劉小虹治療支氣管哮喘用藥規(guī)律探討

劉城鑫， 洪海都， 吳鵬， 鄭文江， 李冬婷， 譚惠敏，詹少鋒， 陳創(chuàng)榮（劉小虹）

（1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)，廣東廣州 510405；2.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，廣東廣州 510405）

支氣管哮喘是由嗜酸性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞等多種氣道炎性細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥性疾病，臨床表現(xiàn)多見喘息、氣急、胸悶、咳嗽等癥狀，氣道高反應(yīng)性是該疾病的特點(diǎn)[1]。西醫(yī)治療哮喘重點(diǎn)在于盡快緩解癥狀、解除氣道高反應(yīng)性和改善低氧血癥，其中短效β2受體激動(dòng)劑（SABA）是緩解哮喘最有效的藥物[2]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)藥物治療哮喘在控制癥狀方面較佳，但其遠(yuǎn)期療效不甚理想。中醫(yī)學(xué)將支氣管哮喘歸屬“哮病”“喘證”等范疇。中醫(yī)治病注重標(biāo)本兼治，中醫(yī)藥治療支氣管哮喘具有一定的優(yōu)勢(shì)。中醫(yī)臨床對(duì)支氣管哮喘的治療多從虛實(shí)辨治[3]，實(shí)證多見外寒證、痰濁證、痰飲證、痰熱證，虛證多見肺氣虛、脾氣虛、腎氣虛、腎陽(yáng)虛等，亦可見虛證兼夾血瘀。劉小虹教授為廣東省名中醫(yī)，從醫(yī)30余年，在臨床上運(yùn)用中藥治療支氣管哮喘具有顯著療效。以下通過(guò)收集整理劉小虹教授治療哮喘的門診處方，錄入中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)（V2.5）和古今醫(yī)案云平臺(tái)（V1.5.7）進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘，探討其診治支氣管哮喘之用藥規(guī)律。

1 資料與方法

1.1處方來(lái)源收集2017年12月至2019年1月劉小虹教授于廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院嶺南名醫(yī)診區(qū)坐診時(shí)運(yùn)用中藥治療支氣管哮喘的有效病例的處方資料。

1.2納入與排除標(biāo)準(zhǔn)有效病例的病歷資料的納入標(biāo)準(zhǔn)：①病歷患者的診斷符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)哮喘學(xué)組制定的《支氣管哮喘防治指南（2016版）》[1]，并排除其他疾病所引起的喘息、氣急、胸悶及咳嗽；②病歷記載詳細(xì)、完整、準(zhǔn)確，包括患者基本信息、年齡、診次、病史、癥狀、診斷、方藥等；③有不少于1次的復(fù)診記錄，并且治療后患者主觀癥狀或客觀指標(biāo)有改善者。

病歷資料的排除標(biāo)準(zhǔn)：①病歷患者不符合支氣管哮喘診斷者，或確診引起肺功能改變的其他疾病，如慢性阻塞性肺疾?。璺危?、肺結(jié)核、急性呼吸窘迫綜合征、肺炎等急慢性肺部疾病及近期有手術(shù)、外傷等影響呼吸功能者，或合并其他心、腦、腎等危重疾病的患者；②病案中關(guān)鍵信息如主訴、現(xiàn)病史、刻下癥狀、證候診斷、方藥等記錄不完整者；③兩次就診記錄之間在其他中醫(yī)或西醫(yī)門診開具處方治療的支氣管哮喘者。

1.3數(shù)據(jù)規(guī)范化與錄入①辨病與辨證參考中國(guó)中醫(yī)藥出版社出版的《中西醫(yī)結(jié)合內(nèi)科學(xué)》[4]中呼吸肺病系支氣管哮喘篇的中醫(yī)辨證內(nèi)容，以及上海科學(xué)技術(shù)出版社出版的《中醫(yī)診斷學(xué)》[5]，錄入有辨病辨證意義的癥狀，同時(shí)還參考了劉小虹教授臨證問(wèn)診經(jīng)驗(yàn)；②參照《中藥學(xué)》[6]規(guī)范統(tǒng)一藥物名稱，如將“蛤殼”規(guī)范化為“海蛤殼”，將“冬瓜子”規(guī)范為“冬瓜仁”等；③由兩位研究者分別將門診病歷錄入Microsoft Excel中，由第三者進(jìn)行數(shù)據(jù)審核并按照標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行規(guī)范化處理，最后統(tǒng)一導(dǎo)入中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)（V2.5）以及古今醫(yī)案云平臺(tái)（V1.5.7）中，再對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行深入分析挖掘。

1.4數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)與分析研究者在中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)（V2.5）臨床采集系統(tǒng)中依次錄入篩選的門診處方，并執(zhí)行頻次統(tǒng)計(jì)、組方規(guī)律、新方分析等數(shù)據(jù)分析功能，分別得出單味藥物的頻次、藥物組合模式、核心組合及新方組合。同時(shí)將整理無(wú)誤的Microsoft Excel表格數(shù)據(jù)直接導(dǎo)入古今醫(yī)案云平臺(tái)（V1.5.7）并完成映射，執(zhí)行數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化選項(xiàng)，并將結(jié)果批量加入分析池中，執(zhí)行全部藥物四氣五味的頻率統(tǒng)計(jì)，并生成雷達(dá)圖；執(zhí)行“癥狀—藥物關(guān)聯(lián)”功能，得出癥狀與藥物之間的規(guī)律。其中，置信度代表當(dāng)“-＞”左側(cè)的藥物或癥狀出現(xiàn)時(shí)，“-＞”右側(cè)藥物出現(xiàn)的概率；支持度表示藥物與藥物或癥狀與藥物同時(shí)出現(xiàn)的比例；提升度代表癥狀與藥物之間的相關(guān)性，提升度為1時(shí)表示無(wú)相關(guān)性，＞1表示正相關(guān)，＜1表示負(fù)相關(guān)。

2 結(jié)果

2.1藥物頻次及性味分析共收集有效病例97例，錄入97首門診處方，合計(jì)85味中藥，其中使用頻數(shù)大于15的中藥總計(jì)26味，頻次由高到低依次分別為杏仁、防風(fēng)、浙貝母、款冬花、紫菀、甘草、法半夏、炙麻黃、紫蘇葉、紫蘇子等，結(jié)果見表1。對(duì)全部藥物的藥性與藥味進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，其中溫藥共出現(xiàn)448次，寒藥共出現(xiàn)241次，平藥共212次，結(jié)果見圖1；藥味多以辛苦甘為主，其中辛味共出現(xiàn)633次、苦味共449次、甘味387次，具體見圖2。

2.2藥對(duì)組合及關(guān)聯(lián)規(guī)律分析根據(jù)Apriori算法[7]，藥物之間相關(guān)度越高，越能體現(xiàn)其核心藥對(duì)規(guī)則，故經(jīng)多次調(diào)試，將本研究藥物組合的頻度設(shè)置為60，得出25個(gè)藥對(duì)，并列出其置信度，結(jié)果見表2、圖3。

2.3癥狀與用藥規(guī)律分析表3結(jié)果顯示，劉小虹教授在治療支氣管哮喘的常見癥狀如咳嗽、喘、哮的用藥中，多采用杏仁、浙貝母、防風(fēng)、款冬花、紫菀、炙麻黃等中藥。以上藥物提升度均＞1，提示癥狀與藥物關(guān)聯(lián)呈正相關(guān)。在治療咳痰癥狀時(shí)，包括咳痰量多、量少，咳痰清晰、黏稠，單聲咳、連聲咳等不同，劉小虹教授亦常多用上述6味中藥。

表1 出現(xiàn)頻次≥15次的藥物Table 1 Herbs with the frequency ≥ 15 n/次

圖1 藥性統(tǒng)計(jì)雷達(dá)圖Figure 1 Radar chart for the properties of the included herbs

圖2 藥味統(tǒng)計(jì)雷達(dá)圖Figure 2 Radar chart for the flavor of the included herbs

表2 支持度≥60次的藥對(duì)組合Table 2 Herb-pair combinations with the support≥60

圖3 藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析結(jié)果的網(wǎng)絡(luò)化展示Figure 3 Network diagram for the results of herbal association rules

表3 癥狀與用藥規(guī)律模式Table 3 Association rules for symptoms and herbs

2.4核心組合與新方聚類分析經(jīng)大量系統(tǒng)調(diào)試研究，當(dāng)相關(guān)度8，懲罰度2時(shí)，得出的結(jié)果較符合臨床實(shí)際[7]，故本研究采取該系統(tǒng)值進(jìn)行復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類分析，共得到核心組合14個(gè)，新方組合7首，結(jié)果表4、表5。核心組合及新方的網(wǎng)絡(luò)展示圖見圖4、圖5。

表4 治療支氣管哮喘用藥的核心組合Table 4 Core herbal combinations for the treatment of bronchial asthma

表5 治療支氣管哮喘方藥的新方組合Table 5 New candidate recipes for the treatment of bronchial asthma

3 討論

支氣管哮喘急性發(fā)作時(shí)，多辨證處以小青龍湯、射干麻黃湯以攻逐內(nèi)飲、外散風(fēng)寒，或用定喘湯清熱化痰平喘[8]，因痰邪乃哮喘發(fā)作之內(nèi)在病機(jī)，宣肺化痰是其正治之法[9]。劉小虹教授深諳朱丹溪“既發(fā)以攻其邪氣為急”之旨，認(rèn)為哮喘的治療關(guān)鍵在于祛風(fēng)，風(fēng)邪既去，則無(wú)以引動(dòng)胸脅之伏痰內(nèi)飲，臨床常用祛風(fēng)化痰之射麻止喘方，待哮喘緩解后再行健脾化痰之治，處方多擬四君子湯合玉屏風(fēng)散補(bǔ)益肺脾之氣[10]。

圖4 治療支氣管哮喘核心組合的網(wǎng)絡(luò)化展示Figure 4 Network diagram of the core herbal combinations for the treatment of bronchial asthma

圖5 治療支氣管哮喘新方組合分析結(jié)果的網(wǎng)絡(luò)化展示Figure 5 Network diagram of the new candidate recipes for the treatment of bronchial asthma

對(duì)全部處方中出現(xiàn)的藥物進(jìn)行頻次統(tǒng)計(jì)，用藥頻次居前的為杏仁、防風(fēng)、浙貝母、款冬花、紫菀、甘草、法半夏、炙麻黃等。頻次最高的藥物為甘苦溫之杏仁，味甘能入足太陰脾經(jīng)以祛濕化痰，味苦則泄，故主咳逆上氣。因哮喘之病機(jī)多為風(fēng)邪觸動(dòng)內(nèi)飲，氣逆上沖，肺失肅降所致，遂以杏仁味苦制肺，使其不至宣發(fā)太過(guò)，令肺復(fù)宣降之權(quán)；又以其性溫，稟火土之氣，《本草經(jīng)解》謂之能“益心陽(yáng)而伐水邪”?，F(xiàn)代藥理研究表明，苦杏仁苷能降低平滑肌的興奮度，是治療哮喘的主要有效成分[11]。防風(fēng)是風(fēng)藥中的潤(rùn)劑，祛風(fēng)解表之力較強(qiáng)，又能勝濕止痙。劉小虹教授或取之能祛風(fēng)散寒以解誘發(fā)哮喘發(fā)作之風(fēng)邪，或用于哮喘緩解期以御外風(fēng)之侵襲，避免哮喘再發(fā)，常與五指毛桃、白術(shù)合用，仿玉屏風(fēng)散之意。祛風(fēng)解痙方藥能有效控制哮喘發(fā)作，改善氣道阻塞，有效防治哮喘氣道高反應(yīng)性[12]。浙貝母味辛苦，能清熱化痰、散郁瀉火，主治咳嗽上氣之癥。浙貝母、杏仁相配，則化痰平喘之力更顯著，為劉小虹教授臨證常用之藥對(duì)組合。紫菀、款冬花入肺經(jīng)，辛苦溫，亦主喘咳上氣。縱觀其余藥物，或以炙麻黃、紫蘇葉、細(xì)辛加強(qiáng)溫肺平喘之力，或以法半夏、海蛤殼、萊菔子加強(qiáng)化痰散結(jié)之力，或以枇杷葉、桔梗、牛蒡子加強(qiáng)止咳清肺之效。此外，劉小虹教授亦推崇地龍平喘之功，臨證常詢問(wèn)患者有無(wú)對(duì)蝦蟹過(guò)敏，如無(wú)，則佐入地龍以清熱祛風(fēng)平喘。地龍配以麻黃、杏仁、僵蠶等，能有效發(fā)揮治療支氣管哮喘的作用[13]。如患者訴胸滿脹悶，呼吸不利，劉小虹教授則常用理氣寬胸之枳殼，麩炒后藥效更佳。支氣管哮喘患者發(fā)作前多見鼻塞鼻癢，來(lái)診時(shí)或訴鼻塞流清涕，因肺開竅于鼻，劉小虹教授主張肺鼻同治，運(yùn)用辛夷花散寒通鼻竅，或配伍蒼耳子同用。由四氣五味的雷達(dá)圖可知，全部方劑中出現(xiàn)的藥物以溫藥多見，體現(xiàn)“病痰飲者，當(dāng)以溫藥和之”的治則。有關(guān)期刊論文中治療支氣管哮喘處方的數(shù)據(jù)挖掘[14]也顯示，治療支氣管哮喘的藥物性味以辛溫、甘溫為主。哮喘病機(jī)多見痰阻氣逆，外寒內(nèi)飲，故譴方用藥以溫藥解表散寒，以辛味宣肺瀉實(shí)平喘，以苦味降逆下氣、止咳化痰，甘味補(bǔ)益肺脾之虛兼能調(diào)和諸藥。

由表2可知，支持度較高的藥物組合主要以清熱化痰、止咳化痰、祛風(fēng)止咳、解痙平喘等功效為主，以杏仁、紫菀、款冬花、浙貝母、防風(fēng)、紫蘇子、紫蘇葉、炙麻黃、法半夏、甘草為主要藥物組成。上述部分藥物加射干、地龍、海蛤殼，即是劉小虹教授治療哮喘常用方“射麻止喘方”的主要藥物組成。其中“防風(fēng)—紫蘇葉”藥對(duì)乃劉小虹教授祛風(fēng)散寒之經(jīng)驗(yàn)藥對(duì)，其中紫蘇葉解表散寒，可增強(qiáng)防風(fēng)祛散外風(fēng)之力，使風(fēng)邪去而咳喘平?！白咸K子—紫蘇葉”配伍既能清化肺中所儲(chǔ)之痰，又能外散風(fēng)寒，風(fēng)痰并治，令風(fēng)熄而喘促平，痰化而咳止。其中，與咳、喘、哮癥狀均呈正相關(guān)的有杏仁、浙貝母、防風(fēng)、款冬花、紫菀、炙麻黃等中藥。

由復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類得到的核心組合是由劉小虹教授臨床常用方之射麻止喘方、溫膽湯、自擬三葉湯等演化而來(lái)。由此組合而成的新方1中，半夏主入脾經(jīng)以燥濕化痰，紫蘇子入肺經(jīng)以降氣消痰，是為化痰之主藥，另佐牛蒡子以解毒利咽，桔梗載藥上行入肺，諸藥合用，使痰消喘平咳止。新方2中，“訶子—貓爪草”能疏風(fēng)止癢，劉小虹教授常用于治療風(fēng)邪留戀不解，致咽中發(fā)癢所作之刺激咳。臨床或見有氣上沖之氣頂咳，兼見口干苦，則佐加代赭石降逆止咳，玄參清熱瀉火解毒。若咳甚并見咽痛甚，為防斂肺太過(guò)，則去訶子，無(wú)明顯口干苦，可去玄參，加崗梅根增強(qiáng)利咽止痛之力，借柴胡提升少陽(yáng)經(jīng)氣之性，令代赭石不致重降太過(guò)，是為新方3之方義。新方4中“紫菀—款冬花”是治療肺系疾病之常用藥對(duì)，可溫散肺寒，補(bǔ)肺氣，祛痰止咳平喘。紫蘇葉發(fā)汗解表、溫胃和中，雞內(nèi)金健脾消食和胃。四藥合用，為肺胃同治之法。新方5中竹茹、茯苓是取溫膽湯之意，能加強(qiáng)浙貝母清熱化痰止咳之功，配“紫菀—款冬花”藥對(duì)，主要用于痰熱內(nèi)生之熱哮。新方6是由劉小虹教授治療咳嗽之自擬經(jīng)驗(yàn)方“三葉湯”[15]化裁而來(lái)，可用于哮喘緩解期不慎感受風(fēng)熱之邪而發(fā)之咳嗽。新方7相較于新方5，則清熱之力減弱，化痰之力更強(qiáng)，其中枳殼又能理氣寬胸、清上焦之郁熱。

綜上，劉小虹教授診治支氣管哮喘，認(rèn)為風(fēng)盛痰阻為其主要病機(jī)，以祛風(fēng)化痰為治療大法，配伍應(yīng)用止咳平喘之品，藥物性味以辛甘溫為主。