦額葉代謝活動(dòng)發(fā)育成熟的關(guān)鍵期，ASD兒童存在額葉成熟延遲、組織灌注減少、長時(shí)程連續(xù)減弱、局部連接增強(qiáng)的特點(diǎn)[11]。額葉功能受損患者主要臨床表現(xiàn)為其執(zhí)行功能缺陷及認(rèn)知功能障礙[12-13]。神經(jīng)發(fā)育機(jī)制相關(guān)基因在ASD中表達(dá)下降，而參與免疫過程的基因表達(dá)上調(diào)，從而引起突觸發(fā)生異常、興奮性和抑制性神經(jīng)元比例失衡，進(jìn)而影響神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)連接發(fā)育[14]。ASD兒童存在情感識(shí)別、表達(dá)、注意及意識(shí)有效性等方面的障礙應(yīng)歸咎與相關(guān)功能性腦區(qū)缺乏協(xié)同合作[10]。

本研究中rTMS主要刺激DLPFC，并聯(lián)合康復(fù)訓(xùn)練，故觀察組較對照組其治療前后ABC總分、CARS總分及核心癥狀總分變化明顯。作為額葉的重要功能區(qū)，DLPFC在決策、認(rèn)知控制、連接認(rèn)知、目標(biāo)維持、抑制優(yōu)勢反應(yīng)和動(dòng)作中起到重要作用[13，15]，DLPFC參與最初的獲取階段，關(guān)鍵作用是整合信息用以維持即將到來的動(dòng)作執(zhí)行的組織過程和工作記憶[16]。且參與了社會(huì)公平準(zhǔn)則中信息整合后的行為選擇的這一反應(yīng)機(jī)制[17]，影響著ASD的社交功能。左側(cè)DLPFC負(fù)責(zé)編碼，右側(cè)DLPFC負(fù)責(zé)信息的整合回收。rTMS可無衰減地透過大腦皮質(zhì)作用于DLPFC，促進(jìn)局部腦血流灌注，改變皮質(zhì)相關(guān)神經(jīng)細(xì)胞的電活動(dòng)，提高皮質(zhì)長程的可塑性調(diào)節(jié)[8]，增加神經(jīng)間的連接而改善腦認(rèn)知功能，使ASD兒童的大腦皮質(zhì)興奮于抑制平衡得到恢復(fù)，促進(jìn)信息整合，并有效加強(qiáng)積極情緒信息的記憶等，從而改善皮質(zhì)區(qū)域性功能。

綜上所述，rTMS聯(lián)合康復(fù)訓(xùn)練能顯著改善ASD兒童癥狀，且對改善核心癥狀作用明顯。本研究中雖rTMS刺激DLPFC聯(lián)合康復(fù)訓(xùn)練取得明顯療效，對早期治療ASD兒童有一定積極作用及臨床實(shí)用價(jià)值，但仍缺乏大樣本臨床驗(yàn)證，隨訪時(shí)間短，其作用機(jī)制仍有待進(jìn)一步研究。