補(bǔ)腎疏肝法對(duì)男性更年期綜合征患者硫酸脫氫表雄酮的影響

廖敦，王益俊，陳鳳蘭，湯瑞珠，傅曉蕓，李向芳，李軒

(南方醫(yī)科大學(xué)附屬東莞人民醫(yī)院中醫(yī)科，廣東 東莞 523100)

男性更年期綜合征亦稱中老年男子部分雄激素缺乏綜合征(PADAM)，是以體能下降、血管舒縮功能異常、精神心理異常、性功能障礙等為主要表現(xiàn)的一組臨床癥候群[1]。隨著我國(guó)人口構(gòu)成中老齡人比例增加，男性更年期綜合征發(fā)病呈逐年上升趨勢(shì)[2]，威脅著中老年男性的身心健康。脫氫表雄酮及其硫酸脂是反映男性腎上腺及睪丸功能的重要指標(biāo)，在維護(hù)男性精神心理、體能、性功能等方面具有重要的作用，與男性更年期發(fā)病密切相關(guān)。我們前期以補(bǔ)腎疏肝法治療PADAM取得了明顯的療效，但其機(jī)制有待進(jìn)一步探索。本課題擬通過(guò)觀察補(bǔ)腎疏肝法治療前后PADAM患者血清硫酸脫氫表雄酮的變化情況，探討補(bǔ)腎疏肝法從調(diào)節(jié)腎上腺及睪丸功能方面治療PADAM的可能機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 一般資料 經(jīng)東莞市人民醫(yī)院倫理委員會(huì)審查通過(guò)本方案。選取從2016年10月—2019年10月就診于我院中醫(yī)男科門診，符合診斷標(biāo)準(zhǔn)的110例男性更年期綜合征的患者，隨機(jī)分為觀察組、對(duì)照組各55例。觀察組平均年齡(52.91±5.26)歲，平均病程(9.13±2.52)年；對(duì)照組平均年齡(55.30±6.70)歲，平均病程(10.90±2.76)年。兩組一般資料相比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照文獻(xiàn)[3]以土耳其Bosphorus大學(xué)心理學(xué)系PADAM自我評(píng)分表結(jié)合總睪酮測(cè)定確立診斷，按乏力等體能下降癥狀，潮熱多汗、心悸等血管舒縮癥狀，急躁、抑郁等精神心理癥狀，陽(yáng)痿等性功能癥狀出現(xiàn)頻次計(jì)分。如體能及血管舒縮癥狀總分≥5分，或精神心理癥狀總分≥4分，或性功能癥狀總分≥8分；其中2項(xiàng)以上評(píng)分超過(guò)標(biāo)準(zhǔn)，且血清總睪酮≤11.5 nmol/L 則診斷為男性更年期綜合征。中醫(yī)證型判定參考《中西醫(yī)結(jié)合男科學(xué)》[4]辨證為肝腎陰虛證，證見(jiàn)性欲減退，甚或陽(yáng)痿，腰膝酸軟，胸脅脹滿，悲喜無(wú)常，或伴頭暈耳鳴，失眠健忘，五心煩熱，心悸胸悶，舌淡紅苔少，脈細(xì)或細(xì)弦。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①伴有心、腦、腎等重要器官或系統(tǒng)重大疾病者；②伴有神經(jīng)、精神心理疾病或認(rèn)知障礙者；③近期有使用激素及抗抑郁癥藥物者；④血清總睪酮>11.5 nmol/L者；⑤依從性較差，無(wú)法堅(jiān)持完成治療方案者；⑥其它有可能影響觀察結(jié)果的情況者。

1.4 治療方法 囑患者保持健康生活習(xí)慣，適度鍛煉并予心理疏導(dǎo)。觀察組用六味地黃湯合逍遙湯加減。藥用：熟地黃20 g、山茱萸15 g、淮山藥15 g、茯苓10 g、牡丹皮10 g、澤瀉10 g、當(dāng)歸15 g、柴胡10 g、白術(shù)10 g、白芍10 g、甘草5 g、薄荷5 g(各藥均為廣州一方集團(tuán)提供中藥的配方顆粒)。將各藥混合后以250～300 ml開(kāi)水溶解，分早晚2次溫服。對(duì)照組用十一酸睪酮膠囊(浙江醫(yī)藥股份有限公司新昌制藥廠生產(chǎn)，批號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H10970240，規(guī)格：40毫克/粒)80毫克/次，2次/日，餐時(shí)服用，1個(gè)月后改為40毫克/次，2次/日；并根據(jù)病情適當(dāng)加用谷維素20毫克/次，3次/日，或舍曲林50 mg，1次/日，睡前服。兩組均觀察90 d。

1.5 觀察指標(biāo) ①PADAM癥狀評(píng)分：采用Bosphorus大學(xué)PADAM評(píng)分量表[3]進(jìn)行評(píng)價(jià)，內(nèi)容含體能、心血管、精神心理及性功能4個(gè)部分，每部分癥狀按出現(xiàn)頻率分為總有、半數(shù)、少數(shù)和無(wú)，分別計(jì)3、2、1、0分，積分越低，癥狀越輕。②血清激素水平檢測(cè)：患者空腹于清晨抽取外周靜脈血5 ml，采用ELISA法檢測(cè)血清硫酸脫氫表雄酮(DHEAS)、睪酮(TT)、促卵泡刺激素(FSH)、黃體生成素(LH)及雌二醇(E2)水平。

2 結(jié)果

2.1 PADAM癥狀評(píng)分變化 治療后，兩組患者體能+心血管癥狀、精神心理和性功能等評(píng)分均明顯降低(P<0.05)，觀察組各癥狀評(píng)分低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表1，表明補(bǔ)腎疏肝法在改善臨床癥狀方面的作用優(yōu)于外源性睪酮補(bǔ)充治療。

2.2 兩組性激素及DHEAS變化情況 治療后，觀察組血清TT、DHEAS水平均明顯升高(P<0.05)，對(duì)照組血清TT水平明顯升高(P<0.05)，DHEAS水平變化不明顯(P>0.05)，且觀察組血清DHEAS水平高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。觀察組LH、FSH較治療前有所降低但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，兩組E2及對(duì)照組LH、FSH治療前后變化不明顯(P>0.05)。見(jiàn)表2。

表1 治療前后男性更年期各癥狀評(píng)分情況 單位：分

項(xiàng)目觀察組(n=55)治療前治療后對(duì)照組(n=55)治療前治療后精神心理癥狀5.26±1.143.15±0.96ab5.44±1.034.37±0.81a體能+心血管癥狀8.12±1.834.63±1.32ab7.86±1.625.72±1.02a性功能癥狀9.92±2.155.24±1.31ab9.53±1.966.92±1.18a

表2 治療前后性激素與DHEAS變化情況

3討論

隨著我國(guó)逐步進(jìn)入老齡化社會(huì)，中老年男性健康已經(jīng)成為社會(huì)及醫(yī)療工作者面臨的重要課題。部分中老年男性因體內(nèi)性激素水平下降或紊亂導(dǎo)致生理及心理狀態(tài)的改變而出現(xiàn)PADAM，臨床表現(xiàn)為失眠、體虛乏力、潮熱多汗、心悸、煩躁易怒、性欲減退或陽(yáng)痿等癥狀和體征。依據(jù)患者的臨床癥狀、體征及血清睪酮持續(xù)性降低可以確立PADAM的診斷[6]。PADAM可歸屬到中醫(yī)“郁證”“不寐”“心悸”“陽(yáng)痿”等范疇。在男性由中年向老年過(guò)渡時(shí)期，人體腎氣漸衰，陰陽(yáng)氣血失衡，機(jī)能衰憊，從而引發(fā)本病?！秲?nèi)經(jīng)》對(duì)本病病理機(jī)制闡述為：“丈夫七八，肝氣衰，筋不能動(dòng)；八八……，腎藏衰，形體皆極。腎水不涵肝木，肝疏泄失能，氣行不暢，而至肝郁”。由此可見(jiàn)腎虛肝郁是PADAM的主要病機(jī)之一。腎虛是起病本源，肝郁是致病之樞[7]，呂雙喜等[8]探討中醫(yī)在PADAM中的治療思路及用藥規(guī)律發(fā)現(xiàn)：本病辨證分型88.7%與腎相關(guān)，治療上亦以補(bǔ)腎藥物為主。邵燦燦等[9]認(rèn)識(shí)到疏肝治療本病的意義，以柴胡疏肝散結(jié)合情志干預(yù)治療PADAM取得了較好的療效；郁超等[10]調(diào)查分析461例遲發(fā)性性腺功能減退癥中醫(yī)證型發(fā)現(xiàn)肝腎陰虛證占比最高，達(dá)到34.49%，腎虛肝郁證占比為15.18%；張春和等[11]對(duì)512例PADAM患者病因病機(jī)中研究發(fā)現(xiàn)：199例與腎有關(guān) (35.54%)，140例與肝有關(guān) (24.91%)，說(shuō)明PADAM發(fā)病中腎虛肝郁起著重要作用。周偉強(qiáng)等[12]用益腎疏肝方治療38例男性更年期患者，并與十一酸睪酮治療組進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)停藥3個(gè)月后益腎疏肝方治療組血清睪酮與治療結(jié)束時(shí)無(wú)明顯變化，而對(duì)照組血清睪酮?jiǎng)t明顯低于治療結(jié)束時(shí)，說(shuō)明補(bǔ)腎疏肝方藥治療PADAM有更好的遠(yuǎn)期療效。

脫氫表雄酮(DHEA)是一種甾體激素，主要以脫氫表雄酮硫酸酯(DHEAS)的形式存在于血循環(huán)中，在外周組織中轉(zhuǎn)化為雄激素或雌激素發(fā)揮間接生物學(xué)效應(yīng)。女性的DHEA全部由腎上腺皮質(zhì)分泌，而男性大部分由腎上腺皮質(zhì)分泌，其余5%～30%則由睪丸產(chǎn)生，因此男性體內(nèi)DHEA水平可以反映腎上腺及睪丸分泌功能。研究表明[13]，DHEA隨年齡增加而降低，與老年性疾病的發(fā)生密切相關(guān)。DHEA隨著年齡的增長(zhǎng)以每年約2% 速度遞減，隨著血循環(huán)中DHEA水平下降，中老年男子出現(xiàn)勃起功能障礙以及情緒和軀體的不適等癥狀。美國(guó)學(xué)者Gray A等[14]研究發(fā)現(xiàn)中老年勃起功能障礙(ED)與血清DHEA水平具有直接的一致性，DHEA水平越低，ED的發(fā)生率越高。有研究[15]表明我國(guó)中老年男性抑郁癥狀和DHEA水平相關(guān)，和總睪酮、游離睪酮、性激素結(jié)合蛋白等沒(méi)有明顯的相關(guān)性。服用DHEA治療1年后的老年男性情緒、性欲、疲勞及關(guān)節(jié)疼痛等癥狀逐步改善，生活質(zhì)量明顯提高[16]。以上研究表明，DHEA和男性更年期有著密切的關(guān)系。隨著年齡的增長(zhǎng)，中老年男性體內(nèi)DHEA水平隨年齡增長(zhǎng)而逐漸下降可能是導(dǎo)致PADAM的重要原因之一。使中老年男性體內(nèi)DHEA維持在一定水平有可能成為男性更年期治療的一個(gè)途徑。本觀察發(fā)現(xiàn)，經(jīng)補(bǔ)腎疏肝法治療后，患者血清DHEAS較治療前升高，而睪酮治療組DHEAS在治療前后變化不明顯，提示補(bǔ)腎疏肝中藥可以通過(guò)調(diào)整腎上腺軸整體的內(nèi)分泌活動(dòng)，提升腎上腺、睪丸等器官自身分泌功能，從而改善PADAM患者的臨床癥狀。研究證實(shí)[3]，PADAM與血清睪酮水平隨年齡增長(zhǎng)而下降密切相關(guān)，補(bǔ)充睪酮可提高患者體內(nèi)雄激素水平并緩解患者臨床癥狀，但其長(zhǎng)期用藥的安全性尚存爭(zhēng)議。我們針對(duì)男性更年期肝腎陰虛、腎虛肝郁、虛實(shí)夾雜的病因病機(jī)，確立了以六味地黃湯滋補(bǔ)肝腎，加用逍遙湯疏肝解郁、調(diào)達(dá)肝氣的治法治則。本課題組前期研究發(fā)現(xiàn)[17-18]，補(bǔ)腎疏肝藥物和睪酮補(bǔ)充治療均可以使患者血清總睪酮增加，這和周興等[19]通過(guò)對(duì)文獻(xiàn)分析得出的中醫(yī)藥可以增加患者血清睪酮結(jié)論一致。本觀察兩組患者LH、FSH及E2治療前后變化不明顯，這與文獻(xiàn)[12]報(bào)道益腎疏肝飲可以使男性更年期患者治療后LH、FSH明顯下降不一致，這可能與不同組方中藥作用機(jī)制不同有關(guān)。觀察組DHEAS上升，推測(cè)補(bǔ)腎疏肝法可通過(guò)促進(jìn)DHEAS分泌并轉(zhuǎn)化為睪酮。結(jié)合本觀察經(jīng)補(bǔ)腎疏肝法治療后，患者精神癥狀、心血管及性功能癥狀積分均明顯下降，同時(shí)，患者血清DHEAS水平較治療前升高，由此我們認(rèn)為補(bǔ)腎疏肝法有效改善PADAM患者癥狀，可能與藥物調(diào)整腎上腺、睪丸分泌功能促使體內(nèi)DHEAS升高，從而改善患者性能力、情緒、心血管等功能有關(guān)。

由于本研究樣本容量較小，因此該結(jié)果尚需后續(xù)更多臨床數(shù)據(jù)證實(shí)，而進(jìn)一步探討補(bǔ)腎疏肝中藥能否通過(guò)調(diào)節(jié)旁分泌及自分泌功能如通過(guò)影響胰島素生長(zhǎng)因子-1(IGF-1)等的分泌達(dá)到改善本病癥狀的目的，可為該方案在臨床推廣應(yīng)用提供更多的理論支持。