UPLC法同時測定柴胡疏肝散水煎液凍干物中8個成分的含量

黃星星 朱黎霞 韋園詩 張英豐

摘 要 目的：建立柴胡疏肝散水煎液凍干物中8個成分含量同時測定的方法。方法：采用超高效液相色譜法對6批柴胡疏肝散水煎液凍干物樣品中8個成分芍藥內(nèi)酯苷、芍藥苷、阿魏酸、柚皮苷、橙皮苷、苯甲酰芍藥苷、甘草酸、α-香附酮進行含量測定。色譜柱為Phenomenex，流動相為0.1%甲酸水-乙腈梯度洗脫，檢測波長為250 nm，柱溫為30 ℃，流速為1 mL/min，進樣體積為10 μL。結(jié)果：芍藥內(nèi)酯苷、芍藥苷、阿魏酸、柚皮苷、橙皮苷、苯甲酰芍藥苷、甘草酸、α-香附酮的檢測質(zhì)量濃度線性范圍分別3.606～8.414、23.988～55.972、1.218～2.842、35.964～83.916、12.009～28.021、1.194～2.786、3.609～8.421、5.294～12.352 μg/mL（r=0.999 5～0.999 9），定量限分別為0.206、0.178 、0.256 、0.168 、0.196、0.242、0.268、0.157 μg/mL;精密度試驗、穩(wěn)定性試驗（12 h）、重復(fù)性試驗中的RSD均<2%（n=5或6），回收率分別為97.93%、98.18%、96.57%、97.61%、98.51%、97.45%、98.14%、96.91%（RSD均<2%）;6批樣品中芍藥內(nèi)酯苷、芍藥苷、阿魏酸、柚皮苷、橙皮苷、苯甲酰芍藥苷、甘草酸的平均含量分別為59.258、429.237、23.173、625.847、200.424、15.048、67.620 μg/g，α-香附酮因具有揮發(fā)性未檢測出。結(jié)論：建立的含量測定方法簡便，結(jié)果穩(wěn)定、可靠、準(zhǔn)確，可為柴胡疏肝散水煎液凍干物的質(zhì)量控制提供參考。

關(guān)鍵詞 柴胡疏肝散;凍干物;超高效液相色譜法;成分;含量測定

中圖分類號 R927.2 文獻標(biāo)志碼 A 文章編號 1001-0408（2020）01-0042-06

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2020.01.08

ABSTRACT? ?OBJECTIVE： To establish a method for simultaneous determination of 8 components in the lyophilized product of Chaihu shugan san decoction. METHODS： UPLC method was adopted to determine the contents of albiflorin， paeoniflorin， ferulic acid， naringin， hesperidin， benzoyl paeoniflorin， glycyrrhizic acid and α-cyperone in 6 batches of lyophilized product of Chaihu shugan san decoction. The determination was performed on Phenomenex column with mobile phase consisted of 0.1% formic acid water-acetonitrile at the flow rate of 1 mL/min， the sample volume was 10 μL. The detection wavelength was set at 250 nm， and column temperature was 30 ℃. RESULTS： The linear range of albiflorin， paeoniflorin， ferulic acid， naringin， hesperidin， benzoyl paeoniflorin， glycyrrhizic acid and α-cyperone were 3.606-8.414， 23.988-55.972， 1.218-2.842， 35.964-83.916， 12.009-28.021， 1.194-2.786， 3.609-8.421， 5.294-12.352 μg/mL， respectively （r=0.999 5-0.999 9）. The limits of quantitation were 0.206， 0.178， 0.256， 0.168， 0.196， 0.242， 0.268， 0.157 μg/mL， respectively. RSDs of precision， stability （12 h） and repeatability tests were all lower than 2% （n=5 or 6）; the recoveries were 97.93%， 98.18%， 96.57%， 97.61%， 98.51%， 97.45%， 98.14%， 96.91% （all RSD<2%）. The average contents of albiflorin， paeoniflorin， ferulic acid， naringin， hesperidin， benzoyl guanosine， and glycyrrhizic acid in 6 batches of samples were 59.258， 429.237， 23.173， 625.847， 200.424， 15.048， 67.620 μg/g， respectively. α-cyperone was not detected because of its volatility. CONCLUSIONS： The method is simple， stable， reliable and accurate. It could provide reference for quality control of the lyophilized product of Chaihu shugan san decoction.

KEYWORDS? ?Chaihu shugan san; Lyophilized product; UPLC; Component; Content determination

柴胡疏肝散由陳皮（醋炒）6 g、柴胡6 g、川芎4.5 g、香附4.5 g、枳殼（麩炒）4.5 g、芍藥4.5 g、甘草（炙）1.5 g組成，具有疏肝理氣、和血止痛的功效，是疏肝解郁的良方[1-2]，近年來廣泛應(yīng)用于臨床，用于治療抑郁癥[3-5]、各種肝膽疾病[6-7]、心絞痛[8-9]等。

柴胡疏肝散傳統(tǒng)用藥形式為水煎液，但這種方式具有煎煮不便、水煎液體積大、不利于保存、有效成分濃度低、易腐敗變質(zhì)等缺點，使其在臨床上使用受到一定限制。因此，本文在遵循古法制備的基礎(chǔ)上，采用真空冷凍干燥法將水煎液中的水分除去，獲得了性質(zhì)均一、可長期保存的凍干物，使其有效成分富集，有望提高水煎液的穩(wěn)定性，有利于從源頭上提高研究的質(zhì)量。

國內(nèi)對柴胡疏肝散各組方藥材的活性成分進行了較多的研究，藥效物質(zhì)基礎(chǔ)基本得以明確[10-14]。如柴胡疏肝散中柴胡的主要成分為柴胡皂苷A、柴胡皂苷B、柴胡皂苷C、柴胡皂苷D等;芍藥活性成分有芍藥內(nèi)酯苷、芍藥苷、苯甲酰芍藥苷;川芎活性成分有阿魏酸;枳殼、陳皮活性成分為柚皮苷、橙皮苷;甘草活性成分為甘草酸;香附活性成分為α-香附酮等。目前，關(guān)于柴胡疏肝散柴胡皂苷類成分質(zhì)量檢測的文獻報道較多，但關(guān)于其他活性成分同步檢測的報道相對較少[15-16]。鑒于此，本文在文獻研究的基礎(chǔ)上，建立超高效液相色譜法（UPLC）同時測定柴胡疏肝散水煎液凍干物中芍藥內(nèi)酯苷、芍藥苷、苯甲酰芍藥苷、阿魏酸、柚皮苷、橙皮苷、甘草酸、α-香附酮8個成分含量的方法，以加強其質(zhì)量控制，同時為柴胡疏肝散的相關(guān)研究提供參考。

1 材料

1.1 儀器

島津LC-30AD型UPLC儀，包括SIL-30AC型自動進樣器、CTO-20AC型柱溫箱、SPD-M30A型二極管陣列檢測器 （PDA） 和Labsolution色譜工作站、ELB200型百分之一電子天平（日本島津公司）;Sartorius SQP 十萬分之一電子天平（德國賽多利斯公司）;DL-I-15型臺式封閉電爐[泰勒斯（天津）儀器有限公司];TGL-16A型高速離心機（湖南平凡科技有限公司）;LGJ-12型真空冷凍干燥機（北京松源華興科技發(fā)展有限公司）;KQ5200DE型超聲波清洗器（昆山市超聲儀器有限公司）;MDF-193型醫(yī)用超低溫冰箱（日本Panasonic公司）。

1.2 藥品與試劑

中藥飲片柴胡（批號：180601）、白芍（批號：180702）、枳殼（批號：180801）、陳皮（批號：180801）、醋香附（批號：180301）、川芎（批號：180601）、甘草（批號：180801）均購于廣州至信藥業(yè)股份有限公司（由廣州中醫(yī)藥大學(xué)張英豐副教授鑒定為真品）;芍藥苷（批號：wkq16062205）、芍藥內(nèi)酯苷（批號：wkq16060804）、苯甲酰芍藥苷（批號：wkq15122904）、橙皮苷（批號：wkq15123105）、柚皮苷（批號：wkq16051305）、甘草酸（批號：wkq16032502）、α-香附酮（批號：wkq16072701）對照品均購自于四川省維克奇生物科技有限公司（質(zhì)量分?jǐn)?shù)：均不低于98%）;阿魏酸對照品（批號：C10088544，上海麥克林生化科技有限公司，質(zhì)量分?jǐn)?shù)：>98%）;甲酸為分析純，水為超純水。

2 方法與結(jié)果

2.1 柴胡疏肝散水煎液凍干物的制備

稱取中藥飲片陳皮30 g、柴胡30 g、川芎22.5 g、醋香附22.5 g、枳殼22.5 g、白芍22.5 g、甘草7.5 g，合并粉碎后置于3 000 mL燒杯中，分別加入4倍量、3倍量水各煎煮30、20 min，藥液紗布過濾，合并濾液。濾液5 000? ?r/min離心（離心半徑9.16 cm）10 min;取上清液置于凍干機托盤中，-80 ℃預(yù)凍過夜。預(yù)凍過后樣品利用冷凍干燥機放于溫度為-80 ℃、真空度為1 Pa的條件下凍干48 h，取出置于干燥器中備用，每份凍干物約85.76 g。

2.2 混合對照品溶液的制備

分別精密稱取芍藥內(nèi)酯苷、芍藥苷、阿魏酸、柚皮苷、橙皮苷、苯甲酰芍藥苷、甘草酸、α-香附酮對照品適量，置于適宜的量瓶中，加入甲醇至刻度，搖勻后得各對照品母液。精密移取芍藥內(nèi)酯苷、芍藥苷、阿魏酸、柚皮苷、橙皮苷、苯甲酰芍藥苷、甘草酸、α-香附酮對照品母液適量置于同一量瓶中，加甲醇稀釋并定容至刻度，搖勻備用，得混合對照品溶液?；旌蠈φ掌啡芤褐猩炙巸?nèi)酯苷、芍藥苷、阿魏酸、柚皮苷、橙皮苷、苯甲酰芍藥苷、甘草酸、α-香附酮質(zhì)量濃度分別為12.02、79.96、4.06、119.88、40.03、3.98、12.03、8.82 μg/mL。所有的溶液均用棕色量瓶制備并儲存于4 ℃中。

2.3 供試品及陰性供試品溶液的制備

稱取柴胡疏肝散水煎液凍干物1.00 g，加入20 mL甲醇，超聲（功率：50 W，頻率：30 kHz）10 min，靜置5 min，4 ℃ 11 000 r/min離心（離心半徑9.16 cm）15 min;吸取上清液，取上清液轉(zhuǎn)移至25 mL量瓶中，用甲醇定容至刻度線，即得供試品母液。精密吸取供試品母液1 mL至10 mL量瓶中，用甲醇定容，0.22 μm微孔濾膜過濾，取續(xù)濾液即為供試品溶液。

分別按照上述方法制備缺柴胡、白芍、陳皮、川芎、香附、枳殼、甘草的陰性凍干物樣品，即得陰性供試品溶液。

2.4 色譜條件

色譜柱為Phenomenex（250 mm×4.6 mm，5 μm），流動相為0.1%甲酸水（A）-乙腈（B），梯度洗脫，檢測時間為35 min，流速為1 mL/min，柱溫為30 ℃，檢測波長為250 nm，進樣體積為10 μL。梯度洗脫程序見表1。

2.5 系統(tǒng)適用性試驗

分別吸取混合對照品溶液、供試品溶液及陰性供試品溶液各10 μL注入色譜儀中，記錄色譜圖。結(jié)果，芍藥內(nèi)酯苷、芍藥苷、阿魏酸、柚皮苷、橙皮苷、苯甲酰芍藥苷、甘草酸、α-香附酮保留時間依次為7.39、8.59、14.94、17.14、17.68、23.47、25.05、28.96 min，各峰間分離度良好，均>1.5，提示方法專屬性強，色譜結(jié)果見圖1。

2.6 線性關(guān)系考察

分別精密吸取混合對照品溶液0.6、0.8、1.0、1.2、1.4 mL置于2 mL的量瓶中，甲醇定容，即得系列質(zhì)量濃度的混合對照品溶液。經(jīng)0.22 μm的微孔濾膜濾過后進樣分析，記錄色譜圖。以峰面積值為縱坐標(biāo)（y），各成分的質(zhì)量濃度為橫坐標(biāo)（x）進行線性回歸，結(jié)果表明，8個成分在各自的檢測質(zhì)量濃度范圍內(nèi)線性關(guān)系良好，詳見表2。

2.7 定量限試驗

取各對照品溶液加甲醇逐級稀釋，按“2.4”項下色譜條件進樣分析，記錄峰面積。當(dāng)信噪比為10 ∶ 1時得定量限。結(jié)果，芍藥內(nèi)酯苷、芍藥苷、阿魏酸、柚皮苷、橙皮苷、苯甲酰芍藥苷、甘草酸、α-香附酮定量限分別為0.206、0.178、0.256、0.168、0.196、0.242、0.268、0.157? ? ? ? μg/mL。

2.8 精密度試驗

精密取混合對照品溶液，重復(fù)進樣5次，記錄色譜圖及色譜峰的峰面積。結(jié)果，芍藥苷、芍藥內(nèi)酯苷、苯甲酰芍藥苷、阿魏酸、橙皮苷、柚皮苷、甘草酸、α-香附酮的峰面積的RSD分別為1.34%、0.80%、0.37%、0.27%、0.41%、1.03%、1.58%、0.72%（n=5），表明儀器精密度良好。

2.9 穩(wěn)定性試驗

取1份凍干物樣品溶液分別于制備后0、2、4、6、8、12 h注入色譜儀中測定，共記錄6個時間點的峰面積。結(jié)果，芍藥苷、芍藥內(nèi)酯苷、苯甲酰芍藥苷、阿魏酸、橙皮苷、柚皮苷、甘草酸、α-香附酮色譜峰面積的RSD分別為0.50%、1.15%、0.89%、1.06%、1.65%、1.96%、1.72%、未測出（n=6），表明該供試品溶液在12 h內(nèi)穩(wěn)定性良好。

2.10 重復(fù)性試驗

稱取柴胡疏肝散水煎液凍干物第6批，按照供試品溶液的制備方法平行制備6份，依法測定各成分色譜峰的峰面積，結(jié)果，含量的RSD值均<2%（n=6），表明該方法重復(fù)性良好，結(jié)果見表3。

2.11 回收率試驗

稱0.50 g柴胡疏肝散水煎液凍干物6份，加入高、中、低質(zhì)量的混合對照品溶液，按照“2.3”項下方法制備供試品溶液，進樣測定，結(jié)果表明該方法回收率良好，詳見表4。

2.12 含量測定結(jié)果

按照“2.1”項下方法平行制備6批柴胡疏肝散水煎液凍干物，再按照“2.3”項下的方法制備成供試品溶液，按照“2.4”項下的色譜條件將6批供試品溶液注入色譜儀中測定。結(jié)果，柴胡疏肝散水煎液凍干物中芍藥苷、芍藥內(nèi)酯苷、苯甲酰芍藥苷、阿魏酸、橙皮苷、柚皮苷、甘草酸、α-香附酮的平均含量見表5。

3 討論

3.1 凍干物的制備

中藥水煎液制備不便，難以儲存，不利于大規(guī)模開展試驗。鑒于此，筆者考慮到中藥水煎液具有水分含量較高的特點，采用真空冷凍干燥法除去水煎液里的水分，獲得了疏松多孔、水溶性好的水煎液凍干物，便于長期儲存，臨用前復(fù)溶即可給藥。通過改進給藥方式和受試物形態(tài)，可提高后續(xù)研究的效率和質(zhì)量，為同類研究提供借鑒。

3.2 檢測方法的選擇

本文結(jié)合UPLC儀和常規(guī)液相色譜柱完成了對柴胡舒肝散水煎液凍干物中8個成分的質(zhì)量控制。由于UPLC儀較小的管路內(nèi)徑和特殊的檢測池結(jié)構(gòu)，填料粒度較小，故具有“高分離度、高峰容量、高靈敏度”的優(yōu)勢[17-18]。但是對于組成較為復(fù)雜、含量較高的中藥提取物而言，可能具有色譜柱會產(chǎn)生吸附作用、色譜柱過載、壓力升高、壽命縮短等問題，故本文采用了UPLC儀結(jié)合常規(guī)色譜柱完成了方法學(xué)的試驗。結(jié)果表明，二者結(jié)合后，避免了柴胡疏肝散水煎液凍干物樣品成分對UPLC色譜柱的不利影響，且所建立的分析方法具有良好的適用性，有利于提升分析質(zhì)量，對成分較復(fù)雜的中藥提取物分析有一定借鑒價值。

3.3 檢測成分的選擇

本文建立了同時測定柴胡疏肝散水煎液凍干物中芍藥內(nèi)酯苷、芍藥苷、阿魏酸、柚皮苷、橙皮苷、苯甲酰芍藥苷、甘草酸、α-香附酮8個活性成分含量的液相色譜方法。在試驗中，α-香附酮未檢測出，可能與其揮發(fā)性有關(guān)，后期可能將采用其他方法再進行探索。由于陳皮和枳殼的植物親緣關(guān)系非常接近，故二者所含的成分也具有一定相似之處，比如均含有橙皮苷和柚皮苷，但在含量高低方面有差異，比如陳皮以橙皮苷為主，含有少量柚皮苷，而枳殼以柚皮苷為主，含有少量橙皮苷[19-20]。因此，本試驗中檢測的凍干物中橙皮苷和柚皮苷的含量系陳皮與枳殼中兩者含量之和?？紤]到中藥復(fù)方中各成分的相互作用，本試驗雖未檢測柴胡中的活性成分，但同時也制備了缺柴胡的陰性溶液，結(jié)果表明柴胡對其他活性成分的檢測并未見干擾作用。通過精密度、穩(wěn)定性、重復(fù)性、回收率、線性關(guān)系和陰性樣品溶液的制備等考察，結(jié)果表明所建立的方法專屬性強、簡單、快速、準(zhǔn)確性好、重復(fù)性好，可為有效控制柴胡疏肝散的質(zhì)量提供依據(jù)。

3.4 檢測波長的選擇

由于中藥復(fù)方一般從“多成分、多環(huán)節(jié)”發(fā)揮綜合作用，完善的質(zhì)量控制對其后續(xù)研究非常重要。多成分同時測定能夠在較短時間內(nèi)完成對中藥復(fù)方中多個成分的同步檢測，極大地提高了質(zhì)控效率。液相色譜法多成分同時檢測的核心問題在于波長的選擇，目前通常選擇最大吸收波長作為檢測波長，這是基于在最大吸收波長下能夠獲得最高的靈敏度的原理，其對于含量較低的成分尤為重要。由于中藥成分含量高低懸殊，最大吸收波長各不相同，給多成分同時測定帶來困擾。通過選擇合適的波長進行檢測，既滿足痕量成分的檢測，又不至于使常量成分的響應(yīng)過強。2015年版《中國藥典》（一部）中記載芍藥苷、芍藥內(nèi)酯苷、苯甲酰芍藥苷、阿魏酸、橙皮苷、柚皮苷、甘草酸、α-香附酮檢測波長分別為230、230、230、321、283、283、237、254 nm[21]。本文結(jié)合上述參數(shù)，使用PDA對柴胡疏肝散8個成分進行全波長掃描，最終在考慮每個成分均滿足檢測的基礎(chǔ)上，同時兼顧各個成分的吸收波長并充分考慮相互之間的干擾，確定250 nm波長作為8個成分的共同檢測波長，成功實現(xiàn)了對這8個成分的同時檢測。

3.5 后續(xù)研究的探索

質(zhì)量控制是開展中藥及復(fù)方研究工作的首要問題[22]，通過對多個成分進行質(zhì)量控制來評價整體質(zhì)量是可行而非最佳方案。中藥及復(fù)方成分組成相當(dāng)復(fù)雜，已知成分僅占其中的小部分，尚存在較多的未知成分。在質(zhì)量控制研究中，常常遇到缺乏合適的對照品或者對照品較為昂貴的情況，且已知成分未必是藥效成分，因此，尚需要在方法和思路上予以突破，故后續(xù)工作筆者將借鑒一測多評的理論思路和方法[23]，完善對中藥復(fù)方柴胡疏肝散水煎液凍干物的質(zhì)量控制。

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（收稿日期：2019-07-25 修回日期：2019-09-23）

（編輯：劉 萍）