30 013例悅安欣苦碟子注射液安全性醫(yī)院集中監(jiān)測

黎元元 方邦江 劉健 苗夢莉 謝雁鳴

摘要?目的：獲得悅安欣苦碟子注射液不良反應(yīng)（ADR）發(fā)生率、發(fā)生特征和影響因素。方法：多中心、大樣本、前瞻性醫(yī)院集中監(jiān)測方法，對使用悅安欣苦碟子注射液的住院患者進(jìn)行監(jiān)測。結(jié)果：在全國20家監(jiān)測醫(yī)院完成監(jiān)測病例30?013例。首例入組時(shí)間為2012年10月，末例結(jié)束監(jiān)測為2015年8月，共發(fā)生ADR/ADE?50例，經(jīng)過三級判定方法，判定ADR?43例，發(fā)生率為1.43‰，屬于偶見不良反應(yīng)（發(fā)生率1‰～1%）。其中新的ADR1例，表現(xiàn)為結(jié)膜出血;一般ADR共42例，不良反應(yīng)表現(xiàn)為皮膚瘙癢、皮疹、頭痛為主，累及全身8個(gè)不同系統(tǒng)損傷;無嚴(yán)重ADR。ADR多發(fā)生在用藥當(dāng)天30?min內(nèi)，不良反應(yīng)影響因素分析提示：年齡段為65以上，有過敏史，高濃度，有合并用藥時(shí)應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注不良反應(yīng)的發(fā)生。結(jié)論：安全性醫(yī)院集中監(jiān)測是獲得中藥注射劑不良反應(yīng)發(fā)生率的有效途徑，悅安欣苦碟子注射液的安全性良好。

關(guān)鍵詞?悅安欣苦碟子注射液;安全性評價(jià);醫(yī)院集中監(jiān)測;不良反應(yīng);皮疹;皮膚瘙癢;注冊登記研究;安全性證據(jù)體

Safety?Report?of?30?013?Yueanxin?Kudiezi?Injection?Based?on?Centralized?Hospital?Monitoring

LI?Yuanyuan1，?FANG?Bangjiang2，?LIU?Jian3，?MIAO?Mengli4，?XIE?Yanming1

（1?Institute?of?Basic?Research?in?Clinical?Medicine，?China?Academy?of?Chinese?Medical?Sciences，?Beijing?100700，?China;?2?Emergency?Department，?Longhua?Hospital?of?Shanghai?University?of?Traditional?Chinese?Medicine，?Shanghai?200032，?China;?3?The?First?Affiliated?Hospital?of?Anhui?University?of?Chinese?Medicine，?Hefei?230009，?China;?4?Renmin?University?of?China，?Beijing?100872，?China）

Abstract?Objective：To?obtain?incidence，?characteristics?and?influencing?factors?of?adverse?drug?reactions（ADR）of?Yueanxin?Kudiezi?Injection（YAX）.?Methods：A?multi-center，?large-sample，?prospective?hospital?centralized?monitoring?method?was?used?to?monitor?inpatients?who?used?YAX.?Results：A?total?of?30?013?cases?were?monitored?in?20?monitoring?hospitals?nationwide.?The?first?case?was?enrolled?in?October?2012?and?the?last?case?was?monitored?in?August?2015.?ADR/ADE?occurred?in?a?total?of?50?cases.?After?a?three-level?determination?method，?43?cases?of?ADR?were?determined?with?an?incidence?rate?of?1.43?‰，?which?was?an?occasional?adverse?reaction（incidence?rate?1?‰～1%）.?One?new?ADR?showed?conjunctival?hemorrhage.?There?were?42?ADR?cases?in?general.?The?adverse?reactions?were?mainly?pruritus，?rash，?and?headache，?involving?8?different?systemic?injuries?throughout?the?body.?There?was?no?serious?ADR.?ADR?mostly?occured?within?30?minutes?of?the?day?of?medication.?Analysis?of?influencing?factors?of?adverse?reactions?suggests?that?the?age?group?is?over?65，?with?a?history?of?allergies，?high?concentration，?and?should?pay?attention?to?the?occurrence?of?adverse?reactions?when?combined?medication?is?used.?Conclusion：Centralized?monitoring?in?safety?hospitals?is?an?effective?way?to?obtain?the?incidence?of?adverse?reactions?of?traditional?Chinese?medicine?injections.?The?safety?of?YAX?injection?is?good.

Keywords?Yueanxin?Kudiezi?Injection;?Safety?evaluation;?Hospital?centralized?monitoring;?Adverse?reactions;?Rash;?Itchy?skin;?Registration?research;?Safety?evidence?body

中圖分類號：R259文獻(xiàn)標(biāo)識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2020.01.006

悅安欣苦碟子注射液是從抱莖苦荬菜中提取總黃酮和腺苷制成的中藥注射劑，具有活血止痛、清熱祛瘀的功效，目前廣泛應(yīng)用于治療冠心病心絞痛、缺血性中風(fēng)[1-3]。關(guān)于悅安欣苦碟子注射液的安全性問題，既往諸多學(xué)者進(jìn)行了安全性文獻(xiàn)分析、醫(yī)院信息系統(tǒng)數(shù)據(jù)回顧性分析等[4-7]，其局限性在于來源于多個(gè)文獻(xiàn)的數(shù)據(jù)質(zhì)量參差不齊，無法獲得較為準(zhǔn)確的不良反應(yīng)（Adverse?Reaction，ADR）數(shù)據(jù)，也無法計(jì)算ADR發(fā)生率。因此，本研究依據(jù)國家法規(guī)及國家食品藥品監(jiān)督管理總局2010年發(fā)布的中藥注射劑安全性再評價(jià)等7個(gè)技術(shù)指導(dǎo)原則要求[8]，基于多中心、大樣本的醫(yī)院集中監(jiān)測設(shè)計(jì)方法，在全國20家醫(yī)療機(jī)構(gòu)進(jìn)行悅安欣苦碟子注射液醫(yī)院集中監(jiān)測研究，以期獲得ADR發(fā)生率和發(fā)生特征，為其安全合理用藥提供科學(xué)依據(jù)。

1?資料與方法

1.1?研究設(shè)計(jì)?采用前瞻性、多中心、大樣本注冊登記式醫(yī)院集中監(jiān)測方法[9]。

1.2?監(jiān)測對象?2012年10月至2015年8月期間，在監(jiān)測機(jī)構(gòu)使用悅安欣苦碟子注射液的住院患者。

1.3?樣本量?根據(jù)國際通用“三例原則”，監(jiān)測前確定樣本量是3萬例。

1.4?監(jiān)測周期?用藥期間全程觀察。

1.5?監(jiān)測形式及內(nèi)容?本監(jiān)測的形式分為2種，一是由臨床醫(yī)師觀察，并由臨床醫(yī)師填寫監(jiān)測表;二是由臨床醫(yī)師觀察，繼而將觀察結(jié)果上報(bào)藥師，由藥師填寫監(jiān)測表。監(jiān)測表分為A，B表。A表包括一般信息、診斷信息、用藥信息、聯(lián)合用藥信息，所有病例均需填寫;B表是不良事件相關(guān)信息，僅登記發(fā)生不良事件/反應(yīng)。A，B表具體內(nèi)容是：1）一般信息：包括性別、年齡、生命體征、個(gè)人過敏史、家族過敏史等;2）診斷信息：包括西醫(yī)診斷、中醫(yī)診斷、合并疾病;3）用藥信息：包括使用方式、用藥天數(shù)、藥物劑量、溶媒、溶媒用量、注射室溫、配液放置時(shí)間、注射持續(xù)時(shí)間、滴速;4）聯(lián)合用藥信息：合并用藥名稱、注射前使用的注射劑名稱、注射期間使用的注射劑名稱、注射后使用的注射劑名稱、注射前后是否沖管、注射前后是否更換輸液器;5）不良反應(yīng)/事件信息：不良反應(yīng)/事件名稱、發(fā)生時(shí)間、癥狀、體征、臨床檢驗(yàn)，不良反應(yīng)/事件結(jié)果、轉(zhuǎn)歸、預(yù)后，懷疑藥品、溶媒、輸液器、并用藥品的名稱、批準(zhǔn)文號、通用名、生產(chǎn)廠家、批號、用法用量、室溫等，關(guān)聯(lián)性評價(jià)結(jié)果等。

1.6?監(jiān)測機(jī)構(gòu)

本研究在全國共設(shè)有20家監(jiān)測機(jī)構(gòu)，其中，上海中醫(yī)藥大學(xué)龍華醫(yī)院和安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一醫(yī)院作為牽頭負(fù)責(zé)單位，其余18家為參加單位。

1.7?倫理及臨床注冊

本監(jiān)測為觀察性研究，對被監(jiān)測者姓名、性別、家庭住址、聯(lián)系方式等隱私信息保密。監(jiān)測所用方案和觀察表等研究相關(guān)資料已通過中國中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所倫理委員會批準(zhǔn)（倫理號2012No14）。2013年1月30日通過“Clinicaltrial.gov”國際注冊并獲得注冊號（NO.NCT01781676）[10]。

1.8?數(shù)據(jù)錄入

采用網(wǎng)上平臺錄入系統(tǒng)的方式，采用雙人雙錄入、差異校驗(yàn)的方式，通過中藥上市后臨床再評價(jià)公共服務(wù)平臺（http：//www.crpcm.com/），將監(jiān)測表數(shù)據(jù)錄入到“悅安欣苦碟子注射液安全性監(jiān)測數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)”。

1.9?質(zhì)量控制措施

制定監(jiān)查及質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)范，采用參加醫(yī)院一級檢查、牽頭單位二級監(jiān)查、高層專家三級稽查的三級監(jiān)查制度，進(jìn)行數(shù)據(jù)質(zhì)量控制[11]。

1.10?數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化

西醫(yī)診斷疾病分類編碼參照國際疾病分類（ICD10）[12]，中醫(yī)病名及辨證參照《中華人民共和國國家標(biāo)準(zhǔn)-中醫(yī)病證分類與代碼》（1995版）[13]，藥品分類參照《中華人民共和國藥典》[14]，ADR編碼參考WHO?ART術(shù)語[15]。

1.11?統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SAS?9.2統(tǒng)計(jì)軟件編程計(jì)算。統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)均采用雙側(cè)檢驗(yàn)（Two-side?Test），P值小于或等于0.05將被認(rèn)為所檢驗(yàn)的差別有統(tǒng)計(jì)意義。并利用Excel?2007輔助作圖。

2?結(jié)果

2.1?監(jiān)測完成情況?首例入組時(shí)間為2012年10月5日，末例結(jié)束監(jiān)測為2015年8月18日，時(shí)間跨度34個(gè)月，在全國20家監(jiān)測醫(yī)院，完成監(jiān)測病例30?013例，發(fā)生50例ADR/ADE。根據(jù)2011年5月衛(wèi)生部頒布的《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測管理辦法》（衛(wèi)生部令第81號）[16]，采取臨床一線醫(yī)生報(bào)告、監(jiān)測中心藥品不良反應(yīng)/事件監(jiān)測專家委員會評判、組織國內(nèi)高層專家判讀的不良反應(yīng)三級判定方法，判定ADR共43例。見表1。

2.2?ADR發(fā)生率?ADR發(fā)生率為1.43‰（95%CI=1.005‰～1.861‰），根據(jù)2005年國際醫(yī)學(xué)科學(xué)組織委員會（CIOMS）推薦標(biāo)準(zhǔn)[17]，屬于偶見不良反應(yīng)（發(fā)生率1‰～1%）。其中一般ADR共42例，以皮膚瘙癢、皮疹、頭痛為主;新的ADR1例，表現(xiàn)為結(jié)膜出血;無嚴(yán)重ADR。

2.3?ADR累及系統(tǒng)及癥狀體征?43例ADR中，不良反應(yīng)表現(xiàn)為皮膚瘙癢、皮疹、頭痛、嘔吐、胸悶、心悸、頭暈、腹痛、腰背痛、發(fā)熱、視覺異常、結(jié)膜出血、腹瀉、骨痛、寒戰(zhàn)、惡心、潮紅、紅斑疹、四肢麻木和面部潮紅，累及全身8個(gè)不同系統(tǒng)損傷。

2.4?ADR患者基本信息

2.4.1?性別年齡分布?43例ADR患者中男16例，女27例，男女比例為1∶1.69。年齡最小42歲，最大者92歲。年齡分布見表3。

2.4.2?過敏史?2例患者有藥物過敏史，過敏藥物為青霉素、鏈霉素、左氧氟沙星;其余41例患者無過敏史。

2.4.3?西醫(yī)診斷?西醫(yī)診斷最多為腦梗死、其次為冠心病，符合說明書適應(yīng)證占50%。

2.5?ADR發(fā)生特征

2.5.1?ADR出現(xiàn)距用藥時(shí)間間隔?43例ADR中，發(fā)生時(shí)間最早為2?min，最晚為96?h后。半小時(shí)內(nèi)發(fā)生最多占39.53%。見表5。

2.5.2?ADR的處理與轉(zhuǎn)歸?43例ADR中未見嚴(yán)重不良反應(yīng)，處理以停藥與對癥治療為主。有33例停藥觀察未處理，10例停藥并使用處理藥品，其中使用非那根4例，葡萄糖酸鈣注射液2例，VitC2例，西替利嗪2例，柴胡注射液、氧氟沙星滴眼液、英太青、異丙嗪各1例。轉(zhuǎn)歸為痊愈24例，好轉(zhuǎn)19例。

2.5.3?停藥或減量后是否減輕?43例ADR中，停藥或減量后痊愈或好轉(zhuǎn)的40例，未停藥的3例。

2.5.4?再次使用后是否出現(xiàn)ADR?再次使用悅安欣后的結(jié)果分為出現(xiàn)ADR、未出現(xiàn)ADR、不明、未再次使用。本監(jiān)測的43例ADR中，未再次使用的38例，再次使用未出現(xiàn)ADR的2例，不明的3例。

2.6?與ADR相關(guān)的藥品使用信息

2.6.1?用法用量?43例ADR均為靜脈點(diǎn)注給藥。用量20?mL的9例，30?mL的3例，40?mL的30例，只有1例為50?mL超出說明書劑量范圍。

2.6.2?溶媒及濃度?溶媒為0.9%氯化鈉注射液32例占74.42%，5%葡萄糖注射液9例，葡萄糖氯化鉀注射液2例。將悅安欣劑量與溶媒劑量比值換算成濃度，取說明書最大劑量與溶媒最小劑量的比值作為正常濃度高限，結(jié)果39例為正常濃度，4例為超正常濃度，其中1例超過正常濃度范圍2倍以上。

2.6.3?用藥天數(shù)?43例ADR中，用藥1～2?d的24例，3～7?d的17例，8～14?d的2例。

2.6.4?合并用藥?43例ADR中，有合并用藥的共41例，只有2例無合并用藥。41例ADR患者共計(jì)35種合并用藥，其中合并西藥23種，合并中藥9種。主要合并用藥及分類見表6。

2.6.5?藥品批號?43例ADR涉及了30個(gè)藥品批號。藥品批號為140410的有6例占13.95%最多;藥品批號為131220的有4例占9.30%;其余批號均只有1～2例發(fā)生。

2.6.6?不良反應(yīng)影響因素分析

2.6.6.1?交叉列聯(lián)分析

采用影響因素（年齡、過敏史、合并用藥、劑量、濃度、溶媒、合并用藥）兩兩交叉列聯(lián)分析，結(jié)果顯示年齡段為60以上，特別是年齡>80歲;有過敏史;劑量>40?mL或者濃度>正常范圍;溶媒為5%葡萄糖氯化鉀注射液的患者容易發(fā)生ADR。

2.6.6.2?LASSO法對不良反應(yīng)影響因素分析

先使用SMOTE抽樣方法，再將各個(gè)自變量和反應(yīng)變量（是否出現(xiàn)不良反應(yīng)）納入到LASSO模型中，找出影響較大的變量（使用R中的grpreg包），抽樣100次，進(jìn)行強(qiáng)分層主效應(yīng)分析和交互效應(yīng)分析。結(jié)果顯示：年齡分段65～79，高濃度，有過敏史，合并用藥泮托拉唑鈉注射液、天麻素注射液的時(shí)候，發(fā)生ADR的可能性大。

3?討論

藥物上市后的安全性研究中，包括大樣本的醫(yī)院集中監(jiān)測研究，基于國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心SRS數(shù)據(jù)的ADR信號發(fā)現(xiàn)，基于醫(yī)院信息系統(tǒng)數(shù)據(jù)的安全性研究、文獻(xiàn)分析、個(gè)案分析等。其中，大樣本、前瞻性的醫(yī)院集中監(jiān)測的數(shù)據(jù)來源于真實(shí)世界，能觀察到不良反應(yīng)/事件的發(fā)生和發(fā)生率，得出結(jié)論是藥物安全性研究中證據(jù)級別最高的[18]，也是目前較好的藥物安全性研究方法。悅安欣苦碟子注射液臨床安全性醫(yī)院集中監(jiān)測是一項(xiàng)前瞻性、大規(guī)模、多中心、的觀察性研究，納入20個(gè)研究中心、30?013例住院患者。研究結(jié)果表明，悅安欣苦碟子注射液不良反應(yīng)發(fā)生率為1.43‰，屬于偶見不良反應(yīng)，不良反應(yīng)多發(fā)生在用藥當(dāng)天30?min內(nèi)，主要表現(xiàn)為皮膚瘙癢、皮疹、頭痛、嘔吐、胸悶、心悸、頭暈、腹痛、腰背痛、發(fā)冷、視覺異常、結(jié)膜出血、腹瀉、骨痛、寒戰(zhàn)、惡心、潮紅、紅斑疹、四肢麻木和面紅等;患者有過敏史，濃度較高，有合并用藥（合用腦苷肌肽注射液等），可能是ADR的影響因素。尤其當(dāng)出現(xiàn)“頭痛”“頭暈”等預(yù)警信號時(shí)，臨床尤應(yīng)重視，以使用藥風(fēng)險(xiǎn)控制到最小，為臨床安全用藥提供警示。

在不良事件和不良反應(yīng)的觀察方面，本研究可能存在一定的低估的可能性：1）本研究為藥師主導(dǎo)的研究，在不良事件/反應(yīng)的觀察方面，可能不如醫(yī)師直接，可能會出現(xiàn)漏報(bào)的情況;2）研究涉及的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)相對較少，且臨床實(shí)際工作中，對于大多數(shù)的患者僅進(jìn)行了一次實(shí)驗(yàn)室檢查，有可能會低估實(shí)驗(yàn)室檢查異常值方面的不良事件/反應(yīng)。

藥品安全性既關(guān)系到百姓用藥安全，關(guān)系到企業(yè)生存，關(guān)系到中醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展方向。藥品作為維護(hù)公眾健康的重要工具，藥品安全性作為建立基本醫(yī)療衛(wèi)生制度的一項(xiàng)重要內(nèi)容，一直被視為關(guān)系民生的重大問題之一。2007年12月以來，國家相繼頒布《關(guān)于印發(fā)中藥注射劑安全性再評價(jià)生產(chǎn)工藝評價(jià)》等7個(gè)技術(shù)指導(dǎo)原則等通知，可見重視。悅安欣苦碟子注射液臨床安全性評價(jià)結(jié)論為臨床安全用藥提供警示，有利于指導(dǎo)臨床安全合理用藥，使臨床用藥風(fēng)險(xiǎn)最小化，為藥品生產(chǎn)企業(yè)制定藥品風(fēng)險(xiǎn)控制計(jì)劃，完善藥品說明書中不良反應(yīng)等安全性內(nèi)容提供依據(jù);也為藥品監(jiān)管部門相關(guān)監(jiān)管執(zhí)法、風(fēng)險(xiǎn)防控、審核驗(yàn)收提供依據(jù)。

參考文獻(xiàn)

[1]劉雪梅，陶冶，王鳳麗，等.從“腦心同治”探討苦碟子注射液對急性腦缺血后心肌血管活性物質(zhì)的影響[J].北京中醫(yī)藥，2016，35（7）：619-624，713.

[2]方麗萍，肖展翅，柯紅艷.苦碟子注射液對腦梗死恢復(fù)期患者血液流變學(xué)的影響研究[J].實(shí)用心腦肺血管病雜志，2016，24（3）：93-94，97.

[3]張孔雁，曹俊杰，王義圍，等.苦碟子注射液聯(lián)合磷酸肌酸鈉治療老年冠心病心力衰竭患者的臨床隨機(jī)對照研究[J].世界中醫(yī)藥，2018，13（11）：2758-2761.

[4]崔瑞昭，謝雁鳴，廖星，等.苦碟子注射液用藥安全性的系統(tǒng)評價(jià)[J].中國中藥雜志，2017，42（12）：2380-2390.

[5]常艷鵬，謝雁鳴.基于文獻(xiàn)的苦碟子注射液（悅安欣）安全性分析[J].中國中藥雜志，2012，37（18）：2800-2802.

[6]張兆康，楊薇，劉峘，等.基于傾向性評分的苦碟子注射液對腎功能影響的臨床實(shí)效研究[J].中國中藥雜志，2015，40（13）：2661-2667.

[7]徐子琦，謝雁鳴，王連心，等.采用傾向性評分法分析真實(shí)世界苦碟子注射液對患者ALT和AST影響[J].中華中醫(yī)藥雜志，2016，31（3）：1064-1067.

[8]國家食品藥品監(jiān)督管理局.關(guān)于印發(fā)中藥注射劑安全性再評價(jià)生產(chǎn)工藝評價(jià)等7個(gè)技術(shù)指導(dǎo)原則的通知[J].藥物不良反應(yīng)雜志，2010，12（5）：341-342.

[9]楊薇，謝雁鳴，王永炎.中醫(yī)藥臨床實(shí)效研究——中藥注射劑注冊登記式醫(yī)院集中監(jiān)測方案解讀[J].中國中藥雜志，2012，37（17）：2683.

[10]黎元元，李志強(qiáng)，謝雁鳴.基于循證藥學(xué)的悅安欣苦碟子注射液上市后安全性研究[J].世界中醫(yī)藥，2014，9（9）：1120-1124.

[11]姜俊杰，謝雁鳴.中藥注射劑醫(yī)院集中監(jiān)測質(zhì)量控制方案的優(yōu)化[J].中醫(yī)雜志，2014，55（17）：1506-1508.

[12]董景五.疾病和有關(guān)健康問題的國際統(tǒng)計(jì)分類：第十次修訂本[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2008：62-67.

[13]陳佑邦，潘筱秦，金棣生，等.中醫(yī)病證分類與代碼[M].北京：中國標(biāo)準(zhǔn)出版社，1995：18-22.

[14]國家藥典委員會.中華人民共和國藥典二部（2010年版）[M].北京：中國醫(yī)藥科技出版，2010：493-495.

[15]世界衛(wèi)生組織國際藥物檢測合作中心.WHO藥品不良反應(yīng)術(shù)語集[M].北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2003：263-268.

[16]《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測管理辦法》（衛(wèi)生部令第81號）[EB/OL].[2011-5-4].http：//www.sda.gov.cn/WS01/CL0053/62621.html.

[17]廣東省藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心.藥品不良反應(yīng)知識[J].廣東藥學(xué)，2010，14（1）：42-44.

[18]廖星，謝雁鳴，王永炎，等.藥品安全性證據(jù)分級分類探索研究——構(gòu)建中藥上市后安全性證據(jù)體[J].中國中藥雜志，2015，40（24）：4723-4725.

（2019-12-10收稿?責(zé)任編輯：徐穎）

基金項(xiàng)目：國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃項(xiàng)目（2018YFC1707400，2018YFC1707410）;中央級公益性科研院所基本業(yè)務(wù)費(fèi)項(xiàng)目（Z0439）作者簡介：黎元元（1976.02—），女，博士，副研究員，研究方向：中藥上市后臨床安全性評價(jià)，Tel：（010）64093205，E-mail：chibjyy@163.com通信作者：謝雁鳴（1959.11—），女，首席研究員，博士研究生導(dǎo)師，研究方向：中醫(yī)臨床評價(jià)，E-mail：datamining5288@163.com