腦小血管病總負(fù)荷評(píng)分與靜脈溶栓治療急性缺血性卒中患者1年預(yù)后相關(guān)性研究

楊苗娟，曾思琳，徐鉛輝，方俊林，王穎，郭毅

腦小血管?。╟erebral small vessel disease，CSVD）是一組由不同病因累及腦內(nèi)微、小動(dòng)脈，毛細(xì)血管及微小靜脈，引發(fā)血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷、血腦屏障破壞、腦組織缺血等一系列病理生理改變，導(dǎo)致相應(yīng)的臨床和影像綜合征。其主要特點(diǎn)為腦深部灰質(zhì)和白質(zhì)的結(jié)構(gòu)損害，臨床上主要表現(xiàn)為反復(fù)卒中發(fā)作、認(rèn)知功能下降、步態(tài)不穩(wěn)等。MRI被認(rèn)為是診斷CSVD金標(biāo)準(zhǔn)，CSVD在MRI成像上表現(xiàn)多樣，主要包括：腦白質(zhì)病變（white matter hyperintensities，WMH）、擴(kuò)大的血管周?chē)g隙（enlarged perivascular spaces，ePVS）、腔隙性腦梗死（lacunar infarcts，LI）、腦微出血（cerebral microbleeds，CMBs）和腦萎縮[1]。大部分CSVD與急性缺血性卒中（acute ischemic stroke，AIS）具有相同的危險(xiǎn)因素，如年齡、高血壓等[2]，目前臨床研究主要集中在單一CSVD對(duì)AIS預(yù)后的影響方面。鑒于CSVD是具有不同成像表型的綜合結(jié)果，研究其單一成像特點(diǎn)而忽略其他影像表現(xiàn)類(lèi)型，不能全面地評(píng)估CSVD影像。為全面評(píng)估各種類(lèi)型CSVD累積效應(yīng)，研究者提出了CSVD總負(fù)荷評(píng)分的概念[3]，部分研究已探討了其與AIS臨床預(yù)后的相關(guān)性[4-6]。rt-PA靜脈溶栓治療發(fā)病3～4.5 h的AIS療效明確[7]，有益于AIS患者長(zhǎng)期預(yù)后[8-9]。合并CSVD對(duì)AIS患者靜脈溶栓治療臨床預(yù)后影響值得研究探討，但目前的研究主要集中在CSVD對(duì)其90 d內(nèi)短期預(yù)后影響，缺乏長(zhǎng)期影響研究。本文利用CSVD總負(fù)荷評(píng)分進(jìn)一步探討CSVD對(duì)AIS患者rt-PA靜脈溶栓1年預(yù)后的影響，為臨床、預(yù)防工作提供參考。

1 研究對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 本研究為前瞻性研究，連續(xù)納入2017年1月-2018年12月于深圳市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院并接受rt-PA靜脈溶栓治療的AIS患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡18～80歲，符合AIS靜脈溶栓適應(yīng)證并完成靜脈溶栓患者；②溶栓后24 h內(nèi)復(fù)查頭顱CT評(píng)估有無(wú)出血轉(zhuǎn)化，發(fā)病1周內(nèi)完善MRI檢查（包括但不限于T1WI、T2WI、DWI、FLAIR，SWI序列）。排除標(biāo)準(zhǔn)：①靜脈溶栓禁忌證；②溶栓后進(jìn)行動(dòng)脈內(nèi)治療橋接患者；③發(fā)病前mRS評(píng)分≥2分；④合并惡性腫瘤影響生命周期。

溶栓治療方案按照《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2014》[7]執(zhí)行，rt-PA為德國(guó)勃林格英格翰公司生產(chǎn)干粉制劑，規(guī)格為每支50 mg。本研究所有患者簽署知情同意書(shū)，并且通過(guò)深圳市人民醫(yī)院倫理委員會(huì)認(rèn)證。

1.2 臨床資料收集 收集患者的基線(xiàn)資料，包括性別、年齡、發(fā)病至溶栓治療時(shí)間（onset to needle time，ONT）、入院至靜脈溶栓時(shí)間（door to needle time，DNT）、基線(xiàn)NIHSS評(píng)分、既往病史（包括卒中、高血壓病、糖尿病、高脂血癥、心房顫動(dòng)、卵圓孔未閉或心臟瓣膜病，吸煙史等）、相關(guān)實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)（空腹血糖、糖化血紅蛋白、血脂等）、住院天數(shù)、出院NIHSS評(píng)分等。將吸煙≥1支/天，且吸煙時(shí)間≥1年者定義為有吸煙史。

1.3 腦小血管病負(fù)荷評(píng)分及分組 由1位神經(jīng)影像科專(zhuān)家對(duì)影像資料進(jìn)行盲評(píng)，按照2013年歐洲頭顱影像學(xué)上腦損傷的間接征象血管變化的神經(jīng)影像學(xué)報(bào)告標(biāo)準(zhǔn)（STandards for ReportIng Vascular changes on nEuroimaging，STRIVE）[10]及Staals等[3]的CSVD總負(fù)荷評(píng)分量表進(jìn)行評(píng)分：①WMH為腦白質(zhì)異常信號(hào)，T1WI低信號(hào)或等信號(hào)，T2WI、FLAIR上高信號(hào)，大小不等；根據(jù)Fazeka直觀評(píng)分量表，定義WMH≥2級(jí)記為1分；②LI為存在直徑為3～15 mm，無(wú)癥狀的皮質(zhì)下圓形、類(lèi)圓形病灶且DWI呈低信號(hào)，F(xiàn)LAIR上有高信號(hào)環(huán)繞，存在則記為1分；③ePVS為直徑＜3 mm，呈圓形或線(xiàn)條狀包繞血管、沿著血管走行的充滿(mǎn)液體信號(hào)的間隙，MRI各序列呈腦脊液等信號(hào)，當(dāng)ePVS個(gè)數(shù)≥11個(gè)記為1分；④CMBs定義為在SWI上出現(xiàn)在幕下、深部或腦葉，呈圓形或類(lèi)圓形、直徑2～5 mm的低信號(hào)區(qū)域，周?chē)鸁o(wú)水腫，記為1分。CSVD總負(fù)荷評(píng)分為0～4分，按照評(píng)分分為5組。

1.4 預(yù)后評(píng)定指標(biāo) 采用mRS量表作為評(píng)定AIS患者靜脈溶栓后1年不良預(yù)后的工具。通過(guò)電話(huà)隨訪(fǎng)，定義mRS評(píng)分3～6分為預(yù)后不良。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)分析軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。正態(tài)分布計(jì)量資料采用表示，兩組采用t檢驗(yàn)，多組采用方差分析（ANOVA）、SNK檢驗(yàn)進(jìn)行整體組間比較；非正態(tài)分布計(jì)量資料用中位數(shù)（四分位數(shù)間距）表示，兩組采用Mann-Whitney檢驗(yàn)，多組采用Kruskal-Wallis檢驗(yàn)進(jìn)行組間整體組間比較；計(jì)數(shù)資料采用頻數(shù)（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確概率法進(jìn)行組間比較。將單因素分析中P＜0.05的變量作為自變量納入多因素Logistic回歸模型，分析1年預(yù)后的獨(dú)立影響因素。利用ROC曲線(xiàn)分析獨(dú)立影響因素對(duì)AIS靜脈溶栓后1年不良預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基線(xiàn)資料 最終共納入135例靜脈溶栓的AIS患者，平均年齡為61.56±12.64歲，男性94例（69.6%），溶栓前NIHSS評(píng)分為5（3～10）分，ONT為149.24±40.38 min，平均住院天數(shù)為9（7～12）d。其中CVSD總負(fù)荷評(píng)分0分者17例（12.59%），1分者44例（32.59%），2分者38例（28.15%），3分者30例（22.22%），4分者6例（4.44%）。CSVD各亞型中WMH為37例（27.4%）、LI為107例（79.3%）、ePVS為46例（34.1%）、CMBs為39例（28.9%）（表1）。

2.2 不同腦小血管病總負(fù)荷評(píng)分組基線(xiàn)資料根據(jù)CSVD總負(fù)荷評(píng)分（0～4分）將所有入組患者分為5組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)患者年齡、高血壓病史、吸煙史各組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其他基線(xiàn)資料組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表1）。

2.3 1年后功能預(yù)后的影響因素 完成1年隨訪(fǎng)132例，失訪(fǎng)3例，其中mRS評(píng)分0分者44例（33.3%）、1分者24例（18.2%），2分者23例（17.4%）、3分者12例（9.1%）、4分者8例（6.1%）、5分者8例（6.1%），死亡（mRS評(píng)分6分）13例（9.8%）。預(yù)后不良組（mRS評(píng)分3～6分）41例，預(yù)后良好組（mRS評(píng)分0～2分）91例，兩組間CSVD總負(fù)荷評(píng)分分布差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.001）（圖1）。

2.3.1 功能預(yù)后不良的單因素分析 單因素分析結(jié)果顯示，預(yù)后不良組患者年齡更大，吸煙比例更高，空腹血糖水平更高，溶栓前NIHSS評(píng)分、CSVD總負(fù)荷評(píng)分更高，WMH、ePVS、CMBs患者比例更高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表2）。

2.3.2 功能預(yù)后不良的多因素分析 將單因素分析中P＜0.05的變量（年齡、吸煙、空腹血糖、溶栓前NIHSS評(píng)分、WMH、ePVS、CMBs、CSVD總負(fù)荷評(píng)分）作為自變量納入多因素模型中，發(fā)現(xiàn)溶栓前NIHSS評(píng)分（OR1.615，95%CI1.209～2.157，P=0.001）、CSVD總負(fù)荷評(píng)分（OR1.570，95%CI1.095～4.094，P=0.026）為AIS靜脈溶栓患者1年功能預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

表1 腦小血管病總負(fù)荷評(píng)分臨床資料

圖1 預(yù)后良好與預(yù)后不良患者CSVD總負(fù)荷評(píng)分分布情況

2.3.3 ROC曲線(xiàn)分析獨(dú)立影響因素對(duì)1年不良預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值 在ROC曲線(xiàn)分析中，CSVD總負(fù)荷評(píng)分2.5分[ROC曲線(xiàn)下面積（area under the ROC curve，AUC）0.735，95%CI0.641～0.828，P＜0.001]是評(píng)估AIS靜脈溶栓后1年預(yù)后最佳臨界值。CSVD總負(fù)荷評(píng)分最佳臨界值的敏感度為52%，特異度為83%。溶栓前NIHSS評(píng)分6.5分是評(píng)估預(yù)后的最佳臨界值（AUC 0.773，95%CI0.684～0.862，P＜0.001），其相應(yīng)的敏感度為66%，特異度為72%（圖2）。

表2 預(yù)后不良的單因素分析

3 討論

CSVD是一種常見(jiàn)的與年齡相關(guān)的腦血管疾病，是導(dǎo)致老年群體功能喪失、殘疾和認(rèn)知能力下降的主要原因之一。CSVD病因以與年齡及血管危險(xiǎn)因素相關(guān)的小動(dòng)脈硬化最常見(jiàn)，占缺血性卒中病因的25%～50%[11]。無(wú)論是WMH還是CMBs，CSVD患病率均隨著年齡增長(zhǎng)逐年增加[12]。本研究結(jié)果也證實(shí)不同CSVD總負(fù)荷評(píng)分患者年齡存在差異。

圖2 ROC曲線(xiàn)分析CSVD總負(fù)荷評(píng)分與溶栓前NIHSS評(píng)分對(duì)1年預(yù)后不良的預(yù)測(cè)價(jià)值

合并CSVD的AIS患者靜脈溶栓治療后發(fā)生出血轉(zhuǎn)化及臨床預(yù)后逐漸被研究者關(guān)注。目前研究主要集中在單一類(lèi)型CSVD與靜脈溶栓后缺血性卒中患者出血轉(zhuǎn)化及臨床預(yù)后相關(guān)性，結(jié)論并不統(tǒng)一。2016年Stroke雜志發(fā)表一項(xiàng)薈萃分析表明，腦白質(zhì)疏松癥不僅增加急性卒中患者靜脈溶栓后出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)，而且與患者3～6個(gè)月預(yù)后不良相關(guān)[13]。臨床中急性卒中患者可能不同類(lèi)型CSVD共存，因此為全面評(píng)估患者CSVD負(fù)荷情況，Staals等[3]根據(jù)影像學(xué)特點(diǎn)提出CSVD總負(fù)荷評(píng)分量表。2017年Song等[5]發(fā)現(xiàn)CSVD總負(fù)荷評(píng)分是預(yù)測(cè)AIS患者死亡率的標(biāo)志物。

目前CSVD總負(fù)荷評(píng)分量表與AIS患者rt-PA靜脈溶栓后臨床預(yù)后關(guān)系的研究較少。劉雪云等[14]評(píng)估了CSVD總負(fù)荷評(píng)分與AIS靜脈溶栓治療后出血轉(zhuǎn)化及90 d預(yù)后相關(guān)性，結(jié)果表明CVSD總負(fù)荷評(píng)分不僅是靜脈溶栓出血轉(zhuǎn)化的預(yù)測(cè)因素，也是90 d不良預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（OR3.157，95%CI2.120～4.703）[15]。較多的臨床試驗(yàn)結(jié)果已表明rt-PA靜脈溶栓治療有利于改善AIS患者長(zhǎng)期預(yù)后[9，16-18]，1年內(nèi)預(yù)后良好（mRS評(píng)分0～1分）達(dá)41%[9]，1年死亡率為24%、3年死亡率為34%，4年死亡率為47%，均較非rt-PA靜脈溶栓治療預(yù)后良好[18]。目前，CSVD與rt-PA靜脈溶栓后AIS患者長(zhǎng)期預(yù)后的關(guān)系研究很少，本研究對(duì)此類(lèi)患者1年預(yù)后的隨訪(fǎng)發(fā)現(xiàn)，溶栓前NIHSS評(píng)分、CSVD總負(fù)荷評(píng)分是1年功能預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，CSVD總負(fù)荷評(píng)分≥3分患者更可能出現(xiàn)rt-PA靜脈溶栓治療后1年功能預(yù)后不良，其敏感度為52%，特異度為83%。敏感度和特異度較低可能是由于本研究的樣本少有關(guān)。

本研究還發(fā)現(xiàn)，入院時(shí)NIHSS評(píng)分≥7分患者更可能出現(xiàn)1年功能預(yù)后不良，與之前的研究相似[19]。CMBs、WMH、LI和ePVS與預(yù)后不良相關(guān)性有待進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量進(jìn)行研究。因CSVD的各種亞型可并存于同一患者，CSVD總負(fù)荷評(píng)分能較好評(píng)估腦小血管損傷的全腦累積效應(yīng)。CSVD總負(fù)荷評(píng)分預(yù)測(cè)功能預(yù)后優(yōu)于單一CSVD的評(píng)價(jià)。

AIS后CSVD總負(fù)荷影響功能結(jié)局的機(jī)制尚不完全清楚。CSVD總負(fù)荷反映全腦小血管損傷的長(zhǎng)期累積結(jié)果，反映腦內(nèi)神經(jīng)儲(chǔ)備功能下降，可能是腦組織對(duì)缺血缺氧和其他損傷易感性增加的標(biāo)志[2，20]。較重的CSVD總負(fù)荷合并AIS可能破壞腦白質(zhì)的微觀結(jié)構(gòu)，破壞大腦的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，從而損害大腦的可塑性和代償機(jī)制，減緩卒中后神經(jīng)功能的恢復(fù)[21-22]。當(dāng)CSVD破壞大腦認(rèn)知、運(yùn)動(dòng)網(wǎng)絡(luò)時(shí)，可影響患者學(xué)習(xí)能力、神經(jīng)功能恢復(fù)，最終影響神經(jīng)功能長(zhǎng)期預(yù)后[23]。越來(lái)越多的證據(jù)表明，較重的CSVD總負(fù)荷可獨(dú)立導(dǎo)致患者進(jìn)行性認(rèn)知障礙、癡呆和步態(tài)/平衡障礙[24-25]。CSVD相關(guān)的認(rèn)知及執(zhí)行功能障礙不僅會(huì)損害患者的運(yùn)動(dòng)和學(xué)習(xí)功能，還會(huì)損害患者參與康復(fù)和遵守治療的依從性，從而導(dǎo)致功能恢復(fù)不良。

綜上所述，本研究結(jié)果表明CSVD總負(fù)荷評(píng)分與經(jīng)rt-PA靜脈溶栓AIS患者1年功能不良預(yù)后相關(guān)，相比單一CSVD，CSVD總負(fù)荷評(píng)分對(duì)AIS靜脈溶栓后長(zhǎng)期預(yù)后評(píng)估更具價(jià)值。本研究尚存不足：本研究為單中心小樣本研究，部分患者因病情嚴(yán)重或其他因素未入組，可能存在選擇偏倚。下一步將進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，評(píng)估CSVD總負(fù)荷對(duì)AIS患者靜脈溶栓后出血轉(zhuǎn)化及其他缺血事件的影響。