中藥灌腸聯(lián)合美沙拉嗪治療潰瘍性結(jié)腸炎Meta 分析

譚高展 屈銀宗 裴暢 馮濤 黃秀玲

（1 湖北中醫(yī)藥大學(xué)2018 級(jí)碩士研究生 武漢430065；2 湖北省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院 武漢430015）

潰瘍性結(jié)腸炎（Ulcerative Colitis,UC）是一種以持續(xù)或反復(fù)發(fā)作的腹瀉、黏液膿血便、腹痛以及腸外癥狀為主要表現(xiàn)的慢性非特異性腸疾病[1]。UC 好發(fā)于20～40 歲年輕人，患病率在我國達(dá)1.16/10 000[2]，近年來呈逐年上升趨勢(shì)[3]。目前臨床上以美沙拉嗪為代表的5-氨基水楊酸類（5-ASA）藥物是治療UC的一線藥物，但是存在療程較長、療效欠佳等問題。中藥灌腸是臨床治療UC 的常用方法，近年來多項(xiàng)研究顯示應(yīng)用中藥灌腸聯(lián)合美沙拉嗪治療UC 療效顯著。雖然之前吳駐林等[4]報(bào)道了相關(guān)的Meta 分析，但是其研究側(cè)重于對(duì)C 反應(yīng)蛋白（CRP）等炎性指標(biāo)的分析，且具有無法解釋的異質(zhì)性等不足之處。本次研究嚴(yán)格按照循證醫(yī)學(xué)要求，對(duì)中藥灌腸聯(lián)合美沙拉嗪治療UC 進(jìn)行Meta 分析，為中藥灌腸聯(lián)合美沙拉嗪治療治療UC 提供循證醫(yī)學(xué)支持。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)選擇

1.1.1 文獻(xiàn)檢索策略 選擇中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)庫（Wanfang Data）、維普數(shù)據(jù)庫（VIP）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM）、PubMed、Web of science、The Cochrane library 等數(shù)據(jù)庫。檢索時(shí)間限定為自建庫至2019 年12 月31 日，文獻(xiàn)類型限定為核心期刊。根據(jù)PICOS 原則進(jìn)行檢索，由于中文文獻(xiàn)收錄不規(guī)范，中文檢索主題詞為“潰瘍性結(jié)腸炎、中藥灌腸、美沙拉嗪”；英文檢索主題詞為“Ulcerative Colitis;Traditional Chinese Medicine enema：Mesalazine;Randomized controlled trails（RCTs）”。結(jié)合主題詞和自由詞進(jìn)行檢索。

1.1.2 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn) （1）研究對(duì)象：參考權(quán)威公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)，明確診斷為潰瘍性結(jié)腸炎的患者，年齡、性別、病程、病情、中醫(yī)證型、樣本量等不作限制。（2）干預(yù)措施：治療組使用美沙拉嗪口服聯(lián)合中藥灌腸治療，對(duì)照組單用美沙拉嗪口服治療，對(duì)于兩組治療療程、藥物使用頻次、藥物劑量等不作限制，但治療組和對(duì)照組使用美沙拉嗪的劑量、頻次、療程等需一致，其余基礎(chǔ)干預(yù)措施兩組必須保持一致。（3）研究類型：發(fā)表在核心期刊上的文獻(xiàn)，且需為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，無論是否使用盲法或分配隱藏。（4）主要觀察指標(biāo)：綜合臨床療效、腸鏡療效、不良反應(yīng)。

1.1.3 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn) （1）潰瘍性結(jié)腸炎診斷不明確或非潰瘍性結(jié)腸炎的患者，如克羅恩病、結(jié)核性腸病類文獻(xiàn)；（2）非隨機(jī)對(duì)照研究或者試驗(yàn)設(shè)計(jì)存在重大缺陷類文獻(xiàn)；（3）動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、病例報(bào)道、經(jīng)驗(yàn)總結(jié)、綜述類文獻(xiàn)；（4）重復(fù)抄襲，數(shù)據(jù)不完整，臨床療效、結(jié)局指標(biāo)、療程不明確等文獻(xiàn)；（5）使用中藥內(nèi)服、美沙拉嗪灌腸或聯(lián)用其他治療方式如針灸等類文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)篩選及質(zhì)量評(píng)價(jià) 根據(jù)文獻(xiàn)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行文獻(xiàn)篩選，采用NoteExpress 軟件。首先排除重復(fù)文獻(xiàn)，再通過閱讀題目、摘要及內(nèi)容等逐次排除不符合文獻(xiàn)。此過程需由2 位研究者獨(dú)立完成，若有分歧則需引入第3 位研究者。根據(jù)Cochrane 風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估工具[5]對(duì)最終納入的文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。此過程亦由2 名研究者獨(dú)立完成，若產(chǎn)生分歧，則經(jīng)討論后由第三方進(jìn)行裁決。

1.3 資料提取 使用Excel 表提取最終納入文獻(xiàn)的以下信息：（1）一般情況，包括第一作者、發(fā)表時(shí)間、基線是否一致、治療療程、樣本量等；（2）干預(yù)措施，包括給藥劑量、給藥方式、療程等；（3）研究方法，包括隨機(jī)方法、是否使用盲法及分配隱藏等；（4）觀察指標(biāo)，包括總體臨床有效例數(shù)、腸鏡下黏膜療效及不良反應(yīng)等。此過程由2 名研究者獨(dú)立完成，并由第3 人核對(duì)、備份。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用Review Manager5.3 和stata12.0 軟件進(jìn)行Meta 分析。首先對(duì)納入的文獻(xiàn)結(jié)果進(jìn)行異質(zhì)性分析，若異質(zhì)性較?。≒＞0.1，I2＜50%），則使用固定效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，反之則使用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行。對(duì)于二分類資料，使用比值比（OR）來表示效應(yīng)量；對(duì)于連續(xù)性資料，使用均數(shù)差（MD）來表示效應(yīng)量，兩者均使用95%置信區(qū)間（CI）。若研究結(jié)果具有異質(zhì)性，則采用亞組分析或敏感性分析進(jìn)行處理。使用漏斗圖評(píng)判是否存在發(fā)表偏倚，并用秩相關(guān)檢驗(yàn)（Eagger's test）進(jìn)一步量化評(píng)價(jià)，若結(jié)果存在偏倚，則進(jìn)行剪補(bǔ)法處理。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索情況 根據(jù)檢索條件，共檢出中文文獻(xiàn)454 篇，英文文獻(xiàn)未檢出。采用NoteExpress 查重去重后剩余文獻(xiàn)290 篇；閱讀文獻(xiàn)題目摘要后初步去除文獻(xiàn)224 篇，初步納入文獻(xiàn)66 篇；閱讀全文后排除37 篇文獻(xiàn)（非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)5 篇、干預(yù)措施不符合者26 篇、文獻(xiàn)數(shù)據(jù)抄襲4 篇、療程結(jié)局指標(biāo)不明確者2 篇），最終篩選入組29 篇。

2.2 納入文獻(xiàn)基本情況 納入的29 篇文獻(xiàn)[6～34]均為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，共納入了2 272 例患者，其中治療組1 145 例，對(duì)照組1 127 例，療程為2～24 周，兩組患者的年齡、性別、病程等基線資料一致。所納入研究對(duì)照組均口服美沙拉嗪治療（美沙拉嗪劑量：3 項(xiàng)研究[6～8]為急性期4 g/d，緩解期1.5 g/d；17 項(xiàng)研究[9～15]為4 g/d，8 項(xiàng)研究[26～33]為3 g/d，1 項(xiàng)研究[34]為1.5 g/d），治療組在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合中藥灌腸（1 次/d）。所有研究觀察了臨床療效，4 項(xiàng)研究[14，17，24，29]報(bào)告了治療后腸鏡療效，13 項(xiàng)研究[10，14，16～17，19～21，23～24，28～30，34]報(bào)告了不良反應(yīng)。見表1。

表1 納入文獻(xiàn)基本情況

續(xù)表

2.3 納入文獻(xiàn)質(zhì)量分析 所納入的文獻(xiàn)均采用隨機(jī)分組。所有納入的文獻(xiàn)未提及是否隱藏分配。所有納入文獻(xiàn)均未報(bào)告是否有脫落病例；所有文獻(xiàn)均不存在選擇性報(bào)道。偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖及偏倚總結(jié)圖見圖1。

圖1 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)圖

2.4 Meta 結(jié)果分析

2.4.1 臨床療效結(jié)果分析 異質(zhì)性檢驗(yàn)（χ2＝12.48，P=0.99＞0.1，I2=0%）提示異質(zhì)性檢驗(yàn)無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析。中藥灌腸聯(lián)合美沙拉嗪治療UC 總有效率為93.28%（1 068/1 145），單純美沙拉嗪口服總有效率為74.27%（837/1 127），OR=4.90，95%CI=[3.75～6.41]，整體檢驗(yàn)效應(yīng)Z=11.59（P＜0.000 01），提示中藥灌腸聯(lián)合美沙拉嗪口服治療UC 的總體臨床療效優(yōu)于單純美沙拉嗪口服治療。見圖2。文獻(xiàn)發(fā)表偏倚分析：對(duì)納入的29 項(xiàng)研究進(jìn)行漏斗圖分析，結(jié)果顯示所有研究均在漏斗之內(nèi)，對(duì)稱性尚可，提示可能存在發(fā)表偏倚可能較小。見圖3。應(yīng)用stata12.0 Eegger 檢測(cè)發(fā)現(xiàn)P=0.000，結(jié)果顯示本次Meta 分析不存在發(fā)表偏倚。

圖2 臨床療效森林圖

圖3 臨床療效漏斗圖

2.4.2 內(nèi)鏡下療效分析 4 項(xiàng)研究[14,17,24,29]報(bào)道了內(nèi)鏡療效情況，共納入了365 例患者，其中治療組183例，對(duì)照組182 例。異質(zhì)性檢驗(yàn)I2=0%，P=0.68。采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析：OR=2.76，95% CI=（1.61，4.73），整體檢驗(yàn)效應(yīng)Z=3.69（P=0.000 2），表明中藥灌腸聯(lián)合美沙拉嗪內(nèi)鏡下療效優(yōu)于對(duì)照組。見圖4。由于文獻(xiàn)較少，無法評(píng)價(jià)發(fā)表偏倚。

圖4 內(nèi)鏡下療效森林圖

2.4.3 安全性評(píng)價(jià) 納入文獻(xiàn)的研究中有13 項(xiàng)[10，14，16～17，19～21，23～24，28～30，34]進(jìn)行了安全性評(píng)價(jià)，其中3 項(xiàng)[10，23，29]研究未見明顯不良反應(yīng)，其余10 項(xiàng)研究報(bào)道了在治療期間個(gè)別患者出現(xiàn)胃腸道不良反應(yīng)（如惡心嘔吐）、頭暈頭痛、輕度白細(xì)胞下降等不良反應(yīng)，均在適當(dāng)休息或?qū)ΠY處理后均可緩解，提示中藥灌腸聯(lián)合美沙拉嗪的總體安全性較好。

3 討論

UC 病因、發(fā)病機(jī)制尚不完全明確，涉及遺傳、免疫、環(huán)境、心理、腸道菌群等多因素，患者易發(fā)生營養(yǎng)不良、腸穿孔、下消化道大出血等并發(fā)癥，且后期發(fā)展為結(jié)腸癌和腸外癌的風(fēng)險(xiǎn)較高。促進(jìn)臨床癥狀的緩解及腸道黏膜的愈合是UC 治療的主要目標(biāo)，UC 治療尚無特效藥，臨床常用“升階梯療法”治療，即對(duì)于輕中度患者常使用5-ASA 制劑，病變較重者常使用糖皮質(zhì)激素、生物制劑等。目前以美沙拉嗪為代表的5-ASA 藥物仍是臨床治療輕中度UC 的一線藥物，主要作用機(jī)制為抑制環(huán)氧化酶及脂氧合酶的合成及抑制T 細(xì)胞的增殖和激活等發(fā)揮抗炎作用[35]。

UC 歸屬于中醫(yī)學(xué)“泄瀉、便血、痢疾”等病證范疇，病因不外乎外感六淫、內(nèi)傷七情、飲食勞倦等?！兜は姆āち〔　吩啤皾駸釣楸尽?，外感濕熱與氣血相博，或素體脾胃虛弱、或飲食不節(jié)損傷脾胃，致使脾胃運(yùn)化失健濕熱內(nèi)生，腸絡(luò)受損，從而發(fā)生腹痛、腹瀉、膿便、便血等癥狀。中藥灌腸是臨床治療UC 的常用方法，具有直接作用于病變部位、促進(jìn)血液和淋巴的循環(huán)、促進(jìn)炎癥愈合、避免肝臟首過效應(yīng)，將中醫(yī)辨證論治應(yīng)用其中等優(yōu)勢(shì)，能夠較快緩解癥狀，促進(jìn)腸黏膜恢復(fù)[2]。近年來中西醫(yī)結(jié)合治療UC 成為熱點(diǎn)，多項(xiàng)研究顯示中藥灌腸聯(lián)合美沙拉嗪治療UC的臨床療效較好，可以提高臨床療效，改善炎癥水平，調(diào)節(jié)腸道菌群等[7，11]。

本次Meta 分析結(jié)果表明美沙拉嗪聯(lián)合中藥灌腸相比于單純美沙拉嗪治療可以提高UC 的臨床療效、內(nèi)鏡下的療效，且其總體安全性較好，未見嚴(yán)重副作用。本研究仍有一些不足之處：（1）本次研究僅系統(tǒng)搜集發(fā)表于核心期刊上的有關(guān)中藥灌腸聯(lián)合美沙拉嗪治療UC 的文獻(xiàn)，可能遺漏部分文獻(xiàn)；（2）文獻(xiàn)整體質(zhì)量不高。本次納入的文獻(xiàn)大部分未說明分配隱藏、盲法使用情況，也未進(jìn)行隨訪，可能增加相應(yīng)偏倚，導(dǎo)致Meta 分析結(jié)論的可信性降低；（3）受限于臨床觀察指標(biāo)不統(tǒng)一、相關(guān)指標(biāo)測(cè)量方法有異等因素，無法進(jìn)行病理組織學(xué)等相應(yīng)指標(biāo)的評(píng)價(jià)，使得本次觀察指標(biāo)較粗陋。

綜上所述，美沙拉嗪聯(lián)合中藥灌腸治療UC 更更好的綜合療效和腸鏡下黏膜療效，且安全性較好。但由于文獻(xiàn)質(zhì)量不高，上述結(jié)論有待高質(zhì)量研究進(jìn)一步驗(yàn)證。望今后的臨床研究規(guī)范設(shè)計(jì)方法，統(tǒng)一觀察指標(biāo)，唯有如此才能為明確美沙拉嗪聯(lián)合中藥灌腸治療UC 的療效提供科學(xué)依據(jù)。