重癥藥疹32例回顧性分析

趙文，郭書萍

作者單位：山西醫(yī)科大學第一醫(yī)院皮膚科，山西 太原030001

藥疹，包括輕型藥疹、重癥藥疹（Severe Drug Eruption，SDE），是皮膚科常見病之一。其中SDE分為四型，分別為重癥多形紅斑型藥疹（Stevens-Johnson Syndrome，SJS）、剝脫性皮炎型藥疹（Drug-Induced Exfoliative Dermatitis，ED）、大皰性表皮松解型藥疹（Toxic Epidermal Necrolysis，TEN）及藥物超敏反應綜合征（Drug Hypersensitivity Syndrome，DHS）等。本研究對山西醫(yī)科大學第一醫(yī)院收治的32例SDE病人進行了回顧分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料 筆者收集了2014年12月至2018年4月山西醫(yī)科大學第一醫(yī)院收治的SDE病人（篩選臨床確診且資料完整者32例）的臨床資料，包括一般資料、用藥史、治療方案、住院日、并發(fā)癥等，并展開回顧分析。病人或其近親屬知情同意，本研究符合《世界醫(yī)學協(xié)會赫爾辛基宣言》相關(guān)要求。

1.2 診斷及分類 所有病人發(fā)疹前都使用過相關(guān)藥物。診斷和分類標準遵循《中國臨床皮膚病學》[1]。

1.3 致敏藥物的確定及分類 基于病人的用藥史來實現(xiàn)對致敏藥物的探尋。將用藥史≥2種的病人歸類為不能明確致敏藥物組。分類則依據(jù)《新編藥物學》第16版[2]。

1.4 統(tǒng)計學方法 本研究采用SPSS 24.0進行統(tǒng)計。觀測資料中的計量數(shù)據(jù)，均通過正態(tài)性檢驗或經(jīng)log轉(zhuǎn)換，以描述，兩組間的比較為成組t檢驗。計數(shù)資料以例（%）描述，兩組間比較為χ2檢驗。檢驗水準α＝0.05。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 入組SDE病人32例，男性15例，女性17例，在年齡分布上較為分散，年齡范圍為8～79歲，年齡（45.19±21.01）歲。20～60歲的病人有21例（65.62%），男11例，女10例；＜20歲病人有 3例（9.38%），全為女性；＞60歲病人有8例（25.00%），男4例，女4例。SJS 20例（62.50%），男10例，女10例；TEN 8例（25.00%），男3例，女5例；ED 3例（9.38%），男2例，女1例；DHS 1例（3.12%），為女性。

2.2 致敏藥物 本研究中能確定致敏藥物的病人共25例（78.13%）。常見致敏藥物包括：抗癲癇藥9例（28.13%）、抗生素類藥7例（21.88%）、中藥/中成藥3例（9.38%）和解熱鎮(zhèn)痛藥2例（6.25%），共占比65.63%。其中卡馬西平導致的SDE最常見，共7例（相應的比重為21.88%）。過去≥2種用藥史的病人數(shù)量在試驗中總共為7例，致敏藥物無法被有效的明確（見表1）。

表1 重癥藥疹32例的致敏藥物分型

2.3 潛伏期 潛伏期范圍為1～40 d，潛伏期為（13.48±11.75）d。最常見四種藥物的潛伏期分別為：抗癲癇藥（22.44±13.97）d，抗生素類藥物潛伏期為（5.15±4.22）d，中藥/中成藥潛伏期為（5.67±5.51）d，解熱鎮(zhèn)痛藥潛伏期為（5.51±16.97）d。各型SDE潛伏期：ED潛伏期（28.33±20.21）d，SJS（11.78±10.40）d，TEN（10.57±8.12）d，DHS 20 d。

2.4 臨床表現(xiàn)及實驗室化驗檢查 對比文獻可知，全部病人臨床特點及分型與相關(guān)記錄是契合的[1]。常見的伴隨病癥有發(fā)熱、黏膜受累、血白細胞升高、肝功異常等。其中SJS病人常出現(xiàn)發(fā)熱、黏膜受累、血白細胞升高、肝功異常等。TEN病人最常出現(xiàn)黏膜受累、發(fā)熱等不適。本研究中3例ED病人均伴有發(fā)熱、白細胞升高等，而黏膜受累癥狀相對較輕。DHS病人伴有高熱、口腔、眼瞼、外陰部位的黏膜受累、肝腎功異常、淋巴結(jié)腫大等病癥，其表皮大量剝脫，化驗血白細胞及肝酶均異常偏高。除2死亡病例外，余病人在出院時化驗檢查指標趨于正常。

筆者對不同致敏藥物所致SDE及不同分型SDE病人的臨床表現(xiàn)、實驗室化驗檢查進行了比較，相對SJS，TEN黏膜受累要相對更嚴重一些，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表2，3。

2.5 治療

2.5.1 系統(tǒng)治療 所有可疑的致敏藥物在入院后立即停止使用，臨床用藥需要盡可能簡化以防止出現(xiàn)交叉過敏反應，多采取抗過敏、抗炎等對癥治療。所有病人入院后均給予地塞米松（8例）或甲潑尼龍（24例）等糖皮質(zhì)激素治療以控制病情的進展，初始劑量等效換算成甲潑尼龍劑量為0.33～2.00 mg·kg-1·d-1；7例病人在用藥2～7 d后病情控制不佳，增加了原劑量的1/3～1/2；病情好轉(zhuǎn)、原有皮損顏色發(fā)暗且無新發(fā)皮損時開始逐步減量，初始減少原劑量的1/4；病情較輕者于2周內(nèi)逐步減量至停，以減少激素的副作用；病情較重者緩慢減量，以免快速減量時出現(xiàn)激素反跳現(xiàn)象。

本研究共有16例病人聯(lián)合靜脈注射用丙種球蛋白（IVIg，成都蓉生藥業(yè)有限責任公司，生產(chǎn)批號S19993043）靜脈滴注，在初期治療階段采用了0.11～0.46 g·kg-1·d-1的劑量，持續(xù)治療的時間達3～6 d，此階段所采用的劑量總體為0.25～1.69 g/kg。TEN病人在治療中全部聯(lián)合靜脈滴注IVIg，在初期階段我科采用了0.15～0.46 g·kg-1·d-1的治療劑量，整個治療階段所采用的劑量總體為0.25～1.69 g/kg。SJS中聯(lián)用靜脈滴注IVIg的病人數(shù)量為6例，在初期治療階段給予的劑量為0.11～0.26 g·kg-1·d-1，整個治療階段所采用的劑量總體為0.33～0.92 g/kg。ED病人中輔助使用IVIg的病人總共有1名，在初期治療階段給予了0.12 g·kg-1·d-1的劑量，整個治療階段所采用的劑量總體為1.57 g/kg。DHS全部輔助使用靜脈滴注IVIg，在初期階段我科給予了0.19 g·kg-1·d-1的治療劑量，整個治療階段所采用的劑量總體為0.96 g/kg。

20例合并有感染的病人均給予了抗菌藥物治療。當病人血糖異常升高，可以采取降糖藥口服等方式治療，護理好皮膚黏膜，聯(lián)合維持水電解質(zhì)平衡、抗炎等支持治療。對于病人的原發(fā)病灶需要給予積極的處理。

2.5.2 不同分型SDE治療的比較 本研究對SJS與TEN病人的治療資料進行了比較，發(fā)現(xiàn)在皮損控制時激素的累積劑量與總累積劑量方面TEN組均高于SJS組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表4。

2.5.3 單用糖皮質(zhì)激素與激素聯(lián)合IVIg治療比對

分組為單純糖皮質(zhì)激素治療組、激素聯(lián)合IVIg治療組。發(fā)現(xiàn)激素聯(lián)合IVIg治療組在皮損控制時間、住院日、控制時激素累積量以及激素總累積量方面，均較單純糖皮質(zhì)激素組低，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表5。

2.6 預后 全部病人皆給予綜合治療。多數(shù)病人好轉(zhuǎn)出院，共30例，少數(shù)病人死亡，共2例（6.25%）。2例死亡的病人均被明確為TEN，年齡分別為36、79歲，發(fā)病前用藥史非常的復雜，無法有效的探尋出致敏藥物。36歲的病人在進行顱腦外傷手術(shù)后繼發(fā)皮損。老年病人發(fā)病初期即合并了肺部感染，且既往患有阿爾茲海默癥。

3 討論

本研究對32例SDE病人臨床資料進行了整理分析，發(fā)現(xiàn)女性較男性稍多，以中青年人（20～60歲）最為普遍，超過60歲的老年人也比較多見；SJS病人主要年齡范圍為21～49歲，這要不同于TEN、ED、DHS病人，后者較容易出現(xiàn)在中老年人群中。

表2 不同致敏藥物所致重癥藥疹16例臨床表現(xiàn)與化驗結(jié)果比較/例

表3 不同分型的重癥藥疹32例臨床表現(xiàn)與化驗結(jié)果比較/例

表4 重癥藥疹32例不同分型情況的比較/

表4 重癥藥疹32例不同分型情況的比較/

注：DHS為藥物超敏反應綜合征，ED為剝脫性皮炎型藥疹，TEN為大皰性表皮松解型藥疹，SJS為重癥多形紅斑型藥疹；因ED、DHS病例過少，僅對SJS及TEN進行了統(tǒng)計學分析比較，表中t、P值均為SJS與TEN的比較

分型DHS ED TEN SJS t值P值激素的累積使用量/（mg/kg）9.08 5.37±2.02 12.82±6.03 8.72±4.08-2.088 0.04*例數(shù)1 3 8 2 0住院日/d 14 12.67±7.37 15.13±6.33 11.65±5.83 1.391 0.176潛伏期/d 20 28.33±20.21 10.57±8.12 11.78±10.40 0.275 0.79起效時間/d 3 4.00±1.00 6.43±3.46 4.50±2.26-1.690 0.10控制時間/d 7 6.67±0.58 10.71±4.89 8.05±3.91-1.455 0.16激素的初始劑量/mg·kg-1·d-1 0.77 0.84±0.46 1.15±0.45 0.99±0.36-0.936 0.36控制時激素的累積劑量/（mg/kg）4.62 4.79±2.13 11.0±8.41 6.31±3.47-2.489 0.02*激素的最大使量/mg·kg-1·d-1 1.54 0.84±0.46 1.34±0.47 1.05±0.34-1.852 0.075

表5 重癥藥疹32例單用糖皮質(zhì)激素組與激素聯(lián)合靜脈注射用丙種球蛋白（IVIg）組治療比較/

表5 重癥藥疹32例單用糖皮質(zhì)激素組與激素聯(lián)合靜脈注射用丙種球蛋白（IVIg）組治療比較/

組別激素聯(lián)合IVIg單用糖皮質(zhì)激素t值P值例數(shù)16 16住院日/d 11.88±2.58 16.06±5.42 2.790 0.009*皮疹控制時間/d 6.38±1.71 8.38±2.68 2.517 0.017*激素的初始劑量/mg·kg-1·d-1 1.05±0.38 0.97±0.40-0.564 0.58皮疹控制時激素的累積劑量/（mg/kg）6.62±3.32 9.88±5.36 2.070 0.049*激素的最大使用量/mg·kg-1·d-1 1.06±0.37 1.18±0.44-0.873 0.39激素的總累積劑量/（mg/kg）8.40±3.39 11.96±5.94 2.081 0.048*

本研究發(fā)現(xiàn)SJS病人最多見，與目前國內(nèi)部分學者報道[3-4]一致，多數(shù)病人合并黏膜損害。其次是TEN，其病情兇險，國內(nèi)外有文獻報道死亡率可達25%～40%[5-6]，本研究所有TEN病人的黏膜皆受累；很多病人出現(xiàn)了發(fā)熱的癥狀，不少病人出現(xiàn)了異常的白細胞計數(shù)，占比均為87.50%；部分病人檢查發(fā)現(xiàn)存在著肝功異常（70%）；表現(xiàn)出低蛋白血癥的病人也不在少數(shù)（62.5%）；一部分病人檢查結(jié)果顯示腎功異常（37.5%）；這些均提示著TEN預后較差。有1例病人入院診斷為SJS，入院4 d后轉(zhuǎn)變?yōu)門EN，這說明SJS和TEN可能是同一病理過程中不同的階段，TEN是更為嚴重階段，與目前部分學者的報道一致[7-8]。ED與DHS相對少見。

致敏藥物可以明確的有25例。多為抗癲癇藥物、抗菌藥物、中藥/中成藥和解熱鎮(zhèn)痛藥等。其中抗癲癇藥物最常見（尤其是卡馬西平），卡馬西平是目前一線抗癲癇藥物，還可用于治療雙相情感障礙、三叉神經(jīng)痛，性價比相對較高，臨床上被廣泛應用[9]；有研究者對卡馬西平所引發(fā)的SDE進行基因檢測后可以發(fā)現(xiàn)，HLA-A*31：01、HLA-B*15：02與之相關(guān)，其表現(xiàn)出遺傳基因易感性[10-12]；臨床上可以合理的應用遺傳學篩查方法，在使用卡馬西平治療前行HLA-B75相關(guān)基因檢測，指導臨床醫(yī)師合理規(guī)范用藥，降低藥疹的發(fā)生率。其次是抗生素類藥物，與近年來過度使用抗菌藥物、病人購藥途徑增多等有關(guān)，臨床要做到規(guī)范用藥，對病人積極教育引導。最近幾年，中藥/中成藥物致敏病例也在逐年上升，這可能與國人多認為中草藥毒副反應少，更加溫和安全有關(guān)；但中草藥的藥理作用十分獨特，當聯(lián)用方劑時，其存在著十分復雜的作用機制，若出現(xiàn)SDE則難以找出明確病因，臨床醫(yī)師應給予重視。本研究發(fā)現(xiàn)的常見致敏藥物與部分文獻報道有所不同[13-15]，可能與樣本偏倚、地域差異和用藥習慣不同等相關(guān)。

筆者認為SDE病人有著不同的潛伏期，可能原因有個體差異、藥物的藥理結(jié)構(gòu)不同等。很多病人首次用藥后發(fā)生SDE，潛伏期1～40 d不等；若過去有類似藥物過敏史的病人發(fā)病，其潛伏期極短，或為幾個小時。故臨床醫(yī)生在詢問病人用藥史時，可以擴大到40 d或60 d以上（別嘌呤醇可長達2月甚至更長[16]）。

在治療方面，先前的治療多以單一大劑量激素沖擊療法為主，雖然多個研究發(fā)現(xiàn)其可以顯著的降低病人死亡風險[14，17]，但激素的副作用在治療過程中更易出現(xiàn)（特別是老年人）；若未控制住病情，激素劑量要適量增加，不過更容易出現(xiàn)并發(fā)癥，必須要做出平衡；現(xiàn)階段單一激素沖擊療法仍存在爭議；本研究中所有SDE病人均未使用大劑量激素沖擊療法，有6.25%的病人死于感染等并發(fā)癥，死亡率未見明顯升高。目前治療方案多采用早期激素應用、IVIg使用、預防并治療并發(fā)癥、對癥支持等綜合治療方案[18]。我科所有SDE病人一經(jīng)確診入院，立即停用所有可疑的致敏藥物，同時給予靜脈滴注足量糖皮質(zhì)激素（初始劑量相當于甲潑尼龍當量0.33～2 mg·kg-1·d-1）治療，有效降低了激素的副作用，療效滿意。近些年臨床上逐漸開始聯(lián)合靜脈滴注IVIg，研究[19-20]顯示在應用了IVIg后，糖皮質(zhì)激素受體將表現(xiàn)出更高的敏感性，協(xié)同實現(xiàn)對淋巴細胞活化的有效抑制，使得免疫反應得到緩解，強化療效，減少副作用。一些病人有較重的病情，可聯(lián)用IVIg靜脈滴注200 mg·kg-1·d-1，連用3～6 d，較單用激素療效好。SDE病人易出現(xiàn)感染、低蛋白血癥、肝腎功能受累等并發(fā)癥；其中黏膜受累最為普遍，必須要加強護理病人的皮膚黏膜，積極處理原發(fā)病灶；并發(fā)感染的病人，需根據(jù)藥敏結(jié)果給予抗菌藥物抗感染治療；但SDE急性發(fā)展階段，要盡可能避免使用抗生素類藥物，以免因交叉過敏反應加重病情。

綜上所述，在診療過程中，臨床醫(yī)師應仔細詢問病人的病史及用藥史（甚至追溯到發(fā)疹前40 d以上），及時發(fā)現(xiàn)藥物不良反應，以采取正確系統(tǒng)治療方案，阻斷病情的進一步惡化。在選用卡馬西平治療時應更為謹慎，有條件者可以于用藥前行相關(guān)基因檢測，指導臨床安全用藥。輕型藥疹有向SDE演變的風險，也應提高警惕。治療上，早期足量的激素仍是控制疾病的關(guān)鍵，及時合理的聯(lián)合靜脈滴注IVIg治療也尤為重要，同時加強皮膚與黏膜的護理，防治并發(fā)癥，提高療效，減輕疾病給病人帶來的痛苦。