中藥相對藥量及量效關(guān)系模型研究

季梅，丁長松，李鑫，梁昊，蔡雄

論著·中醫(yī)藥信息學(xué)

中藥相對藥量及量效關(guān)系模型研究

季梅，丁長松，李鑫，梁昊，蔡雄

湖南中醫(yī)藥大學(xué)信息科學(xué)與工程學(xué)院，湖南 長沙 410208

通過構(gòu)建中藥相對藥量數(shù)學(xué)模型，消除藥物常用量范圍和藥量單位不同的影響，使各藥物的藥量具有可比性，為中醫(yī)臨床組方配伍尤其是藥量把握提供依據(jù)。以桂枝湯為例，計(jì)算方中各藥的相對藥量，檢驗(yàn)?zāi)Ｐ托阅?。運(yùn)用所建模型計(jì)算《傷寒論》29首方中各藥的相對藥量，并分析各藥物在方中的量效關(guān)系。所建模型較以往模型能更好地體現(xiàn)中醫(yī)臨床用藥的實(shí)際情況。模型測試結(jié)果表明，29首方中有17首在確定方劑“君”“臣”“佐”“使”方面與《方劑學(xué)》中的方解一致。本研究建立的模型符合中藥臨床用藥實(shí)際情況，可從藥量角度解決分析藥物在方劑中地位時(shí)參考基準(zhǔn)不一致的問題。

相對藥量；方劑功效；量化模型

方劑是中醫(yī)學(xué)辨證論治在用藥上的體現(xiàn)[1]，其發(fā)揮功效關(guān)鍵在于組方配伍。組方“君臣佐使”原則最早見于《素問?至真要大論篇》：“主病之謂君，佐君之謂臣，應(yīng)臣之謂使。”歷代醫(yī)家認(rèn)為方的核心為君藥，用量重，臣藥、佐藥和使藥是配合君藥而起到增效、減毒和兼治的作用?！端貑?至真要大論篇》有“君一臣二，制之小也；君一臣三佐五，制之中也；君一臣三佐九，制之大也”，強(qiáng)調(diào)了各類方中君藥的藥味宜少?！镀⑽刚摗酚小熬幏至孔疃?，臣藥次之，使藥又次之，不可令臣過于君”，明確提出了君藥重取的觀點(diǎn)。明代張介賓《類經(jīng)?方劑君臣上下三品》曰：“君者，味數(shù)少而分兩重。臣者，味數(shù)稍多而分兩稍輕。使者，數(shù)可出入而分兩更輕?！彼幜渴谴_立君藥地位的關(guān)鍵因素[2]。范欣生等[3]研究表明，方劑中藥味的劑量變化影響方劑功效的發(fā)揮，甚至使全方主治病證及功用發(fā)生改變。傅延齡[4]指出，方劑的量效關(guān)系研究應(yīng)重點(diǎn)研究君藥的量與功效的關(guān)系，以及臣藥、佐藥的用量對君藥功效的影響。然而，由于中藥的屬性不同，致使各味藥的常用量范圍不相同，無法直接通過各藥物在方中的使用劑量分析其在方中的作用。由于各味中藥的藥性、毒性不同，其絕對用量存在顯著差異，給組方分析帶來困難[5]。因此，如何將方劑中的劑量客觀化、標(biāo)準(zhǔn)化，是中醫(yī)組方配伍研究中亟需解決的基礎(chǔ)性和關(guān)鍵性問題。

本研究從中藥屬性特征和中醫(yī)臨床用藥實(shí)際情況出發(fā)，基于方劑中存在的“量-效”關(guān)系分析君藥、臣藥、佐藥、使藥對方劑功效的影響，提出將中藥藥量進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化的藥量轉(zhuǎn)化模型，從藥量角度解決分析藥物在方劑中地位時(shí)參考基準(zhǔn)不一致的問題，為中醫(yī)臨床組方配伍尤其是藥量把握提供依據(jù)，也為方劑功效的定量和定性研究提供新的思路與方法。

1 藥量模型的建立

1.1 以往研究的代表性模型

針對實(shí)際藥量在描述藥物“量-效”方面存在的不足，有學(xué)者提出了相對藥量的量化方法[6-10]，即將方劑中藥物的實(shí)際使用劑量轉(zhuǎn)化為其在歷史用藥范圍中的“權(quán)重”（無量綱）[11]。其中比較有代表性的量化模型有3個(gè)。

文獻(xiàn)[12]根據(jù)中藥藥量的特點(diǎn)，提出了藥量標(biāo)準(zhǔn)化公式：

其中，X*為規(guī)范化后的中藥藥量，X為中藥的實(shí)際使用藥量，X和X分別為中藥常用劑量的最小值和最大值。該模型的特點(diǎn)是計(jì)算簡單且不改變原始數(shù)據(jù)之間的序關(guān)系，但由于中藥自身的藥性及其與方中其他藥物的配伍關(guān)系，入方的藥量與藥效之間并非簡單的線性關(guān)系。因此，通過該模型計(jì)算出來的相對藥量不能有效地體現(xiàn)藥量與藥物在方中所起藥效大小的關(guān)系。

為了更好地體現(xiàn)中藥藥量與其功效之間的關(guān)系，文獻(xiàn)[13]提出計(jì)算模型：

該模型為分段函數(shù)，考慮到了微量用藥的情況，且將各藥物的常用量范圍均映射到區(qū)間[20,75]上。然而，該模型存在的不足在于，無論在常用量區(qū)間[,]內(nèi)，還是在微量用藥區(qū)間(0,)內(nèi)，函數(shù)的表達(dá)式均為線性函數(shù)，且該模型在計(jì)算過程中沒有考慮超量用藥的情況。

文獻(xiàn)[14]提出對2的改進(jìn)模型：

該模型為非線性二次函數(shù)，彌補(bǔ)了線性函數(shù)的某些不足，但隨著藥物用量的增大，函數(shù)變化率偏大，尤其在藥物使用超常劑量時(shí)會出現(xiàn)結(jié)果過大或溢出的情況。

1.2 模型構(gòu)建與證明

根據(jù)方劑功效對各中藥藥量依賴的內(nèi)在規(guī)律，描述中藥相對藥量的模型需要滿足3個(gè)條件：①函數(shù)具有非線性的特點(diǎn)。②曲線連續(xù)不斷單調(diào)遞增且具有漸近線。③在一定范圍內(nèi)，中藥相對藥量的變化率與藥物在方中所起藥效的變化率具有一致性。

為使相對藥量更規(guī)范和便于比較，假設(shè)：1）相對藥量的峰值為1，最小值為0；2）常用藥量范圍端點(diǎn)、的平均值(＋)/2對應(yīng)的相對藥量為0.5。

基于上述分析，構(gòu)建數(shù)學(xué)模型：

即模型表達(dá)式為：

由式（2）可以看出，函數(shù)為非線性函數(shù)，滿足模型要求的條件①。

對式（2）求二階導(dǎo)數(shù)可得：

1.3 模型特征分析

2 模型性能檢驗(yàn)

2.1 以桂枝湯為例的模型應(yīng)用

2.1.1 數(shù)據(jù)預(yù)處理

主要以《傷寒論》中29首方為研究對象，所取常用藥量的范圍為《傷寒論》112首方中各味藥物的最大藥量與最小藥量。為使各藥的用量單位統(tǒng)一規(guī)范，所用的“兩”皆為漢兩，漢一兩為24銖。收集桂枝湯各味藥在《傷寒論》112首方中的使用藥量區(qū)間，桂枝、芍藥、甘草的最小劑量均出現(xiàn)在麻黃升麻湯中，且均為6銖即0.25兩，生姜最小用量來自桂二越一湯，用量1兩2銖，折算為1.083兩。

2.1.2 相對藥量計(jì)算與分析

表1 桂枝湯相對藥量計(jì)算結(jié)果

藥名使用藥量x最小用量α最大用量bλ值相對藥量f 桂枝 3兩6銖（0.25兩） 5兩0.1010.595 芍藥 3兩6銖（0.25兩） 6兩0.0710.472 甘草 2兩6銖（0.25兩） 4兩0.1540.459 生姜 3兩1兩2銖（1.083兩） 9兩0.0270.217 大棗 12枚4枚 30枚0.0020.292

2.1.3 模型對比分析

為檢驗(yàn)?zāi)Ｐ偷男阅鼙憩F(xiàn)，以桂枝湯為例，將4模型與前述3種模型進(jìn)行相對藥量的比較，計(jì)算結(jié)果見表2。

表2 桂枝湯相對藥量4種模型計(jì)算結(jié)果比較

藥名使用藥量M1M2M3M4 桂枝 3兩0.5711292830.595 芍藥 3兩0.480 961660.472 甘草 2兩0.471 751000.459 生姜 3兩0.293 921500.217 大棗12枚0.353 25 100.292

由表2可以看出，模型3與2的計(jì)算結(jié)果在桂枝湯5味藥的相對藥量方面排序一致，均為桂枝＞芍藥＞生姜＞甘草＞大棗；模型1與4的計(jì)算結(jié)果一致，為桂枝＞芍藥＞甘草＞生姜＞大棗。由此可知，4種模型對方劑中主藥即君藥、臣藥的判斷結(jié)果基本一致，其關(guān)鍵差別在于生姜與甘草的位置，基于桂枝湯方解所說“甘草功兼佐使”，因此模型1和4更符合《方劑學(xué)》方解的意義。由式（3）可以看出，模型4的相對藥量變化率不僅與藥物最大使用量、最小使用量有關(guān)，而且與藥物的實(shí)際用量有關(guān)，而模型1的變化率只與藥物的最大使用量、最小使用量有關(guān)，相較而言，模型4能夠更好地體現(xiàn)藥物在中醫(yī)臨床的實(shí)際使用情況。

2.2 模型在方劑君臣佐使分析中的應(yīng)用

以《方劑學(xué)》[2]中源自《傷寒論》的29首方解詳細(xì)的經(jīng)方為研究對象，用本研究所建立的模型（4）計(jì)算出方中各味藥物的相對藥量，并以《方劑學(xué)》對每首方的方解為依據(jù)進(jìn)行君藥、臣藥、佐使藥分組，結(jié)果見表3。

表3 29首方劑君藥、臣藥、佐使藥相對藥量計(jì)算結(jié)果

方名君藥臣藥佐使藥 麻黃湯*麻黃0.429桂枝0.331杏仁0.840、甘草0.142 大青龍湯麻黃0.894桂枝0.331、石膏0.273甘草0.459、杏仁0.451、大棗0.292、生姜0.217 桂枝湯桂枝0.595芍藥0.472炙甘草0.459、大棗0.292、生姜0.217 小青龍湯*桂枝0.595、麻黃0.429干姜0.906、細(xì)辛0.631五味子0.937、甘草0.749、半夏0.631、芍藥0.472 麻黃杏仁甘草石膏湯*麻黃0.631、石膏0.273杏仁0.607甘草0.459 麻黃細(xì)辛附子湯麻黃0.221附子0.159細(xì)辛0.358 大陷胸湯甘遂0.937大黃0.789、芒硝0.466 四逆散*柴胡0.105芍藥0.204甘草0.459、枳實(shí)0.265 大承氣湯*大黃0.500芒硝0.399厚樸0.830、枳實(shí)0.708 小柴胡湯*柴胡0.784黃芩0.830人參0.789、甘草0.749、半夏0.631、大棗0.292、生姜0.217 半夏瀉心湯*半夏0.631干姜0.906黃芩0.830、人參0.789、甘草0.749、大棗0.292、黃連0.159 白虎湯石膏0.910知母0.888甘草0.459、粳米0.323 竹葉石膏湯石膏0.915麥門冬0.708、人參0.498竹葉0.937、甘草0.459、粳米0.382 理中丸干姜0.906人參0.788白術(shù)0.749、甘草0.749 白頭翁湯白頭翁0.937黃柏0.631、黃連0.630秦皮0.937 小建中湯膠飴0.9373芍藥0.922、桂枝0.595大棗0.292、生姜0.217 吳茱萸湯*吳茱萸0.265生姜0.625人參0.789、大棗0.292 四逆湯*附子0.159干姜0.446甘草0.459 當(dāng)歸四逆湯當(dāng)歸0.773、桂枝0.595細(xì)辛0.631、芍藥0.472通草0.499、大棗0.776、甘草0.459 炙甘草湯生地黃0.937甘草0.914麻仁0.937、大棗0.884、桂枝0.595、人參0.500、阿膠0.499、麥門冬0.265 桃花湯赤石脂0.937干姜0.231粳米0.661 旋覆代赭湯旋覆花0.937代赭石0.937甘草0.749、半夏0.631、人參0.500、生姜0.494、大棗0.292 桃核承氣湯桃仁0.757、大黃0.5桂枝0.331、芒硝0.202甘草0.459 茵陳蒿湯茵陳0.937梔子0.476大黃0.159 五苓散澤瀉0.937豬苓0.937、茯苓0.016白術(shù)0.083、桂枝0.025 豬苓湯豬苓0.596澤瀉0.421、茯苓0.029阿膠0.159 真武湯*附子0.159白術(shù)0.459、茯苓0.231芍藥0.472、生姜0.217 小陷胸湯瓜蔞0.937黃連0.159半夏0.830 葛根黃芩黃連湯*葛根0.708黃芩0.830、黃連0.789甘草0.459

注：*計(jì)算結(jié)果與《方劑學(xué)》[2]方解存在差異

可以看出，桂枝湯、白虎湯、白頭翁湯、小建中湯、當(dāng)歸四逆湯、炙甘草湯等17首方計(jì)算出的相對藥量最大者與《方劑學(xué)》方解中的君藥一致，而小柴胡湯、半夏瀉心湯、吳茱萸湯等12首方的計(jì)算結(jié)果與方解存在差異。

3 討論

藥量是決定藥物功效的主要因素，然而目前臨床組方配伍中對藥量的把握主觀性較強(qiáng)。本研究基于中藥藥量與方劑功效之間的關(guān)系，建立了藥量標(biāo)準(zhǔn)化的數(shù)學(xué)模型，用于消除藥物常用量范圍和藥量單位不同所產(chǎn)生的影響，使各藥物藥量具有可比性。以《傷寒論》29首方為研究對象，分析了藥量與藥物在方中君臣佐使地位間的關(guān)系，所建立的模型為方劑量效關(guān)系研究提供了新方法，也可為中醫(yī)藥數(shù)字化提供量化參考。

本研究從中藥藥量對方劑功效影響的實(shí)際情況出發(fā)，結(jié)合中醫(yī)藥理論和臨床實(shí)踐構(gòu)造相對藥量模型，從數(shù)學(xué)角度對模型進(jìn)行理論分析與證明，并通過經(jīng)方驗(yàn)證模型的有效性和可靠性。

由于藥量只是影響藥物在方中“藥力”大小的重要因素之一，“藥力”還受藥物自身的藥性（四氣、五味、歸經(jīng)）等因素影響，因此，若將藥性各因素納入其中，效果將更好。另外，29首方劑的測試樣本存在一定局限性，需要進(jìn)一步深化和完善，本研究所建立的模型還有待優(yōu)化。

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Study on Relative Dosage and Dosage-effect Relationship Model of TCM

JI Mei, DING Changsong, LI Xin, LIANG Hao, CAI Xiong

To eliminate the effects of different dosage ranges and dosage units through relative dosage model of TCM; To make the dosage of each drug comparable; To provide a basis for the compatibility of TCM clinical prescriptions, especially dosage control.TakingDecoction as an example, the relative dosage of each drug in the prescriptions was calculated, and the model functions were evaluated. The model was used to calculate the relative dosage of drugs in the 29 prescriptions in, and the dosage-effect relationship of each drug in the prescriptions was analyzed.The model can better reflect the actual situation of clinical medication in TCM than previous models. Model test results showed that 17 prescriptions were identical with the prescriptions of “Jun (emperor)”, “Chen (minister)”, “Zuo (adjuvant)” and “Shi (courier)” in the course of Science of Prescriptions.The model conforms to the actual situation of clinical medication of TCM, and the problem of inconsistent reference criteria for resolving the status of drugs in prescriptions is analyzed from the perspective of dosage.

relative dosage; prescription efficacy; quantization model

R289；R2-05

A

1005-5304(2020)06-0084-05

10.3969/j.issn.1005-5304.201904348

國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃（2017YFC1703306）；國家自然科學(xué)基金（81803993）；湖南省重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃（2017SK2111）；湖南省自然科學(xué)基金（2018JJ2301、2018JJ3392）；湖南省教育廳重點(diǎn)項(xiàng)目（123348、16B195）

丁長松，E-mail：15208250@qq.com

（2019-04-23；編輯：陳靜）