腦小血管病患者阿司匹林抵抗的發(fā)生率及其與長(zhǎng)期預(yù)后的關(guān)系

李芳菲，劉東濤，周立春

作者單位

100043 北京首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽(yáng)醫(yī)院西院神經(jīng)內(nèi)科

腦小血管?。╟erebral small vessel disease，CSVD）是指顱內(nèi)小血管病變所致臨床、影像和病理表現(xiàn)的綜合征[1]。CSVD通常被認(rèn)為是由小動(dòng)脈硬化引起[2]，主要臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，常見的臨床表現(xiàn)類型為腔隙性腦梗死、血管性癡呆和血管性帕金森病，且CSVD是這三者的常見病因?？寡“逅幬镌贑SVD治療中被廣泛應(yīng)用，阿司匹林是最常用的抗血小板藥物，但阿司匹林的效果存在個(gè)體差異性，部分患者存在阿司匹林抵抗（aspirin resistance，AR）。研究顯示AR患者心腦血管事件的發(fā)生率明顯增高[3]。目前僅少量研究探討CSVD患者中AR的發(fā)生率，以及CSVD患者中AR與血管事件的關(guān)系。本研究旨在了解CSVD患者的AR發(fā)生率，并且通過2年隨訪分析AR與CSVD患者不良結(jié)局的關(guān)系，從而為CSVD的預(yù)防、診治、預(yù)后評(píng)估提供科學(xué)依據(jù)。

1 研究對(duì)象和方法

1.1 研究對(duì)象 前瞻性連續(xù)納入2015年8月- 2017年6月在首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽(yáng)醫(yī)院西院神經(jīng)內(nèi)科住院治療的CSVD患者作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合2015年《中國(guó)腦小血管病診治共識(shí)》[4]，并經(jīng)頭部MRI和MRA證實(shí)存在CSVD影像學(xué)表現(xiàn)，有CSVD所致腔隙性腦梗死、血管性癡呆或血管性帕金森病等臨床表現(xiàn)；②無大血管狹窄；③影像學(xué)符合Fazekas量表1級(jí)及以上；④年齡≥18歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：①近7 d內(nèi)使用其他非甾體抗血小板藥物、華法林、低分子肝素等影響抗血小板的藥物；②有出血性疾病史或家族史、骨髓增生異常綜合征及其他血液系統(tǒng)疾病患者；③其他嚴(yán)重疾病以及對(duì)阿司匹林過敏的患者；④既往卒中史、遺傳及免疫性CSVD患者；⑤隨訪影像學(xué)及臨床資料不完整。腔隙性腦梗死定義：典型部位的小的皮質(zhì)下梗死，病灶為單個(gè)穿支動(dòng)脈分布區(qū)，新近出現(xiàn)與病灶相一致的臨床表現(xiàn)[5]。血管性癡呆定義：存在≥2個(gè)認(rèn)知領(lǐng)域的障礙，且導(dǎo)致生活獨(dú)立性受損，存在腦血管相關(guān)因素引起的認(rèn)知功能損害證據(jù)[6]。血管性帕金森病定義：符合血管性帕金森病的診斷標(biāo)準(zhǔn)，具有腦血管病相關(guān)因素引起的帕金森臨床綜合征[7]。

1.2 研究方法

1.2.1 數(shù)據(jù)收集及定義 收集入組患者資料，包括人口學(xué)資料（性別、年齡），既往病史（糖尿病、高血壓、冠狀動(dòng)脈疾病、代謝綜合征），實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果（TG、CRP、同型半胱氨酸、糖化血紅蛋白、尿酸），24 h動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)、影像學(xué)檢查（頭顱MRI、MRA）等儀器檢查結(jié)果。實(shí)驗(yàn)室檢查在入院第2日清晨空腹采集靜脈血檢測(cè)。使用便攜式無創(chuàng)示波和聽診設(shè)備（Schiller MT-300）完成24 h動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)，自動(dòng)計(jì)算并記錄24 h平均動(dòng)脈壓、白天和夜間的平均收縮壓及平均舒張壓。影像學(xué)檢查均在入院72 h內(nèi)完成，使用標(biāo)準(zhǔn)T1WI、T2WI、FLAIR和SWI序列的MRI成像及MRA。

代謝綜合征，具備以下3 項(xiàng)或更多項(xiàng)：BMI≥25 kg/m2；HDL-C＜1.3 mmol/L；TG≥1.70 mmol/L或使用降脂藥物；收縮壓≥130 mm Hg或舒張壓≥85 mm Hg或使用降壓藥物；空腹血糖≥5.6 mmol/L或使用降糖藥物。冠狀動(dòng)脈疾?。喊ǚ€(wěn)定性心絞痛、心肌梗死、經(jīng)皮血運(yùn)重建、冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)或冠脈造影證實(shí)的冠狀動(dòng)脈粥樣硬化患者。勺形血壓：夜間平均收縮壓和舒張壓與白天的平均值相比降低了10%以上。

1.2.2 治療方案及AR判定 患者入院當(dāng)日開始口服阿司匹林100 mg/d，并在24個(gè)月的研究隨訪期間持續(xù)治療。治療1周后清晨采集空腹靜脈血，進(jìn)行血小板聚集檢測(cè)。使用血栓彈力圖儀（生產(chǎn)廠家：Haemoscope公司）測(cè)量血小板抑制率來評(píng)價(jià)AR。檢測(cè)花生四烯酸（arachidonic acid，AA）途徑誘導(dǎo)的血小板抑制率，結(jié)果判定標(biāo)準(zhǔn)：AA抑制率≥50%，表示對(duì)阿司匹林敏感；20%～49%，表示對(duì)阿司匹林中等敏感；≤20%，表示對(duì)阿司匹林耐藥，耐藥的患者即存在AR[8]。根據(jù)血栓彈力圖儀測(cè)量的血小板抑制率將所有患者分為AR組和非AR組。

1.2.3 隨訪與不良結(jié)局 2年隨訪以門診或電話方式進(jìn)行。隨訪指標(biāo)包括患者是否有新發(fā)腔隙性腦梗死、腦白質(zhì)病變加重等影像學(xué)進(jìn)展；是否有新發(fā)TIA、缺血性卒中（非腔隙性腦梗死）、冠狀動(dòng)脈疾病、外周血管栓塞等新發(fā)血管事件；是否死亡。腦白質(zhì)病變加重定義為頭顱MRI復(fù)查Fazekas量表評(píng)估分級(jí)增加。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用SPSS 20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。采用多因素Logistic回歸分析，將單因素分析結(jié)果中具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素作為自變量，分析AR與不良結(jié)局事件的關(guān)系。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 兩組基線特征比較

2 結(jié)果

共納入94例患者，年齡范圍49～84歲，平均年齡66.20±7.37歲，其中男性55例（58.5%），女性39例（41.5%）。隨訪期間死亡5例，死亡原因包括肺栓塞2例，感染2例，腫瘤1例。CSVD患者中AR發(fā)生率為23.4%（22/94）。94例患者中，腔隙性腦梗死43例，血管性癡呆35例，血管性帕金森病16例，三組人群中AR發(fā)生率分別為25.6%（11/43）、22.9%（8/35）、18.8%（3/16），整體差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.855）。

2.1 兩組基線特征比較 相較于非AR組，AR組年齡、男性占比以及TG和24 h平均動(dòng)脈壓水平更高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。其余因素兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表1）。

2.2 AR與不良結(jié)局分析 單因素分析顯示，AR組腦白質(zhì)病變加重（54.6%vs27.8%）和新發(fā)腔隙性腦梗死（31.8%vs11.1%）發(fā)生率高于非AR組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；其余不良結(jié)局事件發(fā)生率兩組間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。分別以腦白質(zhì)病變加重和新發(fā)腔隙性腦梗死為因變量，AR為自變量，校正混雜因素后，多因素Logistic回歸分析顯示，AR組患者新發(fā)腔隙性腦梗死風(fēng)險(xiǎn)是非AR組患者的4.70倍（OR4.70，95%CI1.56～24.13，P=0.041），腦白質(zhì)病變加重風(fēng)險(xiǎn)是4.07倍（OR4.07，95%CI1.28～11.57，P=0.038）（表2）。

3 討論

阿司匹林是常用的抗血小板藥物，主要通過抑制環(huán)氧合酶的活性，減少血栓素A2的合成，從而發(fā)揮抗血小板聚集的作用[9]。部分患者規(guī)律服用阿司匹林后血小板聚集率仍較高或仍然發(fā)生缺血事件，提示存在AR。AR的發(fā)生機(jī)制尚不明確，多認(rèn)為與患者的依從性、藥物代謝和吸收的遺傳變異性、給藥方案以及藥物與藥物之間的相互作用等多種因素有關(guān)[10]。越來越多的證據(jù)表明，AR可導(dǎo)致急性缺血性卒中患者早期神經(jīng)功能惡化和再發(fā)缺血事件增多[11]。

A R的總發(fā)生率在不同研究中存在差異，有研究表明CSVD患者中AR的發(fā)生率為22%～37%，且在腔隙性腦梗死、血管性癡呆和血管性帕金森病患者中無差異[12]。本研究中，94例CSVD患者中AR總發(fā)生率為23.4%，腔隙性腦梗死、血管性癡呆和血管性帕金森病3組人群中AR發(fā)生率分別為25.6%、22.9%和18.8%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與既往研究類似。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)AR與年齡、女性、吸煙、糖尿病等因素相關(guān)[13]。還有研究發(fā)現(xiàn)AR與TG、平均動(dòng)脈壓、年齡等因素相關(guān)[14]。本研究發(fā)現(xiàn)AR患者中TG、24 h平均動(dòng)脈壓更高，年齡更大，男性更多見。高血脂可導(dǎo)致脂肪酸環(huán)氧合酶升高，促使花生四烯酸與其乙酰化位點(diǎn)結(jié)合，促進(jìn)血栓素A2合成，促使血小板聚集[15]，因而血脂異常的患者可能發(fā)生AR的比例更高。血壓控制不佳患者，尤其是平均動(dòng)脈壓升高患者更容易出現(xiàn)動(dòng)脈粥樣硬化及血管內(nèi)皮功能障礙，內(nèi)皮損傷會(huì)使血小板聚集率增高，從而可能導(dǎo)致AR的發(fā)生率增高[16]。高齡患者一方面動(dòng)脈粥樣硬化危險(xiǎn)因素更多見，動(dòng)脈粥樣硬化程度較嚴(yán)重，另一方面高齡患者藥物代謝能力減弱，藥物之間相互作用多，因而較易發(fā)生AR。

Staszewski等[14]的研究表明，AR患者發(fā)生腔隙性腦梗死的風(fēng)險(xiǎn)是非AR患者的3倍。有學(xué)者對(duì)180例卒中患者進(jìn)行2年的隨訪，發(fā)現(xiàn)AR患者比非AR患者再發(fā)心腦血管事件風(fēng)險(xiǎn)比例高89%，但該研究未對(duì)腦血管事進(jìn)行進(jìn)一步的細(xì)分[17]。目前大部分研究均未針對(duì)CSVD人群，也未對(duì)不良結(jié)局中的腦梗死的類型進(jìn)行分類。本研究通過2年的隨訪發(fā)現(xiàn)，CSVD中AR患者新發(fā)腔隙性腦梗死風(fēng)險(xiǎn)顯著高于非AR患者。CSVD主要臨床表現(xiàn)為腔隙性腦梗死，因此AR可能是導(dǎo)致CSVD患者新發(fā)腔隙性腦梗死風(fēng)險(xiǎn)增加的相關(guān)因素。另外，本研究的結(jié)果顯示CSVD中AR患者的新發(fā)非腔隙性腦梗死或TIA等其他不良結(jié)局事件發(fā)生率與非AR患者相比無顯著差異，提示AR可能與CSVD患者新發(fā)腔隙性腦梗死或TIA等其他不良結(jié)局事件無關(guān)。

國(guó)外有學(xué)者認(rèn)為CSVD中超過1/3的患者會(huì)出現(xiàn)影像學(xué)進(jìn)展[18]。本研究發(fā)現(xiàn)34.0%（32/94）的患者存在腦白質(zhì)病變加重，其中AR組患者腦白質(zhì)病變加重發(fā)生率更高，為54.6%（12/22），與既往研究類似。這提示當(dāng)患者出現(xiàn)AR，應(yīng)及時(shí)調(diào)整治療方案，優(yōu)化抗血小板治療。目前推薦的缺血性卒中患者阿司匹林給藥劑量為均一化治療方案，沒有對(duì)患者進(jìn)行危險(xiǎn)因素分層，未來個(gè)體化抗血小板治療將成為發(fā)展方向。有學(xué)者認(rèn)為通過AR實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)結(jié)果來調(diào)整抗血小板治療方案是合理的[19]。在臨床實(shí)踐中對(duì)規(guī)律服用抗血小板藥物仍存在癥狀性缺血性事件的患者可以進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)，以篩選出具有AR患者。對(duì)于存在AR的患者可以采用個(gè)性化的抗血小板治療計(jì)劃，如調(diào)整阿司匹林劑量、聯(lián)合應(yīng)用氯吡格雷或更換為其他抗血小板藥物。

表2 AR與不良結(jié)局分析

本研究有一定的局限性：為單中心研究，樣本量較少，由此可能造成選擇偏倚。未來需要進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，進(jìn)行多中心、大樣本研究，并延長(zhǎng)隨訪時(shí)間，以進(jìn)一步驗(yàn)證上述結(jié)論。