神經(jīng)管畸形圍生期處理新進展

鐘家斐 顧 碩

神經(jīng)管畸形（neural tube defects，NTDs）是由于胚胎發(fā)育第3 ～4 周時神經(jīng)管閉合不全所致，為最常見的神經(jīng)系統(tǒng)出生缺陷，約占新生兒神經(jīng)系統(tǒng)出生缺陷的38.6%，為僅次于先天性心臟病的第二位出生缺陷性疾病。 新生兒出生缺陷的死亡病例中，神經(jīng)管畸形約占29%［1］。 NTDs 發(fā)病率存在地區(qū)差異，世界范圍內(nèi)NTDs 總體發(fā)病率約為0.5/1 000 ～2/1 000，其中歐洲和北美地區(qū)最低，分別為0.96/1 000和0.5/1 000，南亞最高為3.1/1 000，包括我國在內(nèi)的東亞地區(qū)為1.9/1 000［2，3］。 據(jù)文獻報道甘肅、云南、山西等省份NTDs 發(fā)生率高達1/200，云南陸良地區(qū)的NTDs 患兒占比超過全國總病例數(shù)的13%［4，5］。 神經(jīng)管畸形包括無腦畸形、腦膨出、脊柱裂等，其中脊柱裂和無腦畸形是最常見的兩種類型，癥狀嚴重者，如無腦畸形可以致死，輕者如無合并脊髓損傷的單純腰骶椎椎板未閉合者可無癥狀［6］。 神經(jīng)管畸形確切病因尚未完全知曉，孕期葉酸缺乏為常見病因之一，危險因素包括孕母胰島素依賴型糖尿病、肥胖、社會經(jīng)濟地位低下、家族史（基因）、服用如丙戊酸鈉類和甲氧芐胺嘧啶等藥物［2］。

神經(jīng)管畸形的圍生期處理在過去30 年經(jīng)歷了飛躍式發(fā)展。 以往神經(jīng)管畸形在出生時才能被發(fā)現(xiàn)或者表現(xiàn)不明顯而被漏診，病死率高且預后極差；隨著產(chǎn)前診斷及針對性處理手段的進步，圍生期處理理念進一步更新，包括主動預防、加強孕期產(chǎn)檢及咨詢、分娩方式及時機的選擇、針對性處理計劃等，極大地提高了NTDs 患兒的生存率及生活質(zhì)量。 比如圍孕期葉酸補充已成功將神經(jīng)管缺陷病例數(shù)減少50%～70%，發(fā)病率由原來的1.46/1 000 活產(chǎn)嬰兒降至0.81/1 000［2，7］。 另外，自上世紀70 年代開始NTDs 產(chǎn)前篩查后，NTDs 病例數(shù)顯著增加，而初級預防（葉酸補充）結(jié)合次級預防（產(chǎn)前篩查、終止妊娠）使NTDs 出生率明顯下降［8］。 本文就神經(jīng)管畸形的圍生期處理及其最新進展做一綜述。

一、產(chǎn)前篩查與診斷

產(chǎn)前篩查與診斷的方法分為非侵入性和侵入性兩大類，包括母體血清甲胎蛋白（alpha fetoprotein，AFP）測量、胎兒影像學檢查如超聲和MRI、羊膜穿刺術(shù)等［9］。 為提高篩查精確性，降低假陽性率，推薦篩查應(yīng)在妊娠中期孕15 ～22 周進行［9］；影響篩查精確性的重要因素包括：NTDs 類型、胎齡、孕母胰島素依賴型糖尿病、多胎妊娠、胎兒合并畸形等［9］。

（一）非侵入性方法

1. 產(chǎn)前超聲：超聲以其安全、經(jīng)濟、敏感等特點已成為篩查胎兒畸形（包括NTDs）的首選。 超聲對NTDs 的檢測率在不同國家有所差別，加拿大為68%～94%，歐洲為68%，哥倫比亞為86%［10］；歐洲母胎學會指南推薦：對于所有妊娠中期（18 ～22 周）的孕母，均應(yīng)常規(guī)采用超聲篩查胎兒先天性畸形［11］。 超聲優(yōu)點明顯，在篩查NTDs 時，與孕母血清AFP 相比，超聲敏感性更高，假陽性率更低；而與有創(chuàng)性的羊水穿刺相比，超聲更安全，因為羊水穿刺會增加羊水感染及自發(fā)流產(chǎn)的風險［11］；此外，最重要的是單次超聲檢查可檢測出多種胎兒先天性畸形［11］。 妊娠中期NTDs 的超聲表現(xiàn)：顱頂部缺如及面部嚴重畸形提示無腦畸形；若為開放性神經(jīng)管畸形，則超聲特點明顯，98%的開放性神經(jīng)管畸形可見異常的頭顱外形即“檸檬征”（圖1），后顱窩改變、小腦延長的“香蕉征”（圖2），胸腰骶部椎骨后椎弓異?；蛉比?，偶可見各腦室增大、增寬；若為閉合性神經(jīng)管畸形，則可明顯見到椎骨后方缺如處突出的厚厚的脊髓脊膜膨出囊，偶可見“檸檬征”與“香蕉征”；部分胎兒中可見到下肢活動異常及雙足位置異常［11］。 超聲篩查胎兒NTDs 的時機，按照指南應(yīng)常規(guī)在妊娠中期（18 ～22 周）進行，最新研究指出，篩查時間可提前至妊娠早期（11 ～13 周），主要通過胎兒超聲觀察身體結(jié)構(gòu)發(fā)育的變異，如胎兒顱內(nèi)透明層缺失（即第四腦室前后徑）、額上頜角減小、小腦延髓池部分或完全閉塞、顱內(nèi)腦脊液量明顯較少等［12］。 目前妊娠早期的胎兒顱內(nèi)超聲檢測更多用于學術(shù)研究，并未在臨床上作為NTDs 篩查及診斷的常規(guī)手段［12］。

圖1 “香蕉征” 圖2 “檸檬征”Fig.1 Banana sign Fig.2 Lemon sign

2. 胎兒磁共振：胎兒磁共振不作為NTDs 的篩查手段，而主要作為輔助診斷手段，在超聲檢測到胎兒異常后需要進一步詳細顯示變異結(jié)構(gòu)時，利用胎兒磁共振為孕期胎兒管理及咨詢提供更豐富精確的指導信息［13］。 為了獲得胎兒頭顱、脊柱、脊髓脊膜膨出囊及蛛網(wǎng)膜下腔的最佳成像，建議胎兒磁共振在孕23 ～32 周進行［13］。 胎兒磁共振的優(yōu)點包括無致畸性的輻射、對軟組織顯示清楚、可發(fā)現(xiàn)胎兒超聲以外的畸形、不受羊水過少及孕母肥胖或胎兒體位等因素影響。 妊娠晚期進行的磁共振檢查不利于畸形胎兒妊娠管理的早期決策，比如終止妊娠［13］。 充分而全面的中樞神經(jīng)系統(tǒng)評估是宮內(nèi)NTDs 胎兒手術(shù)成功的必要條件。

3. 孕母血清AFP（maternal serum alpha-fetoprotein，MSAFP）：自上世紀70 年代中期以來，作為非侵入性篩查方法，MSAFP 一直用于開放性神經(jīng)管畸形的篩查，在超聲技術(shù)進展之前，MSAFP 水平一直作為篩查開放性神經(jīng)管畸形的金標準［14］。 AFP 最初由卵黃囊產(chǎn)生隨后由胎兒肝臟產(chǎn)生，神經(jīng)管閉合不全時，胎兒分泌的AFP 進入羊水及孕母血清，可作為篩查NTDs 的標志性生化指標［14］。 MSAFP 水平在孕早期即明顯上升，在妊娠早期篩查NTDs 的檢出率約為50%，但假陽性率高達10%，此階段影響MSAFP 水平的因素包括孕母的種族、BMI、是否吸煙及口服避孕藥等［14］。 因此，在妊娠早期不推薦MSAFP 作為NTDs 的篩查指標；妊娠中期，MSAFP篩查NTDs 檢出率為71%～90%，假陽性率為1%～3%，故推薦MSAF 篩查時間在妊娠中期16 ～18 周（可放寬至15 ～22 周）［14］。 為了準確解讀MSAFP結(jié)果，必須考慮胎齡、胎數(shù)、孕母種族和BMI、NTDs家族史、致畸藥物如卡馬西平和葉酸拮抗劑、慢性病如糖尿病等因素，同時需考慮如腹壁缺損、死胎、胎兒腎病、胎兒皮膚性疾病如營養(yǎng)不良性大皰性表皮松解癥等胎兒疾病所致的MSAFP 水平升高［14］。

與其他各種篩查方法比較，MSAFP 花費最少，但其敏感性及特異性均較低，并且不能用于篩查閉合性神經(jīng)管畸形。 最近有回顧性研究提示，檢測MSAFP 水平用于篩查NTDs 的方法不太實用，特別是在妊娠早期，故建議除了孕母孕前BMI≥35 kg/m2、偏遠地區(qū)或醫(yī)師經(jīng)驗不足等不能獲得及時高質(zhì)量的超聲篩查等情況下保留采用MSAFP 檢測篩查NTDs 以外，應(yīng)考慮停止MSAFP 在臨床上的使用［15］。 但綜合考慮，MSAFP 可篩查出部分可疑胎兒，為后續(xù)進一步的診斷性措施如超聲或羊膜穿刺術(shù)提供指導。

（二）侵入性方法

1. 羊膜穿刺術(shù)：AFP 最初由卵黃囊產(chǎn)生、隨后由胎兒肝臟產(chǎn)生，可少量存在于孕母血清中，乙酰膽堿酯酶（acetylcholine esterase，AChE）僅由胎兒神經(jīng)組織特異性產(chǎn)生，正常情況下羊水中不能檢測到AFP 和AChE，羊水中AFP 和AChE 水平的升高基本提示為開放性神經(jīng)管畸形，并且通過羊膜穿刺術(shù)獲得的羊水標本很容易檢出NTDs［9］。 羊膜穿刺術(shù)最常見的用途為胎兒染色體核型及基因分析，其次為篩查NTDs 羊水中的AFP 和AChE 等指標，此手術(shù)推薦在孕15 ～20 周進行［9］。 遺傳信息結(jié)合羊水中AFP 和AChE 不僅有利于全面評估NTDs 的病因及復發(fā)風險，而且可進一步明確NTDs 的具體類型。通過羊膜穿刺術(shù)所獲得的染色體和基因變異等信息對預測畸形胎兒的遠期預后具有重要指導價值。通過羊膜穿刺術(shù)檢查羊水中AFP 和AChE 等指標不作為篩查NTDs 的常規(guī)手段，因為此手術(shù)會增加孕母自發(fā)性流產(chǎn)的風險［9］。 據(jù)文獻報道羊膜穿刺術(shù)使自發(fā)性流產(chǎn)風險在原有的基礎(chǔ)上增加了0.5%～1.0%，且術(shù)后陰道異常出血、羊水感染、羊膜破裂及胎兒損傷等風險也會增加［7］。

二、妊娠期管理

1. 妊娠咨詢：妊娠咨詢應(yīng)該全面考慮畸形胎兒的身體殘疾和智力障礙對患兒自身及家庭可能造成的影響。 據(jù)文獻報道美國的NTDs 活產(chǎn)兒術(shù)后1年和30 年的存活率分別為90%和75%，而未經(jīng)手術(shù)治療NTDs 患兒第1 年的病死率高達80%～90%［16］；過去30 年，70%～80%的父母對NTDs 的畸形胎兒選擇終止妊娠。 對于這些父母醫(yī)生應(yīng)該建議其對終止妊娠的胎兒進行活檢和染色體及基因等遺傳信息分析，因為這些結(jié)果可為NTDs 病因和再孕復發(fā)風險等提供重要參考。

對于非綜合征型、非遺傳物質(zhì)變異性的脊髓脊膜膨出胎兒，部分父母選擇繼續(xù)妊娠，因為他們更關(guān)注畸形胎兒生后的生活質(zhì)量［17］。 Król 等［18］隨訪研究中，對5 ～20 歲的33 名脊髓脊膜膨出患兒的生活質(zhì)量進行問卷調(diào)查，發(fā)現(xiàn)患兒生活質(zhì)量非常好、好和一般的比率分別為30%、64%和6%，沒有患兒自訴其生活質(zhì)量很差；因為這其中大部分患兒都接受過良好的醫(yī)療服務(wù)；此外，Barf 等［19］對119 名脊髓脊膜膨出并發(fā)腦積水的患兒進行調(diào)查，發(fā)現(xiàn)與年齡匹配組的正常兒童相比，在經(jīng)濟和家庭生活方面獲得較好的滿意度，但在性生活及自理能力方面滿意度稍差，令人意外的發(fā)現(xiàn)是，患兒自訴的生活質(zhì)量與疾病嚴重程度及脊髓脊膜膨出的脊柱水平位置無相關(guān)性；再者，Bowman 等［20］對118 名脊髓脊膜膨出患兒隨訪25 年，發(fā)現(xiàn)壽命達25 歲左右的患兒占75%，85%的患兒接受過高中或大學教育，80%患兒的小便和90%患兒的大便排泄能達到可接受程度，86%患兒因合并腦積水而需要終身依賴腦室腹腔分流管，其常見死亡原因為未及時識別和處理的分流障礙。

對于不同類型的NTDs，在產(chǎn)前診斷率、早產(chǎn)率、生后智商與認知水平、行走能力、腦積水分流率、生活質(zhì)量等方面均存在較大區(qū)別［16］。 相較于閉合性NTDs，開放性NTDs 占大多數(shù)，其中脊髓脊膜膨出最常見（64%），膨出位置多位于腰骶部（49.5%），大部分（83.6%）膨出物直徑＞2 cm［16，21］；開放性NTDs 基本會并發(fā)不同程度的腦積水，其中約72.8%患兒需行腦室腹腔分流術(shù)或內(nèi)鏡下第三腦室造瘺術(shù)，而閉合性NTDs 則極少并發(fā)腦積水［21］；閉合性NTDs 基本不能在產(chǎn)檢時檢出，而開放性NTDs 產(chǎn)前檢出率為95.5%，從而能早期發(fā)現(xiàn)并及時采取宮內(nèi)或生后手術(shù)以最大程度減輕其神經(jīng)發(fā)育的影響［22］；閉合性和開放性NTDs 在長期隨訪中的智力與認知發(fā)育水平亦存在差異，前者智力處于正常范圍的患兒占90%，后者僅為79.6%［23］；由于脊髓神經(jīng)發(fā)育受影響，約1/3（32%）的開放性NTDs 患兒正?；顒邮芟?，日常生活中需要輪椅輔助，但近年來由于宮內(nèi)手術(shù)、產(chǎn)后即時手術(shù)的開展以及手術(shù)成功率的提高，這一比例正呈逐漸下降的趨勢。 同時，有文獻報道開放性NTDs 中大小便正?；騼H受輕微影響的患兒比例僅為38%，且大小便受嚴重影響的患兒其生活質(zhì)量非常不理想［24］。

2. 分娩方式與時機：近20 年，由于大家對NTDs 的認識不足，越來越多的父母對NTDs 畸胎選擇終止妊娠，這一現(xiàn)象限制了學者們對脊髓脊膜膨出胎兒分娩方式及時機的研究［9］。 有研究指出脊髓脊膜膨出胎兒在肺成熟之后再分娩是最基本的原則，產(chǎn)前對胎兒進行心率監(jiān)測可能會改善預后，通過超聲監(jiān)測胎兒生長、頭圍大小及腦室大小有助于評估預后及制定分娩計劃。 臀先露在脊髓脊膜膨出胎兒中較為常見，因為受到神經(jīng)功能受損后下肢活動減少以及胎兒合并腦積水后頭圍增大的影響，此時常規(guī)選擇剖宮產(chǎn)分娩方式［9］；而對于頭先露的脊髓脊膜膨出胎兒，分娩方式的選擇仍存爭議，多項研究顯示［25］，自然分娩并未對新生兒預后產(chǎn)生不良影響。 Luthy 等［26］對200 例單純的脊髓脊膜膨出胎兒行剖宮產(chǎn)，與自然分娩相比，剖宮產(chǎn)患兒具有更好的遠期運動功能發(fā)育，且有利于順利生產(chǎn)及減少膨出物破裂的風險，故該研究認為相較于自然分娩，剖宮產(chǎn)是一種更安全、患兒預后更好的分娩方式。 另外，合并腦積水、膨出物直徑過大（ ＞6 cm）、家屬要求等情況下應(yīng)該選擇剖宮產(chǎn)。 總之，分娩方式的選擇應(yīng)根據(jù)NTDs 患兒具體情況制定出個性化方案，目前多傾向于剖宮產(chǎn)。

3. 宮內(nèi)手術(shù)與傳統(tǒng)產(chǎn)后手術(shù)：神經(jīng)管畸形發(fā)生在胚胎發(fā)育早期，閉合不全時神經(jīng)組織長期暴露于羊水中可對后續(xù)神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育造成更為嚴重的后果。 早期宮內(nèi)手術(shù)可減輕神經(jīng)組織長期暴露于羊水中的不良影響。 一項由美國費城兒童醫(yī)院進行的關(guān)于脊髓脊膜膨出的比較宮內(nèi)手術(shù)和產(chǎn)后手術(shù)的隨機對照試驗表明，脊髓脊膜膨出胎兒的宮內(nèi)手術(shù)可明顯降低產(chǎn)后患兒腦室腹腔分流率，宮內(nèi)手術(shù)可以使傳統(tǒng)產(chǎn)后手術(shù)分流率由82%降至40%，生后30 個月的下肢活動能力明顯改善［27］。 由美國產(chǎn)前及母胎外科協(xié)會進行的另一項隨機對照試驗表明［28］：宮內(nèi)開放性手術(shù)治療脊髓脊膜膨出可以改變胎兒不良結(jié)局，但需承擔手術(shù)導致早產(chǎn)、子宮破裂等風險；宮內(nèi)手術(shù)可降低新生兒出生后1 年內(nèi)的病死率、小腦扁桃體下疝率及腦室腹腔引流率；宮內(nèi)手術(shù)后，生后30 個月的獨立行走能力是傳統(tǒng)產(chǎn)后手術(shù)組的2 倍，精神運動功能也可獲得顯著提高；宮內(nèi)手術(shù)組患兒生后在不同解剖平面的功能恢復優(yōu)于生后標準手術(shù)組；但是，宮內(nèi)手術(shù)治療增加了引發(fā)早產(chǎn)、子宮破裂、絨毛膜-羊膜分離、胎膜破裂、羊水過少、胎盤早剝、肺水腫、母胎溶血及子宮壁變薄等并發(fā)癥的風險。 2017 年，美國婦產(chǎn)科醫(yī)師學會（American College of Obstetricians and Gynecologists，ACOG）聯(lián)合母胎醫(yī)學會（Society for Maternal Fetal Medicine，SMFM）共同發(fā)布了宮內(nèi)胎兒手術(shù)治療脊髓脊膜膨出指南：推薦宮內(nèi)胎兒手術(shù)治療脊髓脊膜膨出，認為產(chǎn)前手術(shù)治療脊髓脊膜膨出可廣泛應(yīng)用于臨床［28］。 目前，尚不推薦采用宮內(nèi)內(nèi)窺鏡治療胎兒脊髓脊膜膨出，因為雖然其創(chuàng)傷小，但該手術(shù)可導致胎兒早產(chǎn)、子宮破裂等并發(fā)癥風險增加，且目前發(fā)表的文獻數(shù)據(jù)少，樣本量小，缺乏遠期神經(jīng)系統(tǒng)預后的證據(jù)。

三、隱性椎管閉合不全

隱性椎管閉合不全（occult spinal dysraphism，OSD）的主要致病機理是脊髓拴系（tethered spinal cord，TSC），此類NTDs 產(chǎn)檢時一般不易發(fā)現(xiàn)，常因生后腰骶部明顯的皮膚標志性病變而發(fā)現(xiàn)，故單獨討論此類NTDs 的圍生期處理。

1. OSD 的Cochrane 分類［29］： ①伴有腸道和膀胱功能障礙、進行性神經(jīng)功能障礙和骨科畸形（足畸形）； ②伴有泌尿生殖系統(tǒng)和肛門直腸畸形，但無進行性神經(jīng)功能損害。 10%～53%的肛門直腸畸形兒童存在椎管閉合不全，肛門閉鎖部位越靠近頭側(cè)（肛提肌以上），合并脊髓畸形的可能性越大；皮膚標志性病變極少出現(xiàn)； ③無神經(jīng)功能損害但伴有皮膚標志病變的嬰兒；80%的OSD 嬰兒伴有腰骶部明顯的皮膚標志性病變，正常新生兒中僅3%可見類似皮膚病變?nèi)缪芰?，尚不十分清楚腰骶部血管瘤與OSD 的相關(guān)性； ④MRI 未見異常但出現(xiàn)尿失禁等癥狀的患兒；脊髓MRI 未見異常但合并難治性神經(jīng)源性膀胱功能障礙的患兒應(yīng)懷疑隱性脊髓拴系綜合征（occult tethered cord syndrome，OTCS）。

2. 臨床評估［29］： ①影像學評估。 超聲特點為經(jīng)濟、實用、無輻射，為新生兒及部分嬰兒的最佳篩查手段，出生后3 個月內(nèi)脊柱骨化緩慢，為最佳顯示時間窗；MRI 需要鎮(zhèn)靜，因此最好推遲到出生3 個月后進行。 生后3 個月內(nèi)的圓錐末端低于L2 不應(yīng)視為異常，因為圓錐末端會隨時間繼續(xù)上升，若出生3個月后仍低于L2 水平應(yīng)懷疑脊髓拴系（tethered spinal cord，TSC）。 ②泌尿系統(tǒng)評估。 OSD 的泌尿系統(tǒng)評估是治療決策中的一個重要環(huán)節(jié)，金標準是尿動力學檢查中的膀胱內(nèi)壓測壓（cystometrygram，CMG）和肌電圖檢查（electromyogram，EMG）。

3. 外科干預指征［27，30］：自MRI 出現(xiàn)以來，脊髓圓錐低位的手術(shù)病人呈穩(wěn)定上升趨勢。 Ⅰ類疾病自然病程可預測且手術(shù)干預可以改善病情；Ⅱ類自然病程不可預測，但已知畸形易引起神經(jīng)功能損傷，因此保守觀察需慎重；Ⅲ類存在新發(fā)或進行性功能損害（神經(jīng)系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、運動系統(tǒng)），應(yīng)積極行手術(shù)治療。

綜上所述，神經(jīng)管畸形的發(fā)病率較高，為僅次于先天性心臟病的第二位新生兒出生缺陷性疾病，神經(jīng)管畸形的圍生期處理理念及處理手段方面均取得了飛躍式發(fā)展，極大地提高了NTDs 患兒的生存率及生活質(zhì)量，但目前先進的脊髓脊膜膨出宮內(nèi)手術(shù)僅少數(shù)國家能夠?qū)嵤?，學習并推廣這種手術(shù)能夠更大程度地使病患受惠。