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    中藥提取物納米乳及其藥代動力學(xué)研究進(jìn)展

    2020-07-09 15:00:30張燕芳顧艷麗烏日娜都日娜吳斌武世奎
    中國中醫(yī)藥信息雜志 2020年6期
    關(guān)鍵詞:微乳藥代吳茱萸

    張燕芳,顧艷麗,烏日娜,都日娜,吳斌,武世奎

    中藥提取物納米乳及其藥代動力學(xué)研究進(jìn)展

    張燕芳1,顧艷麗2,烏日娜2,都日娜2,吳斌3,武世奎1

    1.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院,內(nèi)蒙古 呼和浩特 010110;2.內(nèi)蒙古自治區(qū)國際蒙醫(yī)院,內(nèi)蒙古 呼和浩特 010110;3.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬人民醫(yī)院,內(nèi)蒙古 呼和浩特 010110

    納米乳在藥品和食品領(lǐng)域應(yīng)用廣泛。本文按給藥途徑對近年來中藥活性單體成分納米乳藥代動力學(xué)研究作一綜述。通過比較幾種常見中藥有效成分納米乳的藥代動力學(xué)參數(shù),進(jìn)一步分析納米乳在中藥制劑方面的優(yōu)勢,為中藥劑型改革和中藥復(fù)方納米乳制劑的開發(fā)提供依據(jù)。

    中藥活性成分;納米乳;藥代動力學(xué);綜述

    納米乳液又稱微乳液,是由油、水、表面活性劑與助表面活性劑等自發(fā)形成,粒徑為1~100 nm的熱力學(xué)穩(wěn)定、透明或半透明的均相分散體系[1]。將中藥提取物制成納米乳,可增加藥物溶解度,提高藥物生物利用度,將藥物包裹于納米乳中可起到靶向和減毒的作用。藥代動力學(xué)研究藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄規(guī)律,并用數(shù)學(xué)模型來定量描述血藥濃度的動態(tài)過程[2]。茲綜述近年來通過對不同給藥途徑下納米乳藥代動力學(xué)研究,分析中藥納米乳給藥與其他普通劑型給藥在體內(nèi)吸收、分布、代謝的速度與程度,為推動劑型改進(jìn),安全用藥提供依據(jù)。

    1 口服給藥

    1.1 葛根素

    葛根素是從豆科植物野葛根中提取的一種異黃酮類物質(zhì),其水溶性和脂溶性都較差,口服生物利用度低,限制了其臨床應(yīng)用。有研究考察葛根素在大鼠體內(nèi)血藥濃度經(jīng)時(shí)過程,評價(jià)口服葛根素自微乳與葛根素混懸液大鼠體內(nèi)藥代動力學(xué)參數(shù)和相對生物利用度,結(jié)果葛根素自微乳相對混懸液生物利用度分別為144.11%、140.66%和238.77%,表明自微乳可顯著提高葛根素大鼠體內(nèi)生物利用度[3-5]。通過把葛根素制成自微乳形式,可增加葛根素溶解度,自微乳口服后,直接與腸道上皮細(xì)胞接觸,增加腸道上皮細(xì)胞通透性,從而增加藥物吸收[6],提高藥物生物利用度。陳小新等[7]采用交叉實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì),分別單劑量給予Beagle犬葛根素自微乳和葛根素混懸液,擬合藥物濃度-時(shí)間曲線,測定藥代動力學(xué)參數(shù)并計(jì)算生物利用度,結(jié)果葛根素自微乳相對混懸液的生物利用度為354.73%,表明在Beagle犬體內(nèi),自微乳體系可提高葛根素的生物利用度。

    1.2 齊墩果酸

    齊墩果酸是一種五環(huán)三萜類的生物活性物質(zhì),廣泛存在于世界各地的食源性和藥用草本植物中,如日本枇杷、中華木瓜、柿子、大棗等。由于吸收不良和代謝清除,導(dǎo)致齊墩果酸口服生物利用度低,其水溶性及溶出速度慢,限制了齊墩果酸在臨床上的應(yīng)用。謝珺[8]、楊蕊[9]等通過高效液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用,分別測定齊墩果酸在大鼠血漿中藥物經(jīng)時(shí)濃度,比較齊墩果酸自微乳與片劑藥代動力學(xué),結(jié)果齊墩果酸口服自微乳(SMEDDS)較片劑Cmax顯著增加,AUC(0~∞)分別是片劑的3.96、5.07倍,相對生物利用度分別為402.24%、507.03%,SMEDDS口服給藥后在胃腸道中自發(fā)形成微乳,齊墩果酸包裹于微乳內(nèi)部,可免受胃腸道中各種酶的降解,且自微乳化給藥系統(tǒng)在腸道吸收后能經(jīng)淋巴轉(zhuǎn)運(yùn)[10],避免肝臟首過效應(yīng),從而提高齊墩果酸口服生物利用度。

    1.3 姜黃素

    姜黃素(Cur)是一種疏水性多酚,是多年生草本植物姜黃的根莖。由于其口服生物利用度低、酸性條件下溶解性低,堿性條件下不穩(wěn)定、消除快,降低了藥物對疾病的治療功效。雷婷婷等[11]通過測定大鼠灌胃給藥后藥代動力學(xué)參數(shù),比較姜黃素新型納米乳(CNNE)與Cur的生物等效性,結(jié)果20 h后,Cur大鼠體內(nèi)血藥質(zhì)量濃度幾乎為0,而CNNE仍有較高血藥濃度,CNNE與Cur房室模型與非房室模型相對生物利用度分別為713.44%、763.49%,t1/2分別為(10.03±1.21)h、(6.96±3.80)h。CNNE與Cur不等效,CNNE促進(jìn)Cur吸收,延長Cur半衰期。Lu等[12]比較Cur分散體與納米乳口服生物利用度,類姜黃素納米乳Tmax、Cmax、t1/2和AUC高于同劑量類姜黃素分散片,口服生物利用度是分散片5倍,結(jié)果表明,Cur制成納米乳劑型可提高口服生物利用度。陳靜等[13-14]給予大鼠灌胃給藥,HPLC測定血漿中藥物濃度,分別測定Cur混懸液、Cur納米乳與雙去甲氧基Cur藥代動力學(xué),其中雙去甲氧基Cur和單體Cur混懸液Tmax分別為0.75、0.25 h,AUC(0~72 h)分別為(281.75±3.61)μg?L?h-1和(171.79±32.18)μg?L?h-1,雙去甲氧基與單體Cur納米乳Tmax分別為1.50、1.00 h,AUC(0~72 h)分別為(788.23±52.04)μg?L?h-1和(1345.00±64.88)μg?L?h-1,表明雙去甲氧基Cur納米乳口服生物利用度高于單體Cur混懸液,低于單體Cur納米乳。

    1.4 吳茱萸堿

    吳茱萸堿為蕓香科植物吳茱萸、石虎或疏毛吳茱萸的干燥近成熟果實(shí)中一類生物堿。吳茱萸堿存在口服吸收不完全、生物利用度低、水溶性差、代謝過快等。晏聲蕾等[15]考察吳茱萸堿油包水型納米乳與吳茱萸堿混懸液,大鼠灌胃給藥后體內(nèi)藥代動力學(xué)及在體腸吸收,吳茱萸堿水包油型納米乳AUC(0~72 h)為(4924.59±1105.28)μg?L?h-1,Cmax為(305.47±51.23)μg/L,Tmax為(0.83±0.29)h,比較其在胃、十二指腸、空腸、回腸和結(jié)腸中吸收速率常數(shù)和有效滲透系數(shù),結(jié)果表明,吳茱萸堿水包油型納米乳可提高吳茱萸生物堿在大鼠體內(nèi)生物利用度,且提高其在胃和各個(gè)腸段吸收速率及滲透,尤其在結(jié)腸中滲透系數(shù)明顯提高,可知納米乳對結(jié)腸有一定的靶向作用。將吳茱萸堿磷脂復(fù)合物制成納米乳,納米乳通過多種方式透過生物膜屏障[16],增加藥物吸收,吳茱萸復(fù)合納米乳將藥物包埋于磷脂中,提高藥物水溶性和脂溶性,阻止酶促反應(yīng)進(jìn)行,減少吳茱萸代謝和消除,提高藥物生物利用度。石明芯等[17]比較吳茱萸水包油型納米乳與吳茱萸生物堿的藥代動力學(xué)和生物等效性,結(jié)果吳茱萸水包油性納米乳口服生物利用度是吳茱萸生物堿的4.66倍,吳茱萸水包油型納米乳極大提高了吳茱萸堿的生物利用度。

    2 注射給藥

    2.1 熊果酸

    熊果酸是廣泛存在于蔬菜、水果和中草藥中的一種五環(huán)三萜類化合物,由于其水溶性低、口服生物利用度低。陳海霞等[18]采用超高效液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜測定大鼠注射熊果酸自微乳和熊果酸溶液后體內(nèi)藥代動力學(xué)參數(shù),熊果酸自微乳與熊果酸溶液AUC(0~∞)分別為18 772.019 mg?L?h-1和17 003.679 mg?L?h-1,t1/2為1.480 h和2.250 h,結(jié)果表明熊果酸自微乳提高了熊果酸體內(nèi)分布速度、延長分布時(shí)間。自微乳通過改變熊果酸在水性介質(zhì)中的溶出,增強(qiáng)上皮細(xì)胞界面膜流動性和對藥物的滲透性,提高藥物生物利用度。

    2.2 紫杉醇

    紫杉醇是紅豆杉科紅豆杉屬中一類二萜化合物,有很強(qiáng)的抗癌活性。由于其口服吸收有效性差,水溶性有限,脂溶性較高,通常注射給藥,但注射給藥會誘導(dǎo)組胺釋放,從而產(chǎn)生致敏性。He[19]、Zhang[20]等制備紫杉醇微乳,比較紫杉醇注射液與微乳在大鼠體內(nèi)藥代動力學(xué),結(jié)果微乳K10明顯低于注射液,AUC高于注射液,微乳注射給藥后,藥物在微乳中重新再分配[21],提高藥物生物利用度,藥物被包裹于微乳中,降低接觸面積,減少刺激與毒副作用。

    2.3 辣椒堿

    辣椒堿是茄科植物辣椒果實(shí)中一種辛辣的香草酰胺類生物堿,但辣椒堿首過效應(yīng)較強(qiáng),直接注射給藥半衰期較短。張鵬威等[22]比較家兔靜脈注射辣椒堿納米乳與辣椒堿溶液后體內(nèi)藥代動力學(xué)參數(shù)差異,辣椒堿納米乳和溶液體內(nèi)藥物動力學(xué)參數(shù)t1/2分別為(11.77±2.32)min、(9.53±2.19)min,AUC(0~∞)分別為(5311±1324.6)ng?mL-1?kg-1?min、(4909.5±11 104)ng?mL-1?kg-1?min。家兔靜脈注射辣椒堿納米乳及溶液的主要藥動學(xué)參數(shù)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    2.4 丹參酮

    丹參酮又稱總丹參酮,是從中藥丹參根中提取而來的脂溶性菲醌化合物,丹參酮ⅡA是從總丹參酮中分離出的單體有效成分。由于丹參酮ⅡA水溶性差,口服生物利用度低,固體給藥吸收差,難以制成適宜的靜脈劑型,限制其在臨床上的應(yīng)用。趙姍[23]將丹參酮ⅡA制成微乳,并研究微乳在大鼠體內(nèi)藥代動力學(xué),t1/2α為2.365 h,t1/2β為14.956 h,與國內(nèi)已報(bào)道的注射給藥普通制劑相比[24],由于微乳的緩釋作用,體內(nèi)消除時(shí)間和平均滯留時(shí)間明顯延長。

    3 經(jīng)皮給藥

    3.1 苦參堿

    苦參堿是廣泛存在于豆科植物苦參中的一類生物堿,臨床上苦參堿注射給藥存在生物利用度不高、過敏、半衰期短等。魏紅等[25]、張振[26]分別予小鼠腹腔注射苦參堿注射液和經(jīng)皮給藥苦參堿微乳,測定藥代動力學(xué)參數(shù)和組織分布,t1/2分別為(0.947±0.213)h和(40.077±20.571)h、(0.88±0.47)h和(39.21±28.65)h,Tmax分別為0.333 h和1 h、(0.3±0.08)h和1 h,AUC(0~∞)分別為(1609.477±111.9)μg?L?h-1和(40 523.306±1578.8)μg?L?h-1、(1351.70± 271.42)μg?L?h-1和(30 516.03±15 557.24)μg?L?h-1,藥物在肺中分布最高,且苦參堿經(jīng)皮給藥血藥濃度更穩(wěn)定,生物利用度更高,可延長藥物作用時(shí)間,且具有一定的靶向作用,可用于肺細(xì)胞纖維化疾病的預(yù)防。

    3.2 丹皮酚

    丹皮酚是牡丹皮中主要活性成分之一,其水溶性差、溶出度低、口服給藥生物利用度低且注射劑穩(wěn)定性差。劉繼勇[27]比較丹皮酚微乳和軟膏經(jīng)皮給藥在皮膚和血液中藥代動力學(xué)參數(shù),微乳在皮膚和血液中Cmax分別為(3212.5±166.5)μg/L和(208.6±15.1)μg/L,AUC(0~∞)分別為(348 321.3±9459.8)ng?min?mL-1和(47 809.7±1604.1)ng?min?mL-1,丹皮酚軟膏在皮膚和血液中Cmax分別為(485.1±335.7)μg/L和(285.6±222.6 μg/L),AUC(0~∞)分別為(90 674.8±25 416)ng?min?mL-1和(78 282.6±36 704.6)ng?min?mL-1,丹皮酚軟膏在血液和皮膚中藥物濃度均較低,表明丹皮酚微乳較軟膏不僅對皮膚有較強(qiáng)的透過性,發(fā)揮局部治療作用,且可明顯提高藥物的生物利用度。

    4 小結(jié)

    中藥制劑體內(nèi)生物利用度、藥代動力學(xué)研究對劑型選擇、合理用藥都具有現(xiàn)實(shí)意義。納米乳作為一種新型載藥系統(tǒng),可使藥物質(zhì)量穩(wěn)定,提高藥物療效,降低毒副作用,增強(qiáng)靶向作用。通過上述藥代動力學(xué)研究,可看出中藥單體活性成分納米乳在常見給藥途徑中顯示出良好的作用,然而中藥成分復(fù)雜,藥效發(fā)揮往往是多種成分共同作用,所以在中藥單體活性成分納米乳基礎(chǔ)上研究新型中藥復(fù)方納米乳給藥系統(tǒng),對中藥現(xiàn)代化具有重要意義。

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    Research Progress in TCM Extract Nanoemulsion and Its Pharmacokinetics

    ZHANG Yanfang1, GU Yanli2, Wurina2, Durina2, WU Bin3, WU Shikui1

    Nanoemulsion is widely used in the fields of medicine and food. According to the route of administration, the article reviewed the pharmacokinetics of nanoemulsions of active monomer components of traditiional Chinese medicine in recent years. By comparing the pharmacokinetic parameters of several common active component nanoemulsions in traditiional Chinese medicine, the advantages of nanoemulsions in traditiional Chinese medicine preparations were further analyzed, which provided the basis for the reform of traditiional Chinese medicine and the development and research of traditiional Chinese medicine compound nanoemulsion preparations.

    active components of traditiional Chinese medicine; nanoemulsion; pharmacokinetics; review

    R2-05;R285.5

    A

    1005-5304(2020)06-0141-04

    10.3969/j.issn.1005-5304.201903131

    國家自然科學(xué)基金(81503351);內(nèi)蒙古自治區(qū)科技重大專項(xiàng)(2018年)

    武世奎,E-mail:shikuiwu@yahoo.com

    (2019-03-12)

    (2019-03-26;編輯:華強(qiáng))

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