牙周炎與慢性阻塞性肺疾病相關(guān)性的研究進展

田 歡，王左敏

牙周炎是世界上第六位最常見疾病，重度牙周炎每年影響約7.43億人，約占世界總?cè)丝诘?1.2%[1]。近年來報道關(guān)于牙周炎影響心血管疾病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、阿爾茨海默癥、慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary，COPD)等[2-4]。COPD是一個致死率極高的疾病，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[5]。牙周炎與COPD的相關(guān)性也逐漸被大家所重視，本文就兩者相關(guān)性的流行病學(xué)證據(jù)及可能的影響機制作一綜述。

1 牙周炎與COPD的流行病學(xué)相關(guān)性

早在1998年Scannapieco等[6]就第一次美國國家健康和營養(yǎng)調(diào)查研究的相關(guān)數(shù)據(jù)進行了分析，其中20 749人進行標(biāo)準(zhǔn)口腔檢查，386人患有呼吸系統(tǒng)病。結(jié)果顯示口腔健康指數(shù)中位優(yōu)勢比(Odds ratio, OR)為 1.3～4.5時患慢性呼吸系統(tǒng)疾病的可能性增加，證實牙周炎與慢性呼吸疾病的相關(guān)性，但當(dāng)時并未提出牙周炎和COPD的相關(guān)性。2001年Scannapieco等[7]再次就美國的大樣本調(diào)查數(shù)據(jù)專門進行牙周炎和COPD的相關(guān)性的探討，結(jié)果發(fā)現(xiàn)有COPD病史的患者牙周附著喪失(1.48±1.35) mm明顯大于無COPD病史的患者(1.17±1.09)mm，平均附著喪失≥3.0 mm時有較高的患COPD的風(fēng)險。Scannapieco等在此次流行病學(xué)調(diào)查中明確了牙周炎和COPD的相關(guān)性，推測牙周炎促進了COPD的發(fā)生發(fā)展，但同時提出需要更多的研究來證實這一點。

近年來，越來越多的流行病學(xué)調(diào)查，進一步證實了Scannapieco等的觀點。Si等[8]對581例COPD患者和438例健康者進行牙周檢查和肺功能檢查，統(tǒng)計分析顯示牙周情況越差，COPD癥狀越嚴(yán)重，其中菌斑指數(shù)和COPD具有最顯著的相關(guān)性。Peter等[9]對102例COPD患者和399例健康者，記錄牙周相關(guān)指標(biāo)和肺功能相關(guān)指標(biāo)：1 s用力呼氣容積(forced expiratory volume in one second, FEV1)、用力肺活量(forced vital capacity，F(xiàn)VC)以及 FEV1/FVC(第1 s用力呼氣量占用力肺活量比值)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)COPD組的臨床附著水平(clinical attachment level,CAL)、探診深度(probing depth，PD)和口腔衛(wèi)生指數(shù)(oral hygiene index，OHI)顯著高于對照組。FEV1與CAL、PD和牙齦指數(shù)(gingival index, GI)呈顯著負(fù)相關(guān)，表明牙周炎越嚴(yán)重，COPD患者的呼吸功能越差。國內(nèi)外越來越多的流行病學(xué)調(diào)查研究都證實了牙周炎與COPD的相關(guān)性[10-13]。而Takeuchi等[14]進行的一項前瞻性的研究提供了更有利的流行病學(xué)證據(jù),對無COPD的900例社區(qū)居民進行的5年觀察中，22例(2.4%)發(fā)展成為COPD。牙周炎在COPD發(fā)生發(fā)展的所有風(fēng)險因素中幾乎達到了1/4，并且嚴(yán)重牙周炎組較牙周健康組、輕中度牙周炎組發(fā)生COPD的相對危險度為3.51。

雖然有眾多的流行病學(xué)研究證據(jù)，但目前的研究都是通過統(tǒng)計學(xué)的方法進行風(fēng)險因素調(diào)整后的間接證明，相關(guān)的研究存在一定的局限性。首先研究中很難包括所有的風(fēng)險因素，從而出現(xiàn)研究設(shè)計偏差。其次未能排除牙周炎與COPD共同的風(fēng)險因素如吸煙等的干擾，如Lee等的研究中未對吸煙狀態(tài)進行調(diào)整，較差的牙周狀況及嚴(yán)重的COPD很有可能都是吸煙引起的，并非兩者相關(guān)[15]。還有些研究納入的樣本量較小，如Yildirim等的研究中僅納入了36例COPD樣本[16]，小樣本進行統(tǒng)計學(xué)分析得出的結(jié)論更易出現(xiàn)統(tǒng)計學(xué)偏差。最后就是目前的研究設(shè)計中的牙周炎診斷指標(biāo)及COPD診斷標(biāo)準(zhǔn)也未完全一致：Chung等[11]的研究中采用社區(qū)牙周指數(shù)作為牙周炎診斷指標(biāo)，容易對牙周狀況的判斷過嚴(yán)重或者過輕，而Lopez等[17]的研究僅采取問卷調(diào)查的方式納入COPD的病例，還有一些研究中僅采用具有爭議的CODP全球倡議(Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease,GOLD)標(biāo)準(zhǔn)，并未結(jié)合其它臨床檢查等方式診斷COPD，由此得出的結(jié)論同樣會存在偏倚。

2 牙周炎與COPD的臨床相關(guān)性

眾多的流行病學(xué)調(diào)查對牙周炎與COPD相關(guān)性的確證，促使研究者探討牙周治療是否可以改善COPD患者的癥狀。COPD急性發(fā)作時表現(xiàn)為呼吸困難加重、咳嗽加重、痰液增加、膿液增加等癥狀，具有以上2種或者2種以上癥狀的COPD患者每年發(fā)作的次數(shù)超過2次即頻發(fā)急性發(fā)作[18-19]。相關(guān)研究證實減輕牙周癥狀的同時可以降低COPD急性發(fā)作的頻率。Kucukcoskun等[20]將40例COPD伴牙周炎的患者分為兩組，20例對照組不作干預(yù)，20例治療組進行牙周治療，進行1年的隨訪后發(fā)現(xiàn)，牙周治療組COPD患者急性發(fā)作的中位頻率由平均每人每年3次降低到2次，而對照組則由2次增加到3次。Zhou等[21]將60例COPD伴牙周炎的患者平均分為3組，分別進行牙周刮治和根面平整以及齦上潔治的治療，和對照組(未作牙周治療)相比，治療組患者的FEV1/FVC值和FEV1顯著提升，經(jīng)過2年的觀察，牙周刮治和根面平整組COPD患者呼吸癥狀頻發(fā)急性發(fā)作加重人數(shù)由9人減少到6人，齦上刮治組則由6人減少到3人，對照組由11人增加到12人，提示牙周治療可以改善COPD患者的急性發(fā)作癥狀。由此進一步間接證實牙周炎在一定程度上促進了COPD患者肺部癥狀的加重。但是目前進行臨床干預(yù)的研究相對較少，需要更多的研究進行相互印證。

3 牙周炎影響COPD的機制

3.1 牙周炎誘發(fā)系統(tǒng)性免疫反應(yīng)

牙周炎是機體對致病菌及其產(chǎn)物的過度免疫反應(yīng),牙周局部的炎性因子、致病菌及其產(chǎn)物可以通過牙齦局部潰瘍?nèi)胙?，引起系統(tǒng)的免疫反應(yīng)[22-23]。

相關(guān)臨床及動物實驗均證實牙周炎引起系統(tǒng)性的免疫反應(yīng)誘導(dǎo)肺損傷，促進COPD癥狀的加重。趙倩等[24]、王悅穎等[25]發(fā)現(xiàn)COPD伴牙周炎組較COPD組及單純牙周炎組患者肺功能更差，并且檢測到外周血中相應(yīng)的促炎因子白介素17(interleukin-17，IL-17)、IL-4、IL-6、干擾素γ(Interferon-γ，IFN-γ)、腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)水平增高及抑炎因子IL-2、IL-10水平相對降低，林梅等[26]通過動物實驗檢測到COPD伴牙周炎組大鼠外周血及肺部炎性因子IL-1及TNF-α水平較COPD組及單純牙周炎組升高，并且肺功能更差。

相關(guān)體外實驗驗證了炎性因子對呼吸道上皮細(xì)胞的作用機制：TNF-α可以顯著降低小型豬氣管上皮的完整性，可能促進致病菌的通過及定植[27]；IL-1與其他細(xì)胞因子一起激活中性粒細(xì)胞，巨噬細(xì)胞以及Th1、Th2、Tc1淋巴細(xì)胞，促進釋放細(xì)胞外基質(zhì)蛋白酶的產(chǎn)生，參與氣道重建[28]；IL-17通過刺激呼吸道上皮細(xì)胞及其它各種細(xì)胞分泌粒細(xì)胞集落刺激因子(granulocyte colony-stimulating factor,G-CSF)、IL-8等細(xì)胞因子，或者聯(lián)合TNF-α刺激IL-8的分泌，促進中性粒細(xì)胞的聚集，從而加重局部炎性反應(yīng)[29-30]。而中性粒細(xì)胞可以通過蛋白酶/抗蛋白酶失衡、氧化應(yīng)激胞外捕網(wǎng)等作用釋放各種基質(zhì)金屬蛋白酶，彈性蛋白酶等致使氣道平滑肌細(xì)胞收縮、血管壁通透性增加及氣道重塑，而這也是COPD的重要發(fā)病機制[31]。

3.2 牙周致病菌的吸入作用

牙周致病菌可以產(chǎn)生較多的蛋白酶，改變牙齦上皮粘附定植的環(huán)境，以利于較多的肺部致病菌如肺炎衣原體等可以暫時定居牙周[32]，在適宜的環(huán)境條件下牙周致病菌和暫時定居的肺部致病菌進入肺部誘導(dǎo)肺損傷[33-35]。Tan等[36]發(fā)現(xiàn)COPD患者齦下菌斑中牙齦卟啉單胞菌(Porphyromonasgingivalis，Pg)、肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌和肺炎鏈球菌均高于非COPD組，COPD患者的Pg與FEV1/FVC值呈顯著負(fù)相關(guān)；并且檢測到COPD急性加重期患者齦下菌斑和呼吸道分泌物中Pg、齒垢密螺旋體和福賽坦菌具有同源性[37]，提示Pg吸入肺部促進了COPD癥狀的加重。Petelin等[38]使用Pg滴鼻可誘發(fā)小鼠急性肺炎，檢測到肺部炎性因子TNF-α、IL-1和IL-6等水平的升高，進一步證實牙周致病菌進入肺部以后，刺激炎性因子的分泌進而誘導(dǎo)肺損傷。Parashar等[39]以及Budden等[40]揭示了Pg誘導(dǎo)肺損傷的機制：通過激活呼吸道上皮細(xì)胞toll樣受體2(toll like receptor-2,TLR-2)及其下游的核因子κB(nuclear factor kappa-B,NF-κB)信號通路，促進 TNF-α等炎性因子的分泌，募集中性粒細(xì)胞到肺部，過度的肺部中性粒細(xì)胞的聚集，加重了肺部的損傷。

吸入肺部的牙周致病菌除誘發(fā)肺部免疫反應(yīng)，還可以協(xié)同肺部致病菌及病毒共同作用誘導(dǎo)肺損傷。Scannapieco等[41]使用Pg預(yù)處理人Ⅱ型呼道上皮細(xì)胞后，發(fā)現(xiàn)金黃色葡萄球菌與人Ⅱ型呼吸道上皮細(xì)胞的結(jié)合力增加，分析認(rèn)為Pg改變了呼吸道上皮的粘附受體，以及通過加強細(xì)菌之間的相互連接使呼吸道致病菌更容易結(jié)合定植于呼吸道上皮避免被清除，從而誘發(fā)上皮細(xì)胞的炎性反應(yīng)。Li等[42]發(fā)現(xiàn)Pg可激活STAT3信號通路，上調(diào)其下游抗凋亡分子存活素基因(Survivin)及B細(xì)胞白血病-2基因(B-cell leukemia-2,Bcl-2)，促進銅綠假單胞菌誘導(dǎo)更多的細(xì)胞凋亡，促進呼吸系統(tǒng)疾病的發(fā)生和加重。Pg還可以協(xié)同流感病毒等促進肺損傷[43-44]。

綜上所述，越來越多的研究證實牙周炎與COPD的相關(guān)性，但是牙周炎是否促進COPD的進展需要更多直接證據(jù)，以及更大樣本，更嚴(yán)格的流行病學(xué)研究設(shè)計來證實，并且相關(guān)影響機制有待進一步深入研究。