感咳雙清膠囊治療急性上呼吸道感染有效性與安全性的系統(tǒng)評價與Meta分析

金金 呂健 王志飛 謝雁鳴 孫夢華

摘要?評價感咳雙清膠囊治療急性上呼吸道感染的療效和安全性。本研究系統(tǒng)檢索了中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)庫（WanFang）、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫（CBM）、維普資訊中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（VIP）、Medline、EMbase、Cochrane?Library、Web?of?Science，收集感咳雙清膠囊治療急性上呼吸道感染的隨機對照試驗，檢索時間為該數(shù)據(jù)庫建庫至2019年5月，采用RenMan5.3軟件進行Meta分析。結(jié)局的效應指標采用相對危險度（RR）或均數(shù)差（MD），均以95%可信區(qū)間表示。本研究共納入7項隨機對照試驗，涉及1?633例患者。Meta分析結(jié)果顯示：在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，感咳雙清膠囊治療急性上呼吸道感染臨床總有效率優(yōu)于利巴韋林[RR=1.16，95%CI=（1.12，1.21），P<0.000?01];單用感咳雙清膠囊臨床總有效率優(yōu)于單用利巴韋林[RR=1.18，95%CI=（1.01，1.37），P=0.04];在治療伴發(fā)熱患者的疾病有效率上，感咳雙清膠囊聯(lián)合常規(guī)治療療效優(yōu)于利巴韋林聯(lián)合常規(guī)治療[RR=1.16，95%CI=（1.07，1.26），P=0.000?5];感咳雙清膠囊聯(lián)合常規(guī)治療在縮短鼻塞持續(xù)時間[MD=-0.80，95%CI=（-0.91，-0.69），P<0.000?01]與疾病總病程[MD=-1.23，95%CI=（-1.58，-0.88），P<0.000?01]療效均優(yōu)于利巴韋林聯(lián)合常規(guī)治療。感咳雙清膠囊在治療急性上呼吸道感染過程中不良反應輕微。綜上所述，在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，感咳雙清膠囊治療急性上呼吸道感染總體療效優(yōu)于利巴韋林。但上述結(jié)論尚需更多高質(zhì)量的研究進行驗證。

關(guān)鍵詞?感咳雙清膠囊;利巴韋林;常規(guī)治療;急性上呼吸道感染;有效性;系統(tǒng)評價;Meta分析;隨機對照試驗

Effectiveness?and?Safety?of?Ganke?Shuangqing?Capsule?for?Acute?Upper?Respiratory?Tract?Infection：A?Systematic?Review?and?Meta-analysis

JIN?Jin1，2，?LYU?Jian1，?WANG?Zhifei1，?XIE?Yanming1，?SUN?Menghua1

（1?Institute?of?Basic?Research?in?Clinical?Medicine，?China?Academy?of?Chinese?Medical?Sciences，?Beijing?100700，?China;?2?Wangjing?Hospital，?China?Academy?of?Chinese?Medical?Sciences，?Beijing?100102，?China）

Abstract?To?systematically?review?the?efficacy?and?safety?of?Ganke?Shuangqing?Capsules?for?acute?upper?respiratory?tract?infections.?Articles?published?before?May?2019?were?searched?from?CNKI，?WanFang，?VIP，?CBM，?MEDLINE，?EmBase，?Cochrane?library，?Web?of?Science.?These?articles?were?randomize?controlled?trials（RCTs）which?took?Ganke?Shuangqing?Capsules?as?the?main?intervention?measure.?Articles?data?were?analyzed?by?RenMan5.3?software.?Analyzed?outcomes?were?shown?as?relative?risk（RR）or?mean?difference（MD）and?its?95%?confidence?interval（CI）.?7?RCTs?involving?1?633?patients?were?included?totally.?Meta-analysis?showed?that?Ganke?Shuangqing?Capsules?improved?clinical?effectiveness?in?acute?upper?respiratory?tract?infection?[RR=1.16，?95%CI=（1.12，?1.21），?P<0.000?01]?on?the?basis?of?usual?care?when?compared?with?ribavirin?plus?usual?care.?The?clinical?total?effective?rate?of?Ganke?Shuangqing?Capsule?alone?was?better?than?ribavirin?alone?[RR=1.18，?95%?CI=（1.01，?1.37），?P=0.04];?In?the?aspect?of?the?people?with?fever′s?effectiveness，?the?difference?between?Ganke?Shuangqing?Capsules?plus?usual?care?compared?with?ribavirin?plus?usual?care?had?statistically?significant?difference?[RR=1.16，?95%CI=（1.07，?1.26），?P=0.000?5].?It?was?also?statistically?significant?in?the?aspects?of?shorting?during?of?stuffy?running?nose?[MD=-0.80，?95%CI=（-0.91，-0.69），?P<0.000?01]?and?the?course?duration?[MD=-1.23，?95%CI=（-1.58，-0.88），?P<0.000?01].?Ganke?Shuangqing?Capsule?had?mild?side?effects?during?the?treatment?of?acute?upper?respiratory?tract?infection.?In?a?word，?the?whole?effectiveness?of?Ganke?Shuangqing?Capsules?for?acute?upper?respiratory?tract?infections?was?better?than?ribavirin.?However，?this?conclusion?needs?more?high?quality?study?to?confirm.

Keywords?Ganke?Shuangqing?Capsule;?Ribavirin;?Conventional?treatment;?Acute?upper?respiratory?tract?infections;?Effectiveness;?Systematic?review;?Meta-analysis;?Randomized?controlled?trial

中圖分類號：R242文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2020.01.005

急性上呼吸道感染（Acute?Upper?Respiratory?Tract?Infections，AURTIs）多由病毒和細菌感染引起，輕者表現(xiàn)為鼻塞、流涕、發(fā)熱等上呼吸道感染癥狀;若不及時治療，可誘發(fā)支氣管炎、肺炎等下呼吸道感染甚至全身各個系統(tǒng)的感染性疾病，嚴重者可引起死亡[1]。現(xiàn)代醫(yī)學治療AURTIs主要是對癥療法，普通感冒不予抗生素治療，僅在并發(fā)細菌感染時才適當給予敏感抗生素。然而，臨床醫(yī)師常僅僅根據(jù)臨床經(jīng)驗使用抗菌藥物[2]，導致抗病毒和抗生素藥物濫用，患者對抗菌藥物的耐藥性增加，從而使這些藥物的臨床療效受到限制[3-4]。目前，越來越多的研究報告了中藥治療AURTIs有效[5-7]。感咳雙清膠囊（原名雙舒膠囊、黃心膠囊）作為第一種被闡明分子機制的抗病毒中藥，已有系統(tǒng)評價顯示其治療急性上呼吸道感染總體療效優(yōu)于利巴韋林，且安全性較好[8]。本研究在前期研究的基礎(chǔ)上，進一步為感咳雙清膠囊治療急性上呼吸道感染的有效性與安全性提供臨床參考。

1?資料與方法

1.1?文獻檢索

文獻來源：計算機檢索中文數(shù)據(jù)庫：中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)庫（WanFang）、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫（CBM）、維普資訊中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（VIP）;英文數(shù)據(jù)庫：Medline、Cochrane?Library、Web?of?Science。檢索時間均為該數(shù)據(jù)庫建庫到2019年5月。

檢索詞：為保證檢索文獻的全面性，中文檢索詞采用“感咳雙清膠囊”“感咳雙清”“雙舒膠囊”“雙舒”“黃心膠囊”“黃心”“黃心分散片”;英文檢索詞采用“ganke?shuangqing?capsule”“ganke?shuangqing”“shuang?shu?capsule”“shuang?shu”“huang?xin?capsule”“huang?xin”“huang?xin?dispersible?tablet”。

以CNKI和PubMed為例，CNKI檢索策略：#1?感咳雙清膠囊;#2?感咳雙清;#3?雙舒膠囊;#4?雙舒;#5?黃心膠囊、#6?黃心、#7?黃心分散片、#8#1?OR#2?OR#3?OR#4?OR#5?OR#6?OR#7。PubMed檢索策略：#1?ganke?shuangqing?capsule;#2?ganke?shuangqing;#3?shuang?shu?capsule;#4?shuang?shu;#5?huang?xin?capsule;#6?huang?xin;#7?huang?xin?dispersible?tablet;#8#1?OR#2?OR#3?OR#4?OR#5?OR#6?OR#7。

1.2?納入標準

1.2.1?研究類型?納入研究類型為隨機對照試驗（Randomized?Controlled?Trial，RCT），語種僅限中、英文。

1.2.2?研究對象?凡符合《內(nèi)科學》第8版[9]診斷標準的AURTIs患者，年齡、性別、種族不限。

1.2.3?干預措施?觀察組的干預措施為感咳雙清膠囊、感咳雙清膠囊聯(lián)合常規(guī)治療;對照組干預措施為利巴韋林、利巴韋林聯(lián)合常規(guī)治療。其中常規(guī)治療包括抗感染、退熱、止咳等對癥治療措施。

1.2.4?結(jié)局指標?主要結(jié)局指標為臨床總有效率（須提供判定標準）?？傆行?（痊愈+顯效+有效）/總?cè)藬?shù)×100%;次要結(jié)局指標為伴發(fā)熱患者疾病有效率、鼻塞流涕持續(xù)時間、總病程。安全性指標為藥物不良反應。

以下幾種情況的文獻將排除：1）無法獲取全文者。2）數(shù)據(jù)有嚴重錯誤者。3）重復發(fā)表或數(shù)據(jù)重復的研究（前者保留第一篇，后者保留數(shù)據(jù)最全的一篇）。

1.3?排除標準

以下文獻將被排除：1）無法獲取全文者。2）數(shù)據(jù)有嚴重錯誤者。3）重復發(fā)表或數(shù)據(jù)重復的研究（前者保留第一篇，后者保留數(shù)據(jù)最全的一篇）。

1.4?評價方法

1.4.1?文獻篩選?由2位研究者獨立根據(jù)文獻篩選標準篩選文獻，并相互核對結(jié)果，如遇分歧，則通過討論或交由第三方研究者評定。首先采用EndnoteX9軟件進行文獻管理、查重，并將獲得的文獻通過閱讀標題、摘要進行初篩，排除明顯不符合篩選標準的文獻;其次，通過閱讀全文進行復篩，確定最終納入的文獻。

1.4.2?文獻數(shù)據(jù)提取?將確定納入的文獻按照自行設(shè)計的資料提取表進行資料提取，內(nèi)容包括：1）納入研究的一般資料，包括題目、作者、發(fā)表時間。2）納入研究的特征，包括樣本量、各組例數(shù)、干預措施、對照措施、療程、療效指標和安全性指標等。如有必要，對有缺失的相關(guān)數(shù)據(jù)與原作者聯(lián)系。

1.4.3?文獻方法學質(zhì)量評價?2名研究者依據(jù)Cochrane評價手冊[10]對RCT的偏倚風險評估工具進行納入研究的質(zhì)量評價，即對納入研究的隨機分配方法、分配方案的隱藏、盲法的實施、試驗數(shù)據(jù)的完整性、選擇性報告研究結(jié)果和其他偏倚等方面做出“是”（低偏倚風險）、“否”（高偏倚風險）或“不清楚”（缺乏相關(guān)信息或偏倚情況不確定）的評價，當意見不一致時，通過討論或交由第三位研究者評定，直到達成共識。

1.5?數(shù)據(jù)分析

統(tǒng)計學分析采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan?5.3軟件。二分類變量采用相對危險比（Relative?Risk，RR）、連續(xù)變量資料采用均數(shù)差（Mean?Difference，MD）為療效分析統(tǒng)計量。P≤為療效分認為差異有有統(tǒng)計學意義。以上效應量均以95%可信區(qū)間（Confidence?Interval，CI）表示。首先對納入的文獻進行異質(zhì)性分析，應用χ2檢驗進行異質(zhì)性檢驗，若P>0.1，I2≤50%時，說明各組之間統(tǒng)計學同質(zhì)性好，可采用固定效應模型進行Meta分析;若P≤0.1，I2>50%時，說明各組間存在統(tǒng)計學異質(zhì)性，使用隨機效應模型進行Meta分析。若各研究結(jié)果間異質(zhì)性過大，則進行描述性分析。根據(jù)受試者所患疾病種類或治療措施進行亞組分析。若結(jié)局指標所納入的文獻≥10篇，采用漏斗圖分析是否存在發(fā)表偏倚。

2?結(jié)果

2.1?文獻檢索結(jié)果

初步檢出相關(guān)文獻165篇，經(jīng)逐層篩選后，最終納入7篇文獻，文獻篩選流程及結(jié)果見圖1。

2.2?納入研究的基本特征

共納入7項[11-17]研究，包括1?633例急性呼吸道感染患者。納入研究的特征表見表1。所有研究均在國內(nèi)進行，其中6項[11-12，14-17]研究觀察組為感咳雙清膠囊聯(lián)合常規(guī)治療，1項[13]研究的觀察組為單用感咳雙清膠囊。在納入的文獻中，有1項[11]研究未提及明確的納入、排除標準。納入研究的最小樣本量為92例，最大為416例。僅有1項[17]研究進行了樣本量的估算，但未提及具體計算過程。納入研究質(zhì)量較低。

根據(jù)觀察組和對照組干預措施的不同，可分為以下2種情況：感咳雙清膠囊聯(lián)合常規(guī)治療對比利巴韋林聯(lián)合常規(guī)治療;感咳雙清膠囊對比利巴韋林。治療時間從3～7?d不等。所有研究均采用了臨床總有效率作為療效評價指標，其余指標包括發(fā)熱有效率、鼻塞流涕持續(xù)時間、總病程持續(xù)時間等。有3項[11，15，17]研究報道了不良反應和（或）不良事件。

2.3?納入研究的質(zhì)量評價

1項[17]研究提及了恰當?shù)碾S機分配方法，其余研究僅提及進行了隨機分組，但未說明具體做法。所有研究均未報道隨機分配方案隱藏。3項[12-14]研究提及了盲法。2項[11，17]研究報告了退出或失訪的人數(shù)，但均未進行意向性治療分析。納入的7項研究的方法學質(zhì)量表見圖2。

2.4?療效分析

2.4.1?總有效率?納入的所有研究均報道了臨床總有效率，由于各個研究間評定治愈、顯效、有效、好轉(zhuǎn)的標準存在較大差異，但對無效的定義較為一致，即呼吸道感染癥狀、體征及伴隨癥狀無改善或加重。故將治愈、顯效、有效（好轉(zhuǎn)）統(tǒng)一視為有效進行Meta分析。以不同的干預措施為因素，分為感咳雙清膠囊聯(lián)合常規(guī)治療與單用感咳雙清膠囊進行亞組分析，其中包括6項[11-12，14-17]感咳雙清膠囊聯(lián)合常規(guī)治療的研究和1項[13]單用感咳雙清膠囊的研究。

在感咳雙清膠囊聯(lián)合常規(guī)治療急性上呼吸道感染的研究中，檢驗結(jié)果顯示研究間無統(tǒng)計學異質(zhì)性（P=0.79，I2=0），故采用固定效應模型進行Meta分析。見圖3。結(jié)果顯示，2組間差異有統(tǒng)計學意義[RR=1.16，95%CI=（1.12，1.21），P<0.000?01]，說明在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，感咳雙清膠囊聯(lián)合常規(guī)治療的總體有效率優(yōu)于利巴韋林聯(lián)合常規(guī)治療。有1項研究[21]報告了感咳雙清膠囊對照利巴韋林，2組比較差異有統(tǒng)計學意義[RR=1.18，95%CI=（1.01，1.37），P=0.04]，說明感咳雙清膠囊總體有效率優(yōu)于利巴韋林。

2.4.2?伴發(fā)熱患者疾病有效率?共有2項[11，17]研究報告了干預措施對發(fā)熱有效率的情況。異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示，2組間無統(tǒng)計學異質(zhì)性（P=0.38，I2=0），故采用固定效應模型進行Meta分析。見圖4。結(jié)果顯示，觀察組與對照組比較差異有統(tǒng)計學意義[RR=1.16，95%CI=（1.07，1.26），P=0.000?5]，說明在臨床常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用感咳雙清膠囊能夠有效提高伴發(fā)熱患者疾病有效率。

2.4.3?流涕持續(xù)時間?有1項[14]研究報道了流涕持續(xù)時間。結(jié)果顯示，觀察組與對照組的差異有統(tǒng)計學意義[MD=-0.80，95%CI=（-0.91，-0.69），P<0.000?01]。說明感咳雙清膠囊聯(lián)合常規(guī)治療相比于利巴韋林聯(lián)合常規(guī)治療，可縮短流涕持續(xù)時間。

2.4.4?總病程?有1項[11]研究報到了總病程。結(jié)果顯示，觀察組與對照組的差異有統(tǒng)計學意義[MD=-1.23，95%CI=（-1.58，-0.88），P<0.000?01]。說明在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，感咳雙清膠囊相比于利巴韋林，可縮短患者的病程持續(xù)時間。

2.5?安全性評價

共有3項[11，15，17]研究報道了在治療過程中是否發(fā)生了不良反應。1項[15]研究的感咳雙清膠囊組出現(xiàn)了1例嘔吐，對照組利巴韋林組則出現(xiàn)了2例嘔吐、3例納差;1項[17]研究感咳雙清膠囊組未出現(xiàn)不良反應，對照組則出現(xiàn)2例口干、口腔潰瘍;1項[11]研究感咳雙組沒有觀察到不良反應，利巴韋林組有12例患者出現(xiàn)惡心，其中2例伴有嘔吐。其余研究均未報道服用感咳雙清膠囊后是否出現(xiàn)了明顯不良反應。

3?討論

3.1?感咳雙清膠囊治療呼吸道感染的有效性與安全性

本研究納入了7項研究，納入研究的治療措施包括感咳雙清膠囊聯(lián)合常規(guī)治療或單用感咳雙清膠囊，對照措施則包括利巴韋林聯(lián)合常規(guī)治療或單用利巴韋林。研究結(jié)果的有效性顯示：觀察組臨床總有效率明顯優(yōu)于對照組，2組差異有統(tǒng)計學意義，表明在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，加用感咳雙清膠囊治療急性上呼吸道感染療效均優(yōu)于單用利巴韋林。有研究表明，感咳雙清膠囊對腺病毒3型（Adv3）、7型（Adv7）、呼吸道合胞病毒（RSV）以及流感病活性等均有抑制作用[18-19]，對于臨床常見的革蘭氏陽性菌、陰性菌也有一定的抗菌作用[20]。在縮短發(fā)熱時間上，感咳雙清膠囊聯(lián)合常規(guī)治療與對照組比較，差異無統(tǒng)計學意義，故尚不能得出感咳雙清膠囊聯(lián)合常規(guī)治療對縮短急性呼吸道感染發(fā)熱持續(xù)時間的療效優(yōu)于常規(guī)治療或利巴韋林聯(lián)合常規(guī)治療的結(jié)論。在縮短咳嗽持續(xù)時間方面，感咳雙清膠囊無論聯(lián)合常規(guī)治療還是聯(lián)合沙丁胺醇霧化，其療效均優(yōu)于對照組。治療過程中，感咳雙清膠囊的安全性較好，不良反應輕微，在有報道安全性指標的3項研究中，只有1項研究中感咳雙清膠囊組出現(xiàn)了1例嘔吐，且在胃腸道。

3.2?局限性

評價干預措施的療效不僅需要嚴密的試驗設(shè)計，還需要高質(zhì)量的方法學輔助，方法學質(zhì)量低下的試驗在一定程度上會放大試驗的真實結(jié)果[21-22]。然而本次研究納入的文獻方法學質(zhì)量較低，具體包括：1）隨機化包括隨機序列的產(chǎn)生和實施兩大要素，理想的結(jié)果是受試對象不知道該序列[23]。然而，納入的多數(shù)研究僅提及隨機二字，并未報道具體實施方案，且所有研究都未報道隨機分配方案的隱藏，因此，對隨機分組的充分性無法作出判斷。2）盲法可以控制臨床試驗多個階段的偏倚，是一個重要且獨特的方面[24-25]。遺憾的是納入的研究中僅有3項研究采取了盲法，故納入的研究可能存在著選擇性偏倚和實施、測量偏倚。3）由于臨床試驗本身會不可避免的出現(xiàn)受試者的退出和失訪，而完整的報告退出和失訪的例數(shù)并進行意向性分析是對研究質(zhì)量的重要保證[26]。然而，僅有2項研究報道了退出和（或）失訪情況，但均未進行分析，故在一定程度上可能會影響對結(jié)果證據(jù)強度的評價。

由于本次研究納入的文獻數(shù)量較少，且方法學質(zhì)量普遍偏低，故存在著一定的局限性：1）納入的研究均為中文文獻，可能遺漏了以往其他語種發(fā)表的文獻，故可能存在著一定的發(fā)表偏倚和語言偏倚，影響本次結(jié)果的外推性。2）在納入的文獻中，各個研究所使用診斷標準不一致，有少數(shù)研究未提及明確的納入、排除標準，故可能影響對本次研究結(jié)果的療效評價。3）納入的各個研究治療療程不盡相同，從3～7?d不等，由于急性呼吸道感染（尤其是上呼吸道感染）具有一定的自愈性，雖有對照組作為比較，但療程的不同可能會影響療效的判定和對結(jié)論的分析。4）各個研究采用的療效評定標準不統(tǒng)一，且均采用了復合指標臨床總有效率為主要觀察指標，具有一定的主觀性，難以得到公認。

3.3?臨床指導意義

綜上所述，感咳雙清膠囊雖在治療急性上呼吸道感染具有一定的有效性，但由于納入的研究在數(shù)量、質(zhì)量上的缺陷，從而降低了本次研究的可靠性，故尚需更多高質(zhì)量的研究證實。因此，本研究提出以下建議：1）提高研究的方法學質(zhì)量，開展大樣本、多中心的隨機對照雙盲試驗，并按照CONSORT標準[27]進行報告，詳細描述隨機序列的產(chǎn)生和實施，盲法、基線資料的情況等，并如實報道受試者的脫落退出例數(shù)，并進行意向性分析。2）采用國際統(tǒng)一的的診斷標準，并設(shè)置嚴格的納入、排除標準，參照國際最新指南設(shè)置合理的療程，并采用公認、客觀的療效評定指標。

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（2019-12-10收稿?責任編輯：徐穎）

基金項目：國家重點研發(fā)計劃項目（2018YFC1707400）;國家重點研發(fā)計劃課題（2018YFC1707410）作者簡介：金金（1993.04—），女，碩士研究生，研究方向：中西醫(yī)結(jié)合防治腫瘤，E-mail：1587364136qq.com通信作者：王志飛（1979.11—），男，博士，副研究員，博士研究生導師，研究方向：中藥上市后再評價，Tel：（010）64093205，E-mail：wzhftcm@163.com;謝雁鳴（1959.11—），女，首席研究員，博士研究生導師，研究方向：中醫(yī)臨床評價，Tel：（010）64093302，E-mail：ktzu2018@163.com