血清堿性磷酸酶水平與輕型腦梗死患者卒中復(fù)發(fā)相關(guān)性研究

逯青麗，劉仲仲，藺雪梅，曹歡，王靜，劉佩，王芳，史亞玲，王清，劉國正，吳松笛

作者單位

710002 西安西安市第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科

輕型腦梗死是一類發(fā)病時(shí)臨床癥狀輕微的缺血性腦血管疾病，具有較高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，如不進(jìn)行積極治療，可導(dǎo)致患者殘疾或死亡[1-2]。隨著患病率的增加，輕型腦梗死的復(fù)發(fā)問題日益受到關(guān)注[2-3]。血清堿性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）是一種催化鈣化抑制劑有機(jī)焦磷酸鹽水解的酶，在體內(nèi)參與動(dòng)脈粥樣硬化形成、炎癥反應(yīng)等病理生理過程[4]。既往研究發(fā)現(xiàn)血清ALP與腦梗死患者的疾病嚴(yán)重程度、預(yù)后不良事件和全因死亡風(fēng)險(xiǎn)有一定的相關(guān)性[4-6]。新近研究報(bào)道血清ALP升高與腦梗死卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)[6-7]。本研究基于西安市腦卒中數(shù)據(jù)庫[8]，擬探討血清ALP水平與輕型腦梗死患者1年卒中復(fù)發(fā)的相關(guān)性，以期為輕型腦梗死防治提供一定理論依據(jù)。

1 研究對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 回顧性納入西安腦卒中數(shù)據(jù)庫2015年1月1日-12月31日連續(xù)登記的輕型腦梗死住院患者，該數(shù)據(jù)庫包括西安地區(qū)4所三級(jí)甲等醫(yī)院，西安市第一醫(yī)院、西安市中心醫(yī)院、西安市第九醫(yī)院和西安市中醫(yī)醫(yī)院。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①臨床診斷為急性腦梗死，符合世界衛(wèi)生組織診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]，并經(jīng)頭顱CT或MRI證實(shí)；②入院NIHSS評(píng)分≤3分[10]；③年齡≥18歲；④發(fā)病至入院時(shí)間≤7 d；⑤入院24 h內(nèi)均進(jìn)行血清ALP檢測(cè)；⑥研究數(shù)據(jù)齊全，均有1年隨訪資料。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①頭顱CT或MRI證實(shí)腦出血或蛛網(wǎng)膜下腔出血；②非腦血管病事件，如原發(fā)腦腫瘤、腦轉(zhuǎn)移瘤、硬膜下出血、腦外傷等；③起病到入院時(shí)間＞7 d；④已確診的肝病（患者自述肝臟相關(guān)病史或總膽紅素水平升高超過1.3 mg/dL）[11]、嚴(yán)重腎臟疾病、惡性腫瘤、血液及骨骼系統(tǒng)疾病、嚴(yán)重感染性疾病等。

1.2 資料收集 本研究通過西安腦卒中數(shù)據(jù)庫平臺(tái)，收集包括患者的人口學(xué)特征（年齡、性別）、危險(xiǎn)因素（吸煙、飲酒、高血壓、糖尿病、心房顫動(dòng)和既往卒中史）、心率、入院24 h內(nèi)實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)指標(biāo)（TC、TG、HDL-C、LDL-C、空腹血糖、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、同型半胱氨酸、肌酐、尿素氮、尿酸、白細(xì)胞和CRP）等基線資料，以及繼發(fā)肺炎、出院mRS評(píng)分等。其中相關(guān)危險(xiǎn)因素的定義和標(biāo)準(zhǔn)同中國國家卒中登記研究（China National Stoke Registry，CNSR）[12]。

1.3 血清堿性磷酸酶檢測(cè)與分組 血清ALP水平檢測(cè)方法為入院24 h內(nèi)抽取空腹血樣，各研究中心采用非冷凍血樣自動(dòng)生化儀速率法檢測(cè)；實(shí)驗(yàn)室的基準(zhǔn)根據(jù)制造商的規(guī)格進(jìn)行了量化。將血清ALP按照四分位數(shù)分組法分為四組，各組范圍如下：Q1組為≤62.7 U/L，Q2組為62.7～75.3 U/L，Q3組為75.3～92.8 U/L，Q4組為＞92.8 U/L[7]。

1.4 隨訪 以患者入院確診時(shí)間作為起點(diǎn)，分別在1個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月和1年采取電話或當(dāng)面問詢的形式對(duì)患者卒中復(fù)發(fā)、全因死亡和預(yù)后不良進(jìn)行隨訪，時(shí)間誤差≤7 d。本研究觀察的終點(diǎn)事件為研究對(duì)象1年內(nèi)出現(xiàn)卒中復(fù)發(fā)。對(duì)于拒絕繼續(xù)參加登記的患者或者5個(gè)工作日期間每天3次電話聯(lián)系仍不能隨訪到的患者視為失訪。

卒中復(fù)發(fā)定義為隨訪中再次出現(xiàn)新發(fā)的急性卒中事件，包括腦梗死、腦出血、蛛網(wǎng)膜下腔出血[6]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用Empower Stats與R軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料以百分比（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以表示，多組間比較采用方差分析；不符合正態(tài)分布以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）表示，多組間比較采用Kruskal-Wallis秩和檢驗(yàn)。通過單因素和多因素Logistic回歸分析血清ALP與輕型腦梗死患者1年卒中復(fù)發(fā)的關(guān)系。校正變量的篩選根據(jù)臨床意義或者對(duì)效應(yīng)值OR的影響是否超過10%來確定，趨勢(shì)檢驗(yàn)組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 共入組933例輕型腦梗死患者，排除缺失血清ALP檢測(cè)結(jié)果的患者38例，最終納入895例。平均年齡為63.52±12.31歲，男性572例（63.9%），女性323例（36.1%），入院NIHSS評(píng)分中位數(shù)為2分。1年內(nèi)發(fā)生卒中復(fù)發(fā)共計(jì)26例（2.9%），其中血清ALP Q1～Q4組分別為4例（1.7%）、5例（2.2%）、8例（3.5%）和9例（4.5%），各組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。2.2 血清ALP四分組患者臨床特征 比較輕型腦梗死患者血清ALP四分組（Q1～Q4組）間的人口學(xué)特征、既往史、入院和出院評(píng)估、并發(fā)癥和重要的臨床檢驗(yàn)數(shù)據(jù)等基線特征。血清ALP四分組組間整體比較發(fā)現(xiàn)性別、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)移酶水平差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。其余變量組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表1）。

2.3 血清ALP與輕型腦梗死患者1年卒中復(fù)發(fā)回歸分析 校正相關(guān)混雜因素（年齡、性別、吸煙、飲酒、高血壓、糖尿病、心房顫動(dòng)、既往卒中史、心率、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、肌酐和CRP）后，多因素Logistic回歸分析顯示，血清ALP每升高1 U/L，輕型腦梗死患者的1年卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增加2%；每升高10 U/L，1年卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增加19%（表2）。曲線擬合分析顯示，隨著血清ALP水平增高，輕型腦梗死患者的1年卒中復(fù)發(fā)率呈上升趨勢(shì)（圖1）。

將血清ALP按照四分位數(shù)分組法分為四組處理，校正相關(guān)混雜因素后，多因素Logistic回歸分析顯示，高水平組（Q2～Q4組）的1年卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)與最低水平組（Q1組）差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表2）。趨勢(shì)檢驗(yàn)分析顯示，血清ALP四分組間1年卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)升高趨勢(shì)無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（校正后趨勢(shì)檢驗(yàn)P=0.103）。

3 討論

ALP作為血管鈣化調(diào)節(jié)劑之一，在體內(nèi)參與動(dòng)脈粥樣硬化形成、炎癥反應(yīng)等病理生理過程[4]。輕型腦梗死因復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較高，近年受到關(guān)注[2，13]。既往已有臨床研究通過評(píng)估血清ALP水平，探討其與卒中預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性[4]。如Ryu等[5]與Zhong等[14]研究發(fā)現(xiàn)血清ALP對(duì)卒中患者的死亡有預(yù)測(cè)作用；Kim等[15]研究發(fā)現(xiàn)血清ALP可作為急性腦梗死患者早期預(yù)后不良的預(yù)測(cè)因素；Zong等[6]研究報(bào)道血清ALP水平升高與卒中患者的1年卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)。但血清ALP與輕型腦梗死的卒中復(fù)發(fā)是否相關(guān)？目前尚未有報(bào)道。本研究通過西安市腦卒中數(shù)據(jù)庫平臺(tái)，對(duì)血清ALP與輕型腦梗死患者1年卒中復(fù)發(fā)的相關(guān)性進(jìn)行了初步研究。

本次研究發(fā)現(xiàn)，西安地區(qū)輕型腦梗死患者的1年卒中復(fù)發(fā)率為2.9%，與Zhang等[16]研究非心源性輕型腦梗死患者1年卒中復(fù)發(fā)率3.3%相接近，低于Tan等[13]研究輕型腦梗死患者（NIHSS評(píng)分≤5分）1年卒中復(fù)發(fā)率13.2%及Park等[1]研究輕型腦梗死（NIHSS評(píng)分≤5分）或高危TIA患者1年卒中復(fù)發(fā)率6.1%。本次研究中輕型腦梗死患者1年卒中復(fù)發(fā)率較低，可能與區(qū)域性特點(diǎn)，包括地理環(huán)境、種族、生活方式、飲食習(xí)慣和醫(yī)療水平等因素有關(guān)。其中，自2013年氯吡格雷在高危急性非致殘性腦血管事件患者（Colopidogrel in High-Risk Patients with Acute Nondisabling Cerebrovascular Events，CHANCE）研究[10]陽性結(jié)果后，國內(nèi)輕型腦梗死患者得到更為積極的二級(jí)預(yù)防治療；本次西安卒中登記研究各

分中心對(duì)于輕型腦梗死患者多采用強(qiáng)化抗血小板藥物治療與規(guī)范二級(jí)預(yù)防[1，10，17]，可能是區(qū)域復(fù)發(fā)率較低的原因之一。

表1 血清ALP四分組患者臨床特征比較

圖1 校正后血清ALP水平與輕型腦梗死患者1年卒中復(fù)發(fā)率的曲線擬合圖

表2 血清ALP與1年卒中復(fù)發(fā)相關(guān)性回歸分析

本次研究提示血清ALP可能是輕型腦梗死患者1年卒中復(fù)發(fā)的獨(dú)立影響因素?？赡艿臋C(jī)制包括：①參與動(dòng)脈鈣化調(diào)節(jié)：ALP可通過水解作用使得有機(jī)焦磷酸鹽失去活性，加速血管鈣化[18-19]。ALP還可通過誘導(dǎo)靜脈膠原蛋白在血管壁沉積介導(dǎo)血管鈣化，導(dǎo)致微血管功能障礙[11，20]。血管鈣化導(dǎo)致血管硬化、衰老，進(jìn)而導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化[21]。隨著血清ALP水平增高，血管鈣化明顯，繼而促進(jìn)血管疾病事件發(fā)生。②改變血管內(nèi)皮穩(wěn)態(tài)：ALP高度表達(dá)在腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞中，內(nèi)皮細(xì)胞在維持血管內(nèi)穩(wěn)態(tài)中尤為重要[4，22]。研究發(fā)現(xiàn)血清ALP升高與原發(fā)性高血壓患者的血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙相關(guān)[23]。③參與炎癥反應(yīng)：血清ALP被認(rèn)作是一種炎癥標(biāo)志物，在炎癥的分解和進(jìn)展平衡之間起著負(fù)反饋調(diào)節(jié)的作用，加重神經(jīng)退行性變[24]。

本研究將血清ALP按照四分位數(shù)分組法分為四組處理，校正相關(guān)混雜因素后采用Logistic回歸發(fā)現(xiàn)，最低水平組（Q1組）與高水平組（Q2～Q4組）的1年卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但Q2組、Q3組和Q4組的效應(yīng)值（OR值）均較Q1組升高。可能由于本研究納入的樣本量較小，各組間復(fù)發(fā)的例數(shù)差異不大，導(dǎo)致升高的趨勢(shì)無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但仍具有一定的臨床參考意義。

本研究具有一定的局限性，具體包括：①各分中心為區(qū)域內(nèi)三級(jí)甲等醫(yī)院數(shù)據(jù)，未納入社區(qū)醫(yī)院等基層單位，存在數(shù)據(jù)偏倚；②樣本量相對(duì)較小，觀察周期還相對(duì)較短；③缺乏包括抗血小板聚集和他汀類藥物干預(yù)的數(shù)據(jù)等。后續(xù)研究中我們將逐步協(xié)調(diào)各中心的卒中質(zhì)量控制，對(duì)相關(guān)指標(biāo)進(jìn)行質(zhì)控和同質(zhì)化管理。最新的卒中登記中已經(jīng)納入藥物、卒中TOAST分型等指標(biāo)。