心悅膠囊聯(lián)合常規(guī)治療對(duì)絕經(jīng)后不穩(wěn)定型心絞痛伴慢性失眠患者的臨床療效

張瑞雪 茹 琪 陳肖愛 趙紅亮* 戚國慶 夏 岳 賈瑋玲

（1.天津醫(yī)科大學(xué)朱憲彝紀(jì)念醫(yī)院婦產(chǎn)科， 天津市代謝性疾病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室， 天津300134； 2.河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院心內(nèi)三科， 河北 石家莊050031）

性別與年齡是冠心病的危險(xiǎn)因素，絕經(jīng)后女性由于年齡增長和雌激素水平變化，其發(fā)病率明顯增加［1］。不穩(wěn)定型心絞痛作為冠心病的常見類型之一，是臨床常見病、多發(fā)病，進(jìn)展為急性心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)極大［2］；慢性失眠是指病程超過3個(gè)月，且每周失眠≥3 次的睡眠障礙［3］，臨床中絕經(jīng)后女性亦多發(fā)［4］。資料顯示，失眠常與冠心病同時(shí)發(fā)生，而且與后者發(fā)生、危險(xiǎn)分層、預(yù)后均密切相關(guān)［5］。

絕經(jīng)后女性為不穩(wěn)定型心絞痛伴慢性失眠的多發(fā)人群，隨著人口老齡化加劇，醫(yī)療形勢日益嚴(yán)峻，但相關(guān)臨床研究極少。因此，本研究探討心悅膠囊聯(lián)合常規(guī)治療對(duì)絕經(jīng)后不穩(wěn)定型心絞痛伴慢性失眠患者的臨床療效，并考察其安全性，旨在為相關(guān)治療探求新的方法和途徑。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2017 年1 月至2019 年6 月收治于河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院的90 例絕經(jīng)后不穩(wěn)定型心絞痛伴慢性失眠患者，隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組，每組45 例，一般資料見表1，可知差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有入選患者簽署知情同意書。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 不穩(wěn)定型心絞痛的診斷參考《不穩(wěn)定性心絞痛和非ST 段抬高心肌梗死診斷與治療指南》［6］，經(jīng)冠狀動(dòng)脈造影檢查明確診斷，或已行冠狀動(dòng)脈支架植入術(shù)、冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)，或有明確的心肌梗死病史，并有典型不穩(wěn)定型心絞痛臨床表現(xiàn)，即靜息心電圖出現(xiàn)2個(gè)或2個(gè)以上相鄰導(dǎo)聯(lián)ST 段下移≥0.1 mV 和（或） T 波明顯倒置；慢性失眠的診斷參考《中國失眠癥診斷和治療指南》［3］，患者存在入睡困難、睡眠維持困難、早醒等癥狀中的一項(xiàng)或多項(xiàng)，同時(shí)伴有日間功能障礙。上述情況每周至少出現(xiàn)3 次，每次至少持續(xù)3個(gè)月。

表1 2組一般資料比較（， n＝45，1 mmHg＝0.133 kPa）

表1 2組一般資料比較（， n＝45，1 mmHg＝0.133 kPa）

注：BMI 為體質(zhì)量指數(shù)，LDL-C 為低密度脂蛋白膽固醇，HbA1c為糖化血紅蛋白。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 非正常絕經(jīng)女性；患有急性心肌梗死、心肌病、心肌炎、風(fēng)濕性心臟病、先天性心臟病、難治性高血壓、嚴(yán)重心律失常、重度心力衰竭；合并甲狀腺疾病、感染、腫瘤、嚴(yán)重肝腎功能不全、肺功能不全、周圍血管疾病、中樞神經(jīng)疾病，以及1個(gè)月內(nèi)有手術(shù)、出血、外傷；存在焦慮、抑郁、精神疾??；藥物、酒精、外界環(huán)境所致失眠；對(duì)治療藥物過敏、不能耐受或有禁忌疾??；中途脫落、不能按療程完成。

1.4 治療手段 對(duì)照組于研究開始前1 周逐漸停用鎮(zhèn)靜催眠藥物，治療期間禁飲酒精、咖啡、濃茶及影響療效的飲料，同時(shí)給予飲食控制、適度運(yùn)動(dòng)、控制危險(xiǎn)因素等基礎(chǔ)治療，以及不穩(wěn)定型心絞痛一般藥物治療，包括阿司匹林腸溶片（拜耳醫(yī)藥保健有限公司，國藥準(zhǔn)字J20171021）、硫酸氫氯吡格雷片（深圳信立泰藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20000542）、酒石酸美托洛爾片（阿斯利康制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H32025391）、培哚普利叔丁胺片［施維雅（天津） 制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H200034053］、阿托伐他汀鈣片（北京嘉林藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20093819）、心絞痛發(fā)作必要時(shí)舌下含服硝酸甘油片（河北醫(yī)科大學(xué)制藥廠，國藥準(zhǔn)字H13022503），每次0.5 mg；觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上，加用心悅膠囊（吉林省集安益盛藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字Z20030073） 口服，每次2粒（0.6 g），每天3 次。2組療程均為4 周。

1.5 指標(biāo)檢測

1.5.1 不穩(wěn)定型心絞痛 （1） 心絞痛發(fā)作次數(shù)、每次心絞痛發(fā)作持續(xù)時(shí)間、硝酸甘油片消耗量；（2） 于治療前后清晨抽取空腹12 h 后肘靜脈血，檢測心型脂肪酸結(jié)合蛋白（H-FABP）、D 二聚體（D-D）、腦鈉肽（BNP） 水平，其中H-FABP 采用化學(xué)發(fā)光法（MQ60 全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析系統(tǒng)，北京熱景生物技術(shù)有限公司） 測定，正常值＜10 μg／L；D-D 采用免疫比濁法測定（ACL TOP700 全自動(dòng)血凝儀，美國Backman 公司），正常值＜0.23 μg／mL；BNP 采用熒光免疫法（Alere Triage MeterPro 檢測系統(tǒng)，美國Alere公司） 測定，正常值＜100 pg／mL。

1.5.2 睡眠 匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)（PSQI）［7］共7個(gè)因子，總計(jì)21 分，與多導(dǎo)睡眠腦電圖評(píng)測結(jié)果高度相關(guān)，用于評(píng)價(jià)失眠的信度及效度均較高［8-9］，對(duì)中國患者亦高度適用［9］，得分越高，表示睡眠質(zhì)量越差。治療前后，患者所處環(huán)境及基本狀態(tài)相對(duì)一致，由睡眠中心2 名專業(yè)技師（非觀察組成員） 使用固定引導(dǎo)語言分別進(jìn)行隨機(jī)獨(dú)立評(píng)測，并取得一致性分?jǐn)?shù)錄入結(jié)果，當(dāng)2 名技師測評(píng)結(jié)果不一致時(shí)，請(qǐng)第3 名技師再次測評(píng)，以盡量減少PSQI 評(píng)分的主觀影響。

1.6 療效評(píng)價(jià) 有效率＝［（顯效例數(shù)＋有效例數(shù)） ／總例數(shù)］×100%。

1.6.1 不穩(wěn)定型心絞痛 參考文獻(xiàn)［10］報(bào)道。（1） 顯效，心絞痛發(fā)作消失或發(fā)作次數(shù)減少≥80%，心電圖ST 段及T 波恢復(fù)正常；（2） 有效，心絞痛發(fā)作次數(shù)減少50%～80%，心電圖ST 段恢復(fù)≥0.05 mV，T 波由倒置變淺或低；（3） 無效，心絞痛發(fā)作次數(shù)減少≤50%，心電圖與治療前基本相同。

1.6.2 失眠 參考文獻(xiàn)［11］報(bào)道。（1） 顯效，PSQI 評(píng)分減少＞50%，癥狀明顯好轉(zhuǎn)；（2） 有效，PSQI 評(píng)分減少25%～50%，癥狀有所好轉(zhuǎn)；（3） 無效，PSQI 評(píng)分減少＜25%，癥狀無明顯改善。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 通過SPSS 25.0 軟件進(jìn)行處理，計(jì)量資料以（） 表示，組間比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以百分率表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)。P＜0.05 表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 心絞痛發(fā)作特點(diǎn)及硝酸甘油片消耗量 治療后，觀察組心絞痛發(fā)作次數(shù)、持續(xù)時(shí)間、硝酸甘油消片耗量降低（P＜0.05），也低于對(duì)照組（P＜0.05），見表2。

表2 2組心絞痛發(fā)作次數(shù)、持續(xù)時(shí)間、硝酸甘油消片耗量比較（， n＝45）

表2 2組心絞痛發(fā)作次數(shù)、持續(xù)時(shí)間、硝酸甘油消片耗量比較（， n＝45）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，＃P＜0.05。

2.2 H-FABP、D-D、BNP 水平 治療后，觀察組H-FABP、D-D、BNP 水平降低（P＜0.05），也低于對(duì)照組（P＜0.05），見表3。

表3 2組H-FABP、D-D、BNP 水平比較（， n＝45）

表3 2組H-FABP、D-D、BNP 水平比較（， n＝45）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，＃P＜0.05。

2.3 不穩(wěn)定型心絞痛的臨床療效 觀察組對(duì)不穩(wěn)定型心絞痛的總有效率高于對(duì)照組（P＜0.05），見表4。

2.4 PSQI 評(píng)分治療后，觀察組 PSQI 評(píng)分降低（P＜0.05），也低于對(duì)照組（P＜0.05），見表5。

2.5 失眠的臨床療效 觀察組對(duì)失眠的總有效率高于對(duì)照組（P＜0.05），見表6。

2.6 安全性 對(duì)照組未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應(yīng)；觀察組出現(xiàn)3例腹脹不適，囑患者飯后服用藥物后癥狀消失，2組均無因不良反應(yīng)而影響治療，導(dǎo)致脫落、退出的患者。

表4 2組對(duì)不穩(wěn)定型心絞痛的臨床療效比較［例（%）］

表5 2組PSQI 評(píng)分比較（分， x±s， n＝45）

表6 2組對(duì)失眠的臨床療效比較［例（%）］

3 討論

不穩(wěn)定型心絞痛屬中醫(yī)“胸痹” 范疇，女子七七天癸竭而腎陽虛，久則血瘀脈中而發(fā)為胸痹，即所謂絕經(jīng)后冠心病［12］?，F(xiàn)代研究表明，雌激素具有調(diào)脂、抗炎作用，進(jìn)而能保護(hù)血管［13］，絕經(jīng)后女性雌激素水平明顯下降，導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展迅速，冠心病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)顯著增加［1，14］。

心悅膠囊是西洋參莖葉提取的皂苷成分組成，具有養(yǎng)陰益氣、調(diào)節(jié)血脂、抗心肌缺血、抗氧化應(yīng)激等作用，臨床廣泛用于心絞痛的治療，能明顯緩解癥狀，改善預(yù)后［15］。本研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合心悅膠囊后不穩(wěn)定型心絞痛治療總有效率明顯優(yōu)于單用常規(guī)治療，提示它可提高臨床療效，與以往觀點(diǎn)一致［16］。

不穩(wěn)定型心絞痛發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，其實(shí)驗(yàn)室檢查評(píng)價(jià)指標(biāo)多樣。其中，H-FABP 是一種存在于心肌細(xì)胞內(nèi)的小分子蛋白，因其特異性高，在心肌缺血受損時(shí)可快速釋放入血，成為早期診斷急性心肌梗死最具價(jià)值、最靈敏的生化指標(biāo)［17］；D-D 用于檢測血栓性疾病已有多年歷史，其血清水平升高時(shí)，提示機(jī)體纖溶亢進(jìn)或高凝狀態(tài)［18］；BNP 是心室肌細(xì)胞在室壁張力增加時(shí)產(chǎn)生的一種激素，普遍用于心力衰竭的診斷和預(yù)后評(píng)價(jià)［19］，上述三者水平與不穩(wěn)定型心絞痛病情及預(yù)后密切相關(guān)［17-19］。本研究發(fā)現(xiàn)，心悅膠囊聯(lián)合常規(guī)治療后H-FABP、D-D、BNP 水平明顯下降，程度高于單用常規(guī)治療，推測可能是由于其抗心肌缺血、調(diào)節(jié)血脂、抗氧化應(yīng)激等作用保護(hù)了缺血損傷心肌，進(jìn)而使相關(guān)指標(biāo)水平下降，改善患者病情及預(yù)后。

失眠屬中醫(yī)“不寐” 范疇，與冠心病可相互作用而使其發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加2 倍［20］，而絕經(jīng)后不穩(wěn)定型心絞痛常伴發(fā)慢性失眠，常服用西藥以助睡眠，但會(huì)有不良反應(yīng)、易成癮、易發(fā)生停藥反應(yīng)等情況［21］，存在一定局限。本研究發(fā)現(xiàn)，心悅膠囊聯(lián)合常規(guī)治療后PSQI 評(píng)分低于單用常規(guī)治療，對(duì)失眠的總有效率更高，提示它可改善患者睡眠質(zhì)量，可能與其通過治療不穩(wěn)定型心絞痛而降低交感興奮、改善下丘腦-垂體-腎上腺素軸紊亂等相關(guān)［5］。同時(shí)，2組均無明顯不良反應(yīng)發(fā)生，提示心悅膠囊安全性較高。

綜上所述，心悅膠囊聯(lián)合常規(guī)治療對(duì)絕經(jīng)后不穩(wěn)定型心絞痛伴慢性失眠患者臨床療效顯著，除能發(fā)揮改善心絞痛的作用外，還可改善睡眠質(zhì)量，而且無嚴(yán)重不良反應(yīng)，為相關(guān)治療提供了新的治療選擇。今后，將對(duì)其進(jìn)行更大規(guī)模的臨床實(shí)驗(yàn)及具體的生物學(xué)機(jī)制研究。