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    淋巴管畸形介入硬化治療的效果分析

    2020-07-09 05:49:16林向上鄧立才姚佳星陳新弟
    臨床小兒外科雜志 2020年6期
    關(guān)鍵詞:博萊硬化劑微囊

    林向上 鄧立才 姚佳星 王 濤 陳新弟 王 倩

    淋巴管畸形是常見的脈管性疾病。 主要表現(xiàn)為局限性組織增厚或者囊性包塊,可伴有囊內(nèi)出血或者感染。 按照淋巴管囊腫的大小一般分為巨囊型、微囊型、混合型。 手術(shù)治療是過去常用的治療方式,但創(chuàng)傷大,復(fù)發(fā)率高。 介入硬化治療具有創(chuàng)傷小、操作簡便、無明顯瘢痕等優(yōu)點(diǎn),其在淋巴管畸形治療中的地位不斷提升,廣受醫(yī)生及患兒家屬歡迎,尤其是針對頭頸部的淋巴管畸形的治療[1]。 本研究采用介入硬化治療29 例淋巴管畸形,取得了良好效果,現(xiàn)報(bào)告如下。

    材料與方法

    一、臨床資料

    回顧性分析2016 年12 月至2019 年5 月福建省福州兒童醫(yī)院采用介入硬化治療的淋巴管畸形患兒的臨床資料。 病例納入標(biāo)準(zhǔn):頭面頸部、軀干和四肢體表局灶性淋巴管畸形,患兒家屬有微創(chuàng)治療意愿。 排除標(biāo)準(zhǔn):全身多發(fā)或彌漫病變,淋巴管-血管混合畸形。 本研究最終納入29 例淋巴管畸形患兒,其中男童13 例,女童16 例;年齡<1 歲8 例,1 ~3 歲5 例,3 ~6 歲8 例, >6 歲8 例;頭面部13例,頸部4 例,軀干8 例,四肢4 例;淺表皮膚1 例,深部28 例;巨囊型8 例,微囊型8 例,混合型13 例;病變大小為1.7 cm×1.0 cm ×1.4 cm 至7.8 cm ×6.5 cm×9.1 cm;伴有出血3 例,伴有感染1 例。 臨床表現(xiàn)為體表局部包塊或局部組織肥厚,伴出血者有短期包塊體積增大表現(xiàn),伴感染者有局部紅腫熱痛表現(xiàn)。 B 超檢查提示多房囊性液性包塊,考慮淋巴管畸形(圖1)。 MRI 檢查,在T1 加權(quán)像為等信號或低信號,增強(qiáng)時(shí)未見強(qiáng)化,T2 加權(quán)像表現(xiàn)為明顯的高信號,抑脂像高信號更為明顯(圖2)。

    圖1 淋巴管畸形的彩超圖像 圖2 左頸部淋巴管畸形伴囊內(nèi)出血圖像 注 2A:T1 加權(quán)序列; 2B:T2 加權(quán)序列; 2C:T2壓脂序列;2D:為T1 增強(qiáng)序列Fig.1 Representative images of lymphatic malformation on color Doppler ultrasound Fig.2 Images of left cervical lymphatic malformation with intracapsular hemorrhage 2A:T1-weighted sequence in upper left; 2B:T2-weighted sequence in upper right; 2C:T2 lipid-inhibiting sequence in below left;2D: T1-enhanced sequence

    二、研究方法

    1. 治療方法:年齡<6 歲患兒在全身麻醉下行介入硬化治療;對于年齡>6 歲患兒根據(jù)患兒配合程度,采取局部麻醉或全身麻醉進(jìn)行介入硬化治療。 術(shù)前常規(guī)建立靜脈通路。 麻醉后,根據(jù)部位不同取合適暴露的體位。 通過B 超觀察并定位,了解囊內(nèi)分隔及周緣情況。 配置硬化劑平陽霉素8 mg+4 mL 生理鹽水,用量按0.2 ~0.4 mg/kg[2];博萊霉素1 mg + 1 mL 生理鹽水配置,用量按1 mg/kg[3];聚多卡醇按照1 ∶4 與空氣進(jìn)行混合。 對于巨囊型病例,抽吸囊內(nèi)液后注入并保留硬化劑,局部加壓包扎。 對于混合型,根據(jù)囊腔數(shù)量可給予逐個(gè)硬化囊腔或者予抽脂樣操作破壞囊腔后保留硬化劑。 對于微囊型,根據(jù)病變范圍處理,大范圍者在病變層次給予吸脂樣處理,破壞囊腔;小范圍者可逐點(diǎn)注射,保留藥液于囊腔或組織間隙內(nèi)。 術(shù)中及術(shù)后嚴(yán)密觀察患兒生命體征,清醒后觀察神志、呼吸、局部皮膚情況。 術(shù)后繼續(xù)給予補(bǔ)液治療。

    2. 評價(jià)方法:按照囊腫范圍及大小進(jìn)行體積估算,采用B 超進(jìn)行擴(kuò)張淋巴管的測量。 治療效果分為以下4 類[4,5]:優(yōu)良,體積減?。?0%;中等,體積減小>50%;不顯著,體積減?。?0%;治療無反應(yīng)。本研究將優(yōu)良和中等定義為顯著有效。

    3. 隨訪方法:術(shù)后1 個(gè)月、3 個(gè)月、6 個(gè)月、1 年復(fù)查,觀察癥狀、局部外觀改變,體格檢查局部包塊變化情況,以及B 超檢查測量包塊體積,并與術(shù)前進(jìn)行對比。

    三、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

    采用SPSS18.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)的整理與分析,對于不同類型有效率和優(yōu)良率等計(jì)數(shù)資料采用頻數(shù)分析,對不同類型間比較采用χ2檢驗(yàn),進(jìn)一步組間兩兩比較采用χ2分割法,以P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    結(jié) 果

    一、治療過程

    29 例中,采用全身麻醉下手術(shù)治療16 例,局部麻醉5 例,全身麻醉與局部麻醉兼有8 例。 平均治療1.62 次,治療1 次18 例,治療2 次4 例,治療>2次7 例。 8 例巨囊型平均治療1.375 次,6 例治療1次,1 例治療2 次,1 例治療3 次;13 例混合型平均治療1.46 次,治療1 次9 例;8 例微囊型平均治療2.13 次,治療均超過2 次。 治療用藥情況:博萊霉素10 例,博萊霉素+聚多卡醇3 例,博萊霉素+平陽霉素2 例,平陽霉素12 例,平陽霉素+聚多卡醇1 例,聚多卡醇1 例。 平均平陽霉素硬化劑用量為4.2 mg。

    二、并發(fā)癥

    2 例術(shù)后出現(xiàn)發(fā)熱;3 例術(shù)后囊內(nèi)出血,其中2例在2 周后自行消退,1 例于二次介入硬化治療時(shí)抽出;2 例局部色素沉著;1 例局部感染,予抗感染治療后好轉(zhuǎn);無一例發(fā)生過敏性休克等全身不良反應(yīng),無局部組織壞死病例。

    三、治療及隨訪結(jié)果

    治療后隨訪時(shí)間為3 個(gè)月至2 年。 總體治療優(yōu)良率為58.7%(17/29),中等率為31%(9/29),不顯著率為10.3%(3/29)(圖3、圖4)。 其中巨囊型顯著有效率為100%(優(yōu)良率100%);混合型顯著有效率為92.3%(優(yōu)良率53.8%,中等率38.5%);微囊型顯著有效率為75%(優(yōu)良率25%,中等率50%)。 對3 種不同類型淋巴管畸形的顯著有效率比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=2.336,P=0.431);對3 種不同類型淋巴管畸形的優(yōu)良率進(jìn)行比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=9.77,P=0.009)。 進(jìn)一步進(jìn)行兩兩比較發(fā)現(xiàn)巨囊型的優(yōu)良率明顯高于微囊型(P=0.007),混合型與巨囊型(P=0.046)、微囊型(P=0.367)比較均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,具體見表1。 1例混合型淋巴管畸形治療3 次后病變體積無繼續(xù)增大,但因體積過大,為改善外觀,轉(zhuǎn)手術(shù)切除。

    討 論

    淋巴管畸形是一組胚胎期脈管發(fā)育異常的疾病,發(fā)病率為1/2 000 ~1/4 000。 目前病因尚不明確,有作者認(rèn)為該病可能與PIK3CA基因突變有關(guān)[6]。 最近有證據(jù)表明哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)途徑的上調(diào)可能是異常淋巴管過度產(chǎn)生的原因[7]。 淋巴管畸形的治療過去以手術(shù)切除為主,并認(rèn)為是易復(fù)發(fā)的良性腫瘤。 1996 年,國際血管瘤與脈管畸形研究學(xué)會(The International Society for the Study of Vascular Amomalies,ISSVA)制定了完善的分類系統(tǒng),根據(jù)病變細(xì)胞的生物學(xué)特性,定義了淋巴管畸形。 隨著大家對淋巴管畸形認(rèn)識的深入,經(jīng)皮介入硬化治療逐漸成為主流的治療方法,該方法具有微創(chuàng)、風(fēng)險(xiǎn)小等特點(diǎn),治療次數(shù)多是主要缺點(diǎn)。 目前有學(xué)者采用雷帕霉素治療淋巴管畸形,療效肯定,但使用雷帕霉素療程長,需監(jiān)測血藥濃度,且不良反應(yīng)相對較多,目前尚缺乏大樣本、多中心、長期隨訪的研究,適用于復(fù)雜性淋巴管畸形[8]。

    表1 不同類型淋巴管畸形患兒治療效果比較(n)Table 1 Comparisons of therapeutic efficacies of children with different types of lymphatic malformations(n)

    圖3 微囊型淋巴管畸形治療前后外觀對比圖 注 3A:治療前照片; 3B:治療3 次后照片 圖4 巨囊型淋巴管畸形治療前后B 超圖 注 4A:治療前B 超圖像;4B:治療1 次后B 超圖像Fig.3 Comparison of therapeutic efficacies of microcystic lymphatic malformation (left picture shows the appearance before treatment and right one the appearance after 3 treatments) Fig.4 Comparison of representative images before and after treatment of giant cystic lymphatic malformation on color Doppler ultrasound (left image indicated pre-treatment color ultrasound image while right one shows post-treatment once color ultrasound image)

    介入硬化治療常用藥物有ok_432、博萊霉素、平陽霉素、無水乙醇和聚多卡醇等。 硬化藥物通過破壞淋巴管壁細(xì)胞,致使淋巴管纖維化,從而達(dá)到治療目的。 無水乙醇及聚多卡醇需注入腔內(nèi)從而起破壞內(nèi)壁作用。 但無水乙醇作用強(qiáng)烈,有引發(fā)血管栓塞或者組織壞死的風(fēng)險(xiǎn)。 聚多卡醇適合相對大的囊腔,如果囊腔過小存在注入組織間隙的可能,易引起局部組織纖維化,導(dǎo)致局部硬結(jié),故不適用于面部等顯露部位。 ok_432、博萊霉素和平陽霉素作用相對溫和,可用于囊腔內(nèi)及組織間隙,特別是鄰近神經(jīng)血管等重要部位的硬化治療。 平陽霉素與博萊霉素療效相似,但全身反應(yīng)較小且肺纖維化的風(fēng)險(xiǎn)相對低。 本組病例根據(jù)囊腫部位、囊腔大小選擇硬化劑。 對于非面部區(qū)域的大囊腔,選擇聚多卡醇,周圍囊腔小的部分再選擇博萊霉素或平陽霉素。 對于面部區(qū)域、混合型或者微囊型,一般選用博萊霉素或平陽霉素。

    基于硬化劑的療效和風(fēng)險(xiǎn),目前對于介入硬化治療適合的年齡段尚沒有明確定論。 比如用于腫瘤化療的博萊霉素、平陽霉素及ok-432,其對于兒童用藥的安全性和風(fēng)險(xiǎn)沒有明確說明。 但目前有文獻(xiàn)報(bào)道采用博萊霉素、強(qiáng)力霉素等硬化劑在淋巴管畸形的治療中,最小年齡為新生兒[9]。 Chaudry等[10]對博萊霉素治療淋巴管畸形的安全性和有效性進(jìn)行研究,平均隨訪3 年尚未出現(xiàn)并發(fā)癥。 Wu等[11]采用平陽霉素治療淋巴管畸形21 例,未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重副作用。 本組病例通過硬化介入治療淋巴管畸形發(fā)現(xiàn)該方法是安全有效的,雖然缺乏大樣本的文獻(xiàn)證實(shí)這類硬化劑的安全性,但我們認(rèn)為年齡偏小的患兒多為大囊腔型淋巴管畸形,可考慮采用聚多卡醇這類硬化劑以避免抗腫瘤藥物不可知的風(fēng)險(xiǎn);對于小囊的混合型或微囊型,如無明顯壓迫癥狀,可暫時(shí)進(jìn)行短期觀察。

    本研究發(fā)現(xiàn)采用硬化介入治療不同類型淋巴畸形的顯著有效率無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,且顯著有效率均>75%,但所有患兒治療次數(shù)較多,尤其是微囊型。因此,提高治療效率不僅可通過減少治療次數(shù)來減輕患兒的痛苦,而且可以減少醫(yī)療費(fèi)用,減輕患兒家庭經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。 巨囊型的硬化效果最佳,優(yōu)良率可達(dá)100%,明顯高于混合型和微囊型,多數(shù)巨囊型淋巴管畸形通過1 次治療即可消除。 本組病例中巨囊型淋巴管畸形均治療2 次以上,且均出現(xiàn)在頸部且囊腔相對過大的病例,考慮原因有以下兩方面:一是頸部淋巴管流量相對較大;二是治療后頸部局部壓迫不確切且時(shí)間不足。 Bhatnagar 等[1]報(bào)告了淋巴管畸形病灶內(nèi)硬化治療經(jīng)驗(yàn),認(rèn)為術(shù)后的壓迫可增加囊壁與藥物的接觸時(shí)間,減少術(shù)后血腫的形成。 本研究發(fā)現(xiàn)微囊型及混合型淋巴管畸形的有效率無差異,考慮與樣本量小有關(guān),本結(jié)果不足以代表其真實(shí)有效率。 但微囊型與混合型的治療次數(shù)均較多,特別是微囊型,大量囊壁的存在影響到硬化劑和囊壁間的作用,因而治療效率相對較低。如何提高混合型和微囊型的療效和效率,是治療淋巴管畸形相對棘手的問題。 對于微囊型或混合型淋巴管畸形,抽脂技術(shù)的應(yīng)用可有效提高治療效果,其原理為抽脂技術(shù)將大量的小囊或微囊破壞,形成一個(gè)大囊腔,這樣可提高硬化劑和囊壁的接觸面積,從而提高治療效率[12]。 除此以外,B 超及DSA 等影像學(xué)手段的應(yīng)用可明顯提高淋巴管畸形的治療效果,在監(jiān)視器的觀察下,將硬化劑精確注入到囊腔,特別對于多個(gè)囊腔的混合型淋巴管畸形或者有分隔的巨囊型,可明顯減少治療次數(shù)[13]。

    介入硬化治療的風(fēng)險(xiǎn)主要包括囊腫感染、周圍組織損傷、局部腫脹以及硬化劑的副作用。 本組病例中有3 例出現(xiàn)囊內(nèi)出血,考慮與術(shù)后壓迫不確切有關(guān),未損傷重要神經(jīng)血管,也未出現(xiàn)感染、局部組織壞死情況。 關(guān)于硬化劑的副作用方面,部分病例出現(xiàn)輕微的并發(fā)癥,2 例出現(xiàn)術(shù)后發(fā)熱,采用博萊霉素的部分病例出現(xiàn)了穿刺點(diǎn)色素沉著,未出現(xiàn)其他嚴(yán)重副作用。 因此,介入硬化治療的低風(fēng)險(xiǎn)性也是淋巴管畸形首選治療的原因之一,特別是病灶部位在頭面部以及神經(jīng)血管旁的病例。

    手術(shù)干預(yù)對于介入硬化治療不敏感或治療效果低的淋巴管畸形,也是一種良好的補(bǔ)充。 根據(jù)病灶的部位和周圍情況,對病灶進(jìn)行手術(shù)切除,無論是完全切除還是部分切除,切除前應(yīng)確定處理范圍,進(jìn)行徹底的解剖,保留關(guān)鍵的血管和神經(jīng)結(jié)構(gòu)。對于殘余病灶或創(chuàng)面可給予硬化劑處理,同樣有提高療效作用[9,14]。 本組也有病例硬化治療效果不好時(shí)家屬要求手術(shù)以改善外觀,切除后病灶穩(wěn)定且家屬滿意度提高。

    綜上所述,介入硬化治療對于淋巴管畸形有顯著療效,其中巨囊型淋巴管畸形療效最佳,混合型和微囊型次之,硬化介入治療的并發(fā)癥較少。

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