臨床研究數(shù)據(jù)管理與共享最新進(jìn)展

李皓琳，姜勇，2，3

作者單位

1100070 北京國家神經(jīng)系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心

2首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院神經(jīng)病學(xué)中心

3北京大數(shù)據(jù)精準(zhǔn)醫(yī)療高精尖創(chuàng)新中心（北京航空航天大學(xué)&首都醫(yī)科大學(xué)）

隨著人口老齡化帶來的慢性疾病負(fù)擔(dān)加重、醫(yī)療支出不斷升高、醫(yī)療人員短缺等問題的日益凸顯，2016年，科技部把精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究上升到了國家戰(zhàn)略高度[1]。在2017年的第二屆大數(shù)據(jù)科學(xué)與工程國際會(huì)議上，中國科學(xué)院陳潤生院士又高度總結(jié)了精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的本質(zhì)，即大數(shù)據(jù)和醫(yī)療的結(jié)合[1]。醫(yī)療健康產(chǎn)業(yè)利用大數(shù)據(jù)，可以提高診斷準(zhǔn)確度，提高療效，降低費(fèi)用和減少不必要的資源浪費(fèi)，而精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)和大數(shù)據(jù)的發(fā)展不僅離不開數(shù)據(jù)共享來推動(dòng)，更需要高效規(guī)范的數(shù)據(jù)管理體系來輔助。

臨床醫(yī)學(xué)與人類的健康息息相關(guān)，該領(lǐng)域的研究也日漸活躍，因此對(duì)于數(shù)據(jù)的完整性和準(zhǔn)確性具有更高的要求，同時(shí)對(duì)數(shù)據(jù)共享和重新利用的需求也愈發(fā)迫切[2]。臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)是指在臨床研究中產(chǎn)生的一系列事實(shí)的記錄[3]。臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的質(zhì)量、真實(shí)性和完整性是評(píng)價(jià)試驗(yàn)藥物有效性和安全性的基礎(chǔ)，而標(biāo)準(zhǔn)化的數(shù)據(jù)格式更是有助于建立醫(yī)療信息互通性，實(shí)現(xiàn)無縫數(shù)據(jù)交換及共享[3]。嚴(yán)格實(shí)施臨床數(shù)據(jù)管理流程，有助于切實(shí)提高科研數(shù)據(jù)的真實(shí)性，促進(jìn)試驗(yàn)進(jìn)展的高效性，而積極開展數(shù)據(jù)共享有助于減少無端重復(fù)研究所造成的資金浪費(fèi)，促進(jìn)臨床科研的深度發(fā)展，為醫(yī)療健康大數(shù)據(jù)提供高質(zhì)量的數(shù)據(jù)來源。

對(duì)比國際，我國在臨床數(shù)據(jù)的管理與共享方面尚處于初級(jí)階段。因此，希望通過對(duì)國際臨床數(shù)據(jù)管理與共享發(fā)展歷程的總結(jié)，重點(diǎn)列舉美國、歐洲在數(shù)據(jù)共享方面的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，為我國臨床數(shù)據(jù)管理和共享的發(fā)展提供借鑒。

1 臨床研究數(shù)據(jù)管理的發(fā)展歷程

1.1 臨床數(shù)據(jù)管理的國際標(biāo)準(zhǔn) 國際上對(duì)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的管理有著較為完備的標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)管理規(guī)程有著較為詳細(xì)的指南和條例。1977年，美國食品藥品監(jiān)督管理局頒布《聯(lián)邦管理法典》，第一次提出了臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范的概念，并對(duì)高質(zhì)量數(shù)據(jù)進(jìn)行了定義[2]。1996年，國際人用藥品注冊(cè)技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)（International Conference on Harmonization of Technical Re qu i rement s for Reg istration of Pharmaceuticals for Human Use，ICH）結(jié)合美國、歐盟和日本的法規(guī)，借鑒北歐國家、澳大利亞、加拿大和世界衛(wèi)生組織的條例，制定了臨床試驗(yàn)管理規(guī)范[4-6]，對(duì)試驗(yàn)過程的記錄、源數(shù)據(jù)、數(shù)據(jù)核查等都提出了原則性的規(guī)定[5-6]。2016年，ICH在臨床試驗(yàn)管理規(guī)范中添加了對(duì)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的電子記錄和電子簽名的規(guī)定，并在計(jì)算機(jī)系統(tǒng)的驗(yàn)證、稽查軌跡，以及文件記錄的復(fù)制等方面提出了明確的要求[5-6]。

為彌補(bǔ)臨床數(shù)據(jù)管理具體操作規(guī)范在國際統(tǒng)一性上的空白，2000年臨床數(shù)據(jù)管理協(xié)會(huì)發(fā)布了臨床研究數(shù)據(jù)管理規(guī)范，為臨床數(shù)據(jù)采集、錄入、保存，不良事件報(bào)告，數(shù)據(jù)質(zhì)量控制，文件歸檔和人員培訓(xùn)等環(huán)節(jié)進(jìn)行了詳細(xì)的規(guī)定，并給予了相應(yīng)操作的最低和最高標(biāo)準(zhǔn)[7]。該文件作為現(xiàn)國際通用的臨床數(shù)據(jù)管理操作規(guī)范，廣泛應(yīng)用于北美、歐洲及日本等國家[7]。1.2 中國臨床數(shù)據(jù)管理政策的發(fā)展與現(xiàn)狀 相比歐美國家，我國在臨床數(shù)據(jù)管理經(jīng)驗(yàn)、數(shù)據(jù)管理的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程和臨床數(shù)據(jù)的執(zhí)行監(jiān)管方面亟須進(jìn)一步加強(qiáng)和完善。我國現(xiàn)行的臨床數(shù)據(jù)管理規(guī)范是由國家藥品監(jiān)督管理局（National Medical Products Administration，NMPA）于2003年9月修訂發(fā)布的[8]。2016年12月，NMPA又增加了對(duì)電子數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)運(yùn)行與安全性的規(guī)定、對(duì)數(shù)據(jù)質(zhì)量的要求和對(duì)電子數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)的權(quán)限管理和稽查軌跡的要求[9]。中國現(xiàn)行的臨床試驗(yàn)管理規(guī)范是參考國際通用的標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)中國國情制定的?？傮w來說，中國的臨床試驗(yàn)管理規(guī)范注重臨床研究批準(zhǔn)權(quán)和管理權(quán)的集中管控，很看重研究開展的資格、資質(zhì)和時(shí)間段；而在ICH的臨床試驗(yàn)管理規(guī)范中，開展研究的門檻較低，但是過程中的質(zhì)量監(jiān)督、安全性管控和最后的生產(chǎn)審批過程非常嚴(yán)格[2，5，8]。

雖然我國的《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》對(duì)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)管理提出了原則性要求，但仍缺乏執(zhí)行過程中的具體操作法規(guī)和技術(shù)規(guī)定。為解決我國臨床藥物試驗(yàn)規(guī)范化程度不高，實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)管理質(zhì)量良莠不齊的問題，NMPA于2016年7月頒布實(shí)施《數(shù)據(jù)管理工作技術(shù)指南》《藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計(jì)分析的計(jì)劃和報(bào)告指導(dǎo)原則》和《臨床試驗(yàn)的電子數(shù)據(jù)采集技術(shù)指導(dǎo)原則》，從以下六個(gè)方面提出具體操作要求：①數(shù)據(jù)管理相關(guān)人員的職責(zé)、資質(zhì)和培訓(xùn)；②管理系統(tǒng)的要求；③試驗(yàn)數(shù)據(jù)的標(biāo)準(zhǔn)化；④數(shù)據(jù)管理工作的主要內(nèi)容；⑤數(shù)據(jù)質(zhì)量的保障和評(píng)估；⑥安全性數(shù)據(jù)及嚴(yán)重不良事件[9-11]。

1.3 臨床數(shù)據(jù)管理政策的落實(shí) 為確保數(shù)據(jù)管理流程的責(zé)任化和規(guī)范化、確保研究數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性和完整性，數(shù)據(jù)管理部門需要制訂數(shù)據(jù)管理計(jì)劃（data management plan，DMP）內(nèi)容包括項(xiàng)目進(jìn)展中以及在項(xiàng)目結(jié)題后的數(shù)據(jù)收集、數(shù)據(jù)創(chuàng)建、數(shù)據(jù)組織、數(shù)據(jù)處理、數(shù)據(jù)存儲(chǔ)、數(shù)據(jù)共享和數(shù)據(jù)復(fù)用的全過程[12]。DMP在臨床研究中的重要性在近幾年凸顯，如美國國立衛(wèi)生研究院（National Institute of Health，NIH）、美國國家科學(xué)基金會(huì)（National Science Foundation，NSF）等機(jī)構(gòu)都將DMP作為必需文件納入項(xiàng)目提交審核要求中[13-14]。雖然我國并未強(qiáng)制規(guī)定科研單位提交DMP，但隨著國內(nèi)臨床研究數(shù)量及資助資金的飛速增長，對(duì)研究數(shù)據(jù)質(zhì)量的高要求是必然的趨勢(shì)，而DMP則會(huì)成為其中至關(guān)重要的環(huán)節(jié)[15]。

2 臨床研究數(shù)據(jù)的共享

近年來，隨著醫(yī)學(xué)研究數(shù)量的不斷增加，臨床研究數(shù)據(jù)也呈海量增長趨勢(shì)，但研究效率低、數(shù)據(jù)質(zhì)量缺陷和研究數(shù)據(jù)孤島化等問題也日益顯現(xiàn)[15]。鑒于此，科研領(lǐng)域逐漸認(rèn)識(shí)到研究數(shù)據(jù)合理共享的重要性。不僅可以推進(jìn)研究進(jìn)展、促進(jìn)數(shù)據(jù)再利用，同時(shí)通過深度挖掘已有數(shù)據(jù)，產(chǎn)生新的科學(xué)問題，可最大限度地推動(dòng)科技創(chuàng)新進(jìn)程。

2.1 臨床數(shù)據(jù)共享的國際經(jīng)驗(yàn) 近幾十年來，臨床研究數(shù)據(jù)的共享，特別是在卒中診療和術(shù)后恢復(fù)等領(lǐng)域的數(shù)據(jù)交互發(fā)展迅速。美國NIH在《NIH數(shù)據(jù)共享政策和實(shí)施指南》一文中指出在維護(hù)參與者隱私、保護(hù)機(jī)密和專有數(shù)據(jù)的同時(shí)，應(yīng)盡可能廣泛和自由地進(jìn)行數(shù)據(jù)共享[13]?；诖?，NIH要求自2003年10月1日起，凡提交基礎(chǔ)研究、臨床研究、臨床調(diào)查和NIH支持的其他類型的研究，適用于涉及人體的研究和不涉及人體的實(shí)驗(yàn)室研究，且項(xiàng)目期間任何一年直接預(yù)算費(fèi)用50萬美元或以上的申請(qǐng)人，需要提交數(shù)據(jù)共享計(jì)劃，或說明不能共享的原因[13]。英國醫(yī)學(xué)研究理事會(huì)（Medical Research Center，MRC）發(fā)布的數(shù)據(jù)共享政策中明確指出“公共資助的研究數(shù)據(jù)是公共產(chǎn)品，是出于公共利益而產(chǎn)生的，應(yīng)最大限度地公開獲取”[16]。自2005年起，要求由MRC資助的研究所產(chǎn)生的數(shù)據(jù)必須與適當(dāng)?shù)母哔|(zhì)量元數(shù)據(jù)一起發(fā)布；所有向MRC提交資助建議的申請(qǐng)人，均須在申請(qǐng)書內(nèi)附上一份數(shù)據(jù)管理計(jì)劃[16]。國際醫(yī)學(xué)雜志編輯委員會(huì)（International Committee of Medical Journal Editors，ICMJE）要求，2018年7月1日后提交到ICMJE期刊的臨床試驗(yàn)必須包含數(shù)據(jù)共享聲明[17]。2019年1月1日后入組患者的臨床試驗(yàn)在試驗(yàn)注冊(cè)時(shí)必須包含一個(gè)數(shù)據(jù)共享計(jì)劃，主要內(nèi)容包括：脫敏的個(gè)人數(shù)據(jù)是否共享，具體是什么數(shù)據(jù)，其他相關(guān)的文檔有哪些；數(shù)據(jù)共享的對(duì)象、訪問方式和分析內(nèi)容[17]。

當(dāng)前，國際上已經(jīng)建立了很多國家級(jí)、地域性的卒中數(shù)據(jù)庫，比如美國國立神經(jīng)系統(tǒng)疾病和卒中研究院（National Institute of Neurological Disorders and Stroke，NINDS）的Archived Clinical Research Datasets，共享了所有NINDS資助的臨床研究數(shù)據(jù)[18]。美國All of Us隊(duì)列也是高質(zhì)量的數(shù)據(jù)來源，該數(shù)據(jù)集涵蓋了超過100萬18歲及以上的美國居民，通過采集個(gè)人信息、電子病歷、生物樣本和可穿戴設(shè)備信息，研究健康與基因、臨床治療、生活方式及社會(huì)環(huán)境之間的關(guān)聯(lián)[19]。另外，歐洲卒中聯(lián)盟（European Stroke Organization，ESO）也建立了Angels Award Database，集成并共享歐洲地區(qū)卒中患者的診療病例[20]。英國的生物樣本庫UK Biobank同樣是卒中數(shù)據(jù)的優(yōu)質(zhì)來源，該項(xiàng)目自2006年開展，截至2010年已收集了50萬英國公民（40～69歲）的樣本信息和近10萬人的影像標(biāo)本，對(duì)研究卒中、心臟病等慢性疾病發(fā)揮了重要作用[21]。

除此之外，世界各地的研究人員也搭建了很多專項(xiàng)數(shù)據(jù)庫用于國際卒中數(shù)據(jù)共享。例如，由美國南加州大學(xué)發(fā)起的ATLAS（Anatomical Tracings of Lesion After Stroke）數(shù)據(jù)庫，存儲(chǔ)并共享了來自世界各地的百余卒中腦部掃描圖，以預(yù)測(cè)針對(duì)不同類型病患的最有效的康復(fù)療法[22]。世界各地的科學(xué)家可基于此進(jìn)行薈萃分析，了解病灶如何影響恢復(fù)；此外，很多研究者也在摸索利用機(jī)器學(xué)習(xí)和人工智能的方法，更加快捷地識(shí)別病灶，提高當(dāng)前病灶分割方法的準(zhǔn)確性，以幫助醫(yī)師制訂更適合患者的精準(zhǔn)診療和康復(fù)計(jì)劃[22]。

另外，基于卒中風(fēng)險(xiǎn)和治療結(jié)果與基因組學(xué)的關(guān)聯(lián)性認(rèn)知[23]，2007年國際卒中遺傳學(xué)聯(lián)盟（International Stroke Genetics Consortium，ISGC）成立，旨在通過整合、鏈接國家級(jí)生物信息存儲(chǔ)庫，例如美國的dbGAP（Database of Genotypes and Phenotypes）和歐洲基因表型庫（European Genomephenome Archive）等，完成確立影響卒中風(fēng)險(xiǎn)、預(yù)后和治療反應(yīng)的遺傳因素[24-26]，尋找代表遺傳風(fēng)險(xiǎn)的等位基因，開發(fā)卒中個(gè)性化治療的方法，以及建立具有可行臨床效果的全面卒中風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估體系[27]。

此外，為了提高不同地域、不同時(shí)期的臨床試驗(yàn)的可比性和普遍適用性，同時(shí)為將來的隨機(jī)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)提供依據(jù)和經(jīng)驗(yàn)借鑒，虛擬國際卒中試驗(yàn)檔案（Virtual International Stroke Trials Archive）應(yīng)運(yùn)而生[28-29]。這份檔案涵蓋了過去16年間，全球范圍內(nèi)的21個(gè)試驗(yàn)，有超過15 000例缺血性和出血性卒中患者的數(shù)據(jù)，并收錄了詳細(xì)的數(shù)據(jù)收集背景和方法，旨在為使用者提供匿名分析和假設(shè)檢驗(yàn)的平臺(tái)，鼓勵(lì)研究人員探索新穎的分析方式，并協(xié)助其規(guī)劃和制訂臨床試驗(yàn)方案[30]。

2.2 臨床數(shù)據(jù)共享的實(shí)踐 我國于2018年3月出臺(tái)的《科學(xué)數(shù)據(jù)管理辦法》從國家角度，提出了科學(xué)數(shù)據(jù)開放為主、多層級(jí)匯交的指導(dǎo)原則[31]?！秶鴦?wù)院辦公廳關(guān)于印發(fā)科學(xué)數(shù)據(jù)管理辦法的通知（國辦發(fā)〔2018〕17號(hào)）》要求：政府預(yù)算資金資助的各級(jí)科技計(jì)劃（專項(xiàng)、基金等）項(xiàng)目所形成的科學(xué)數(shù)據(jù)，應(yīng)由項(xiàng)目牽頭單位匯交到相關(guān)科學(xué)數(shù)據(jù)中心。各級(jí)科技計(jì)劃（專項(xiàng)、基金等）管理部門應(yīng)建立先匯交科學(xué)數(shù)據(jù)、再驗(yàn)收科技計(jì)劃（專項(xiàng)、基金等）項(xiàng)目的機(jī)制；項(xiàng)目/課題驗(yàn)收后產(chǎn)生的科學(xué)數(shù)據(jù)也應(yīng)進(jìn)行匯交[31]。

為提高開放數(shù)據(jù)的利用率，2014年由“聯(lián)合共建數(shù)據(jù)公平港口（Jointly Designing a Data Fairport）”的學(xué)術(shù)研討會(huì)提出了數(shù)據(jù)管理的FAIR原則，即“可查找（findable）、可訪問（accessible）、可互操作（interoperable）和可重用（reusable）”，該原則已在歐盟、美國、澳大利亞等國家普及（表1）[32-33]。

緊跟國際趨勢(shì)，2019年2月11日，中國科學(xué)院發(fā)布了《中國科學(xué)院科學(xué)數(shù)據(jù)管理與開放共享辦法（試行）》，其中強(qiáng)調(diào)科學(xué)數(shù)據(jù)應(yīng)按照分等級(jí)、符合FAIR原則的形式，適時(shí)向院外用戶開放共享[34]。文件中規(guī)定，數(shù)據(jù)管理方需要對(duì)科學(xué)數(shù)據(jù)進(jìn)行必要的分級(jí)分類、并明確每個(gè)級(jí)別或類別的開放共享?xiàng)l件[34]。此外，文件還對(duì)國際通用的FAIR原則做出了符合中國國情的詳細(xì)解讀和定義：

·可發(fā)現(xiàn)：每個(gè)數(shù)據(jù)集都應(yīng)被賦予符合國家標(biāo)準(zhǔn)，唯一且長期不變的標(biāo)識(shí)符，并配有規(guī)范的元數(shù)據(jù)描述，易于發(fā)現(xiàn)和定位；

·可訪問：在保障數(shù)據(jù)安全的同時(shí)，開放共享的數(shù)據(jù)應(yīng)公開提供穩(wěn)定且易于獲取的訪問地址和訪問方式；

表1 FAIR指導(dǎo)原則[32]

·可重用：開放共享的數(shù)據(jù)應(yīng)明確數(shù)據(jù)使用的條件和要求，具有對(duì)數(shù)據(jù)生成及處理過程、數(shù)據(jù)質(zhì)量等的詳細(xì)描述信息，符合相關(guān)的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范，以便可以在不同應(yīng)用中重復(fù)使用或與其他數(shù)據(jù)融合后使用[34]。

3 腦血管病臨床研究數(shù)據(jù)管理與共享的實(shí)踐

為解決腦血管病臨床研究數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一，現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)用率低的問題，國家神經(jīng)系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心建立了標(biāo)準(zhǔn)的腦血管病臨床研究公共數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)，專病分級(jí)數(shù)據(jù)元和數(shù)據(jù)元協(xié)同管理平臺(tái)，旨在形成一套統(tǒng)一的公共數(shù)據(jù)元及分病種的核心數(shù)據(jù)元來提高臨床研究數(shù)據(jù)質(zhì)量和促進(jìn)科學(xué)數(shù)據(jù)的共享。為應(yīng)對(duì)數(shù)據(jù)庫分散所造成的信息不暢和高質(zhì)量數(shù)據(jù)源緊缺的問題，中心通過匯交腦血管病防控領(lǐng)域大型社區(qū)隊(duì)列、臨床注冊(cè)登記隊(duì)列、多中心臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫和電子病歷系統(tǒng)數(shù)據(jù)，建立了腦血管病臨床研究大數(shù)據(jù)。通過建立高性能計(jì)算平臺(tái)，利用基于虛擬化的桌面云技術(shù)將數(shù)據(jù)和計(jì)算資源整合在一起，既保證了數(shù)據(jù)安全，又提高了數(shù)據(jù)分析效率，確保數(shù)據(jù)使用權(quán)和所有權(quán)有效分離，為推進(jìn)數(shù)據(jù)共享提供了一種高效的模式。

國家神經(jīng)系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心建立的國家神經(jīng)系統(tǒng)疾病臨床研究大數(shù)據(jù)管理和共享平臺(tái)，既整合了國家臨床醫(yī)學(xué)大數(shù)據(jù)資源目錄，還包含符合FAIR原則的專病臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫，為研究者提供一站式服務(wù)，使其可以更加快捷、精準(zhǔn)和高效地查找所需要的研究信息，對(duì)已有數(shù)據(jù)資源開展深度學(xué)習(xí)，為臨床試驗(yàn)提供新的發(fā)展方向。未來通過與國際卒中研究機(jī)構(gòu)的合作與數(shù)據(jù)共享，研究者可以通過平臺(tái)申請(qǐng)國外研究數(shù)據(jù)的使用權(quán)限，或?qū)崟r(shí)跟進(jìn)國內(nèi)外卒中領(lǐng)域研究的最新進(jìn)展等。該平臺(tái)的優(yōu)化有利于匯交臨床研究數(shù)據(jù)，開拓?cái)?shù)據(jù)共享模式，提高臨床研究的效率和質(zhì)量，促進(jìn)大數(shù)據(jù)技術(shù)應(yīng)用和發(fā)展，加速人工智能產(chǎn)品的研發(fā)和應(yīng)用，推動(dòng)醫(yī)學(xué)精準(zhǔn)化、個(gè)體化。

4 結(jié)語

精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)和大數(shù)據(jù)的發(fā)展不僅需要數(shù)據(jù)共享來推動(dòng)，更需要高效的數(shù)據(jù)管理體系來規(guī)范。醫(yī)療健康產(chǎn)業(yè)利用大數(shù)據(jù)可以提高臨床診斷的準(zhǔn)確性，更加精準(zhǔn)地預(yù)測(cè)治療方案的成本與療效。同時(shí)通過對(duì)人口健康數(shù)據(jù)的挖掘，可以為預(yù)測(cè)疾病爆發(fā)和推動(dòng)個(gè)性化醫(yī)療的發(fā)展提供助力。此外，對(duì)臨床數(shù)據(jù)、研究數(shù)據(jù)、個(gè)人及公共健康數(shù)據(jù)等多元數(shù)據(jù)的匯交、分析、挖掘與共享，是推進(jìn)臨床決策、公共衛(wèi)生和健康管理發(fā)展的重要基礎(chǔ)。